抗生素的分類

及耐藥機(jī)制5/8/20241抗生素的分類及耐藥機(jī)制內(nèi)容抗生素的相關(guān)概念抗生素的分類不規(guī)范的給藥方式所導(dǎo)致的后果

菌株耐藥急診科常見抗生素的合理應(yīng)用5/8/20242抗生素的分類及耐藥機(jī)制概念抗生素（antibiotic）：微生物在其代謝過程中產(chǎn)生的能殺滅或抑制其它微生物的產(chǎn)物。有天然和人工半合成兩類。5/8/20243抗生素的分類及耐藥機(jī)制抗菌藥物－按殺菌活性分類時(shí)間依賴型抗生素抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。時(shí)間相關(guān)性抗菌藥物：時(shí)間依賴性且抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長的抗菌藥物濃度依賴型抗生素對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，抗生抗菌后效應(yīng)（PAE），而與作用時(shí)間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。5/8/20244抗生素的分類及耐藥機(jī)制依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時(shí)間依賴性與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴且PAE或T1/2較長

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、天然大環(huán)內(nèi)酯類糖肽類、阿奇霉素、利奈唑胺主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要參數(shù)

T>MIC和AUC>MIC主要參數(shù)

T>MIC,,PAE，T1/2

AUC/MIC

濃度依賴性5/8/20245抗生素的分類及耐藥機(jī)制時(shí)間依賴殺菌濃度依賴殺菌抗生素后效應(yīng)細(xì)菌數(shù)量死亡率癥狀和體征的識別抗菌藥物在體內(nèi)的作用主要決定于藥代動力學(xué)和MIC.時(shí)間濃度TotalFreeMIC藥動學(xué)藥效學(xué)起效劑量抗菌藥物在體內(nèi)起效的過程溶解吸收分布代謝排泄5/8/20246抗生素的分類及耐藥機(jī)制臨床常見頭孢菌素的半衰期0123456789頭孢西丁頭孢甲肟頭孢孟多頭孢噻肟頭孢呋辛頭孢磺啶頭孢唑肟頭孢唑啉頭孢他啶頭孢派酮拉他頭孢頭孢替坦頭孢曲松1克靜脈注射小時(shí)T?Knotheetal.,1984頭孢曲松是半衰期最長的頭孢菌素：6~10小時(shí)平均8小時(shí)5/8/20247抗生素的分類及耐藥機(jī)制時(shí)間依賴性抗菌藥物，當(dāng)藥物濃度達(dá)到較高水平后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用。不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線

β-內(nèi)酰胺類抗生素5/8/20248抗生素的分類及耐藥機(jī)制如何優(yōu)化？1、濃度依賴性抗菌后效應(yīng)：如氨基糖苷類合并一日用量單次給藥喹諾酮類適當(dāng)增加用量（但特殊人群或病種除外）2、時(shí)間依賴性抗菌藥物目標(biāo)：%T＞MIC的最大化：增加每日給藥次數(shù)、延長點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥。3、時(shí)間相關(guān)性抗菌藥物：適當(dāng)增加單次劑量。5/8/20249抗生素的分類及耐藥機(jī)制青霉素400萬u,bid青霉素200萬u,q6h頭孢呋辛1.5g,Bid/3.0g,qd頭孢呋辛0.75g,q8h頭孢孟多1.0g,Bid/2.0qd頭孢孟多0.5g,q4/6h左氧氟沙星0.2g,Bid左氧氟沙星0.4g,qdBid=q12hTid=q8h醫(yī)護(hù)人員認(rèn)知不足：各種藥物的特性規(guī)范用藥的重要性如果醫(yī)生完全規(guī)范給藥，實(shí)際上有阻力：造成護(hù)士的工作量增加門急診的病人順應(yīng)性差一天一劑使用的藥物方便，有效，經(jīng)濟(jì)5/8/202410抗生素的分類及耐藥機(jī)制

國內(nèi)臨床各類抗感染藥物應(yīng)用比例抗菌藥物比例(%)-內(nèi)酰胺類50.9頭孢菌素類31.9青霉素類19.0喹諾酮類19.6氨基糖甙類8.4大環(huán)內(nèi)脂類4.0其他17.1

5/8/202411抗生素的分類及耐藥機(jī)制不規(guī)范的給藥方式給臨床帶來的危害5/8/202412抗生素的分類及耐藥機(jī)制藥物濃度長時(shí)間低于細(xì)菌MIC值細(xì)菌不能徹底清除可能有助于耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生臨床不規(guī)范的給藥方式將導(dǎo)致5/8/202413抗生素的分類及耐藥機(jī)制5/8/202414抗生素的分類及耐藥機(jī)制細(xì)菌學(xué)治愈:97%臨床治愈臨床感染的癥狀與體癥迅速消退防止耐藥菌的傳播細(xì)菌學(xué)清除規(guī)范的給藥方式意味著足夠的抗生素治療規(guī)范的給藥方式

--足量抗生素治療的結(jié)果敏感菌耐藥菌Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC>40-50%5/8/202415抗生素的分類及耐藥機(jī)制細(xì)菌學(xué)治療失?。?3%

臨床治愈臨床的癥狀與體癥消退緩慢臨床治療失敗的危險(xiǎn)性增加臨床并發(fā)癥的危險(xiǎn)耐藥菌的產(chǎn)生耐藥菌的傳播敏感菌耐藥菌不規(guī)范的給藥方式意味著不足量抗生素治療耐藥菌持續(xù)存在并繁殖不規(guī)范的給藥方式

--不足量抗生素治療的結(jié)果Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC<30-40%臨床顯效不等于細(xì)菌學(xué)治愈5/8/202416抗生素的分類及耐藥機(jī)制細(xì)菌耐藥--全球性難題1920～1960年G+菌葡萄球菌鏈球菌

1960～1970年G-菌銅綠假單胞等

70年代末～今G+G-菌

MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌

VRE 耐萬古霉素腸球菌

PRP 耐青霉素肺炎鏈球菌

ESBLs 超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（G-）

IB誘導(dǎo)性β-內(nèi)酰胺酶（G-）5/8/202417抗生素的分類及耐藥機(jī)制臨床常見耐藥菌變遷

近年來臨床上發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)菌變遷：

A．耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染率增高；

凝固酶陰性葡萄球菌（MRSCