原發(fā)性肝癌

PrimaryCarcinomaoftheLiver武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院消化內(nèi)科李杰

1.掌握本病的臨床表現(xiàn)、診斷要點(diǎn)、肝癌的分型、并發(fā)癥，AFP診斷肝癌的標(biāo)準(zhǔn)，鑒別診斷2.熟悉腫瘤標(biāo)記物、超聲、CT、MRI、X線肝血管造影等對(duì)肝癌的診斷價(jià)值3.了解本病的病因、發(fā)病機(jī)制和防治原那么講授目的和要求

定義和流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)并發(fā)癥實(shí)驗(yàn)室和其他檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療預(yù)后、預(yù)防思考題講授主要內(nèi)容定義

原發(fā)性肝癌

指原發(fā)于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，為我國常見惡性腫瘤之一

流行病學(xué)特點(diǎn)死亡率：消化系統(tǒng)惡性腫瘤中列第三位胃癌＞食管癌＞肝癌

全球范圍內(nèi)，我國為高發(fā)區(qū)，每年平均約25萬死于肝癌，我國約有11萬人死于肝癌，占全球肝癌死亡數(shù)的45%，其中江蘇啟東等地發(fā)病率最高男女之比為2～5：1發(fā)病年齡：可發(fā)于任何年齡，以40～49歲為最多病因和發(fā)病機(jī)制可能與多種因素的綜合作用有關(guān)1、病毒性肝炎2、肝硬化3、黃曲霉毒素4、飲用水污染5、遺傳因素6、其他

一、病毒性肝炎在我國，慢性病毒性肝炎是原發(fā)性肝癌的主要病因原發(fā)性肝癌患者中約1/3有慢性乙肝史HBV-DNA可以整合到宿主肝細(xì)胞的DNA中，HBV的X基因可改變肝細(xì)胞的基因表達(dá)丙型肝炎病毒〔HCV〕感染目前已成為原發(fā)性肝癌的主要原因之一二、肝硬化原發(fā)性肝癌合并肝硬化者占50％～90％，病檢發(fā)現(xiàn)肝癌合并肝硬化多為乙型病毒性肝炎后的大結(jié)節(jié)性肝硬化近年發(fā)現(xiàn)丙型病毒性肝炎開展成肝硬化的比例并不低于乙型病毒性肝炎。肝細(xì)胞惡變可能在肝細(xì)胞再生過程中發(fā)生，即經(jīng)肝細(xì)胞損害引起再生或不典型增生在歐美，肝癌常發(fā)生在酒精性肝硬化的根底上一般認(rèn)為血吸蟲病性肝纖維化、膽汁性和淤血性肝硬化與原發(fā)性肝癌無關(guān)三、黃曲霉毒素被黃曲霉菌污染產(chǎn)生的霉玉米和霉花生等能致肝癌，這是因?yàn)辄S曲霉素的代謝產(chǎn)物黃曲霉素B1〔AFB1〕有強(qiáng)烈的致癌作用流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)在糧油、食品受AFB1污染嚴(yán)重的地區(qū)，肝癌發(fā)病率也較高，提示AFB1可能是某些地區(qū)肝癌高發(fā)的因素AFB1可能影響ras、c-fos、P53、Survivin等基因的表達(dá)而發(fā)生肝癌AFB1與HBV感染有協(xié)同作用四、飲用水污染

肝癌高發(fā)區(qū)啟東肝癌發(fā)病率：飲池塘水的居民〉飲井水的居民池塘中生長(zhǎng)的藍(lán)綠藻產(chǎn)生的藻類毒素可污染水源，與肝癌有關(guān)

五、遺傳因素

在高發(fā)區(qū)肝癌有時(shí)出現(xiàn)家族聚集現(xiàn)象，尤以共同生活并有血緣關(guān)系者的肝癌罹患率高，可能與肝炎病毒垂直傳播有關(guān)，但尚待證實(shí)另有研究結(jié)果提示，抗胰蛋白酶缺乏癥病人發(fā)生HCC的危險(xiǎn)性增加

六、其他

病理

分型〔一〕大體形態(tài)分型〔1〕塊狀型〔2〕結(jié)節(jié)型〔3〕彌漫型〔二〕細(xì)胞分型〔1〕肝細(xì)胞型〔2〕膽管細(xì)胞型〔3〕混合型塊狀型

最多見

癌塊直徑在5cm以上。大于10cm者稱巨塊型，可呈單個(gè)、多個(gè)或融合成塊，多為圓形、質(zhì)硬，呈膨脹性生長(zhǎng)。腫塊邊緣可有小的衛(wèi)星灶。此類癌組織易發(fā)生液化、壞死和出血，引起肝破裂、腹腔內(nèi)出血等并發(fā)癥大體形態(tài)分型結(jié)節(jié)型為大小和數(shù)目不等的癌結(jié)節(jié)，一般直徑不超過5cm左右。結(jié)節(jié)多數(shù)在肝右葉，與四周組織的分界不如巨塊型清楚。常伴有肝硬化

小肝癌：?jiǎn)蝹€(gè)癌結(jié)節(jié)直徑<3cm，或相鄰二個(gè)癌結(jié)節(jié)直徑之和<3cm者均屬此型。小肝癌邊界清楚，常有明顯的包膜彌漫型米粒至黃豆大小的癌結(jié)節(jié)散布全肝，肉眼不易與肝硬化區(qū)別，肝大不明顯，甚至反可縮小?；颊咄蚋喂δ芩ソ咚劳龃诵妥钌僖?/p>

肝細(xì)胞型由肝細(xì)胞開展而來，此型約占肝癌的90%。癌細(xì)胞呈多角形或圓形，排列成巢或索間有豐富的血竇而無間質(zhì)成分細(xì)胞分型膽管細(xì)胞型

由膽管細(xì)胞開展而來，此型少見。癌細(xì)胞呈立方形或柱狀。排列成腺體，纖維組織較多，血竇較少混合型

上述二型同時(shí)存在，或呈過渡形態(tài)，既不完全像肝細(xì)胞，又不完全像膽管細(xì)胞此型更少見

轉(zhuǎn)移途徑肝內(nèi)轉(zhuǎn)移

肝內(nèi)血行轉(zhuǎn)移發(fā)生最早，也最常見，很容易侵犯門靜脈分支形成癌栓

轉(zhuǎn)移途徑肝外轉(zhuǎn)移血行轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)移至肺的幾達(dá)半數(shù)，其次為腎上腺、骨、主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)、腎、腦淋巴轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)移至肝門淋巴結(jié)的最多，也可至胰、脾、主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)

種植轉(zhuǎn)移

少見，從肝脫落的癌細(xì)胞可種植在腹膜、膈、胸腔等處引起血性腹水、胸水。如種植在盆腔，可在卵巢形成較大的腫塊臨床表現(xiàn)〔早期〕起病隱匿，早期無典型病癥，經(jīng)AFP普查檢出的早期病例可無任何病癥和體征，稱為--亞臨床肝癌自然病程：過去認(rèn)為3-6月現(xiàn)在認(rèn)為至少24個(gè)月AFP亞臨床臨床病癥晚期死亡10月8月4月2月臨床表現(xiàn)〔中晚期〕肝區(qū)疼痛〔多為持續(xù)性腫痛或鈍痛；右肩放射痛；癌結(jié)節(jié)破裂時(shí)，劇痛，急腹癥表現(xiàn)〕肝大〔肝血管雜音、肝區(qū)摩擦感或摩擦音〕黃疸臨床表現(xiàn)〔中晚期〕肝硬化征象①肝功能減退的表現(xiàn)②門靜脈高壓的表現(xiàn)臨床表現(xiàn)〔中晚期〕全身性表現(xiàn)進(jìn)行性消瘦、發(fā)熱、食欲不振等轉(zhuǎn)移灶病癥有時(shí)以轉(zhuǎn)移灶病癥為首發(fā)表現(xiàn)而就診伴癌綜合征臨床表現(xiàn)〔中晚期〕伴癌綜合征系指原發(fā)性肝癌患者由于癌腫本身代謝異?；虬┙M織對(duì)機(jī)體影響而引起內(nèi)分泌或代謝異常的一組癥候群。它有時(shí)可在肝癌局部病癥出現(xiàn)之前發(fā)生而成為首發(fā)病癥常見：自發(fā)性低血糖；紅細(xì)胞增多癥罕見：高血鈣；高血脂；類癌綜合征、性早熟和促性腺激素分泌綜合征、異常纖維蛋白原血癥等并發(fā)癥肝性腦病：占死因1/3上消化道出血：占死因15%。原因有血管破裂〔食道胃底靜脈曲張破裂，小腸靜脈曲張破裂〕；胃腸道黏膜糜爛；凝血功能障礙繼發(fā)感染：如肺炎、敗血癥、腸道感染等肝癌結(jié)節(jié)破裂：占死因10%實(shí)驗(yàn)室和其他檢查1、腫瘤標(biāo)記物的檢測(cè)2、影像學(xué)超聲

CTMRIX線肝血管造影3、肝穿刺活檢甲胎蛋白〔AFP〕肝癌特異性最強(qiáng)的標(biāo)記物和診斷肝癌的主要指標(biāo)，用于普查、診斷、判斷療效、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)在排除妊娠、肝炎和生殖腺胚胎瘤的根底上,AFP診斷肝細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)為:(1)AFP大于500ug/L持續(xù)4周(2)AFP在200ug/L以上的中等水平持續(xù)8周(3)AFP由低濃度逐漸升高不降A(chǔ)FP異質(zhì)體：有助提高診斷率、且不受AFP濃度、腫瘤大小和病期早晚的影響AFP呈低濃度陽性持續(xù)達(dá)2月或更久，而ALT正常，考慮亞臨床肝癌的可能肝細(xì)胞癌AFP陽性率為70%~90%α-L-巖藻糖苷酶(AFU)

超過9U/L時(shí)應(yīng)考慮肝細(xì)胞癌敏感性75%，特異性90%對(duì)AFP陰性肝癌及小肝癌其陽性率均在70%以上γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶同工酶Ⅱ(γ-GT2)

在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌的陽性率可達(dá)90%,特異性達(dá)97.1%與AFP無關(guān)，在AFP低濃度或陰性時(shí)用在小肝癌中陽性率為78.6%異常凝血酶原(APT)放免法測(cè)定APT≥250ug/L為陽性陽性率為67%對(duì)亞臨床肝癌有早期診斷價(jià)值

其他M2型丙酮酸激酶〔M2-PYK〕酸性同工鐵蛋白〔AIF〕醛縮酶A〔ALD-A〕α-抗胰蛋白酶〔AAT〕堿性磷酸酶同工酶Ⅰ(ALP-Ⅰ)5’-核苷酸磷酸二酯酶同工酶v(5’-NPDV)影像學(xué)—B超肝癌篩查的首先檢查方法可顯示直徑為1cm以上的腫瘤有助于引導(dǎo)肝穿刺活檢結(jié)合AFP檢測(cè)，已廣泛用于肝癌普查肝內(nèi)多個(gè)結(jié)節(jié)肝內(nèi)多個(gè)結(jié)節(jié)彌漫性肝癌小肝癌〔箭頭〕影像學(xué)—CT肝細(xì)胞癌影像學(xué)—MRIMRI能清楚顯示肝細(xì)胞癌內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征,對(duì)顯示子瘤和瘤栓有價(jià)值磁共振成像〔MRI〕示冠狀〔左〕及軸位〔右〕顯示肝右葉后下段直徑1.5cm大小的局限性病變，經(jīng)病理證實(shí)為原發(fā)性肝癌影像學(xué)—X線肝血管造影肝細(xì)胞癌患者腹腔動(dòng)脈血管造影，顯示肝門水平肝動(dòng)脈狹窄〔箭頭〕B超CT同一個(gè)病灶在不同檢查下表現(xiàn)MRIDSA肝穿刺活檢有一定的局限性和危險(xiǎn)性陽性者可確診超聲或CT引導(dǎo),細(xì)針穿刺癌結(jié)節(jié)比盲目穿刺提高了平安性和準(zhǔn)確性腹腔鏡剖腹探查診斷具有典型臨床表現(xiàn)的病例不難診斷，但往往已到晚期對(duì)凡有肝病史的中年、尤其是男性患者，如有不明原因的肝區(qū)疼痛、消瘦、進(jìn)行性肝腫大者，應(yīng)作AFP測(cè)定和選作上述其他檢查，爭(zhēng)取早期診斷對(duì)高危人群〔肝炎史5年以上，乙型或丙型肝炎病毒標(biāo)記物陽性，35歲以上〕應(yīng)進(jìn)行肝癌普查，可明顯提高檢出率對(duì)高危人群檢測(cè)AFP結(jié)合超聲顯像檢查每年1～2次是發(fā)現(xiàn)早期肝癌的根本措施AFP持續(xù)低濃度增高但轉(zhuǎn)氨酶正常，往往是亞臨床肝癌的主要表現(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)非侵入性診斷標(biāo)準(zhǔn)1、影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)符合2種影像學(xué)檢查均有＞2cm的肝癌特征性占位病變2、影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)1個(gè)〔＞2cm的肝癌特征性占位病變〕＋AFP≥400ug/L〔排除妊娠、肝炎、生殖腺胚胎瘤和轉(zhuǎn)移性肝癌〕組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)活檢陽性鑒別診斷繼發(fā)性肝癌肝硬化活動(dòng)性肝病肝膿腫肝局部脂肪浸潤(rùn)肝硬化早期；糖尿病鄰近肝區(qū)的肝外腫瘤其他肝臟良惡性腫瘤或占位肝腺瘤血管瘤多囊肝包蟲病等鑒別診斷-11、繼發(fā)性肝癌：①肝外有原發(fā)腫瘤；②AFP陰性〔少數(shù)陽性〕。確診關(guān)鍵是找到肝外原發(fā)癌的證據(jù)2、肝硬化：兩者可同時(shí)存在。反復(fù)檢測(cè)AFP，密切觀察病情，可以正確診斷3、活動(dòng)性肝病〔急、慢性肝炎，肝硬化活動(dòng)期〕動(dòng)態(tài)觀察AFP和ALT，如果AFP和ALT平行或同步升高，或ALT高出正常數(shù)倍，提示活動(dòng)性肝病。如果二者曲線別離，即AFP升高而ALT正?；蚪档?，那么多考慮原發(fā)性肝癌鑒別診斷-24、肝膿腫：一般有炎癥臨床表現(xiàn)，肝臟腫大，壓痛明顯，質(zhì)軟，白細(xì)胞計(jì)數(shù)高，B超可探得肝內(nèi)液平段，穿刺抽出膿液，抗病原體治療有效5、肝局部脂肪浸潤(rùn)：肝硬化早期；糖尿病，肝動(dòng)脈造影和肝穿刺活檢有助鑒別6、鄰近肝區(qū)的肝外腫瘤：腎、腎上腺、胰、結(jié)腸腫瘤，AFP陰性7、肝內(nèi)其他良惡性占位性病變：肝血管病、多囊肝、包蟲病、肝腺瘤、局灶性結(jié)節(jié)性增生、炎性假瘤等

治療局部治療TACE示意圖導(dǎo)管股動(dòng)脈腹主動(dòng)脈腹腔干肝癌導(dǎo)管腹主動(dòng)脈腹腔干肝癌股動(dòng)脈導(dǎo)管腹主動(dòng)脈腹腔干肝癌返回放射治療原發(fā)性肝癌對(duì)放療不敏感化學(xué)抗腫瘤藥物治療生物和免疫治療干擾素腫瘤壞死因子〔TNF〕白細(xì)胞介素2〔IL-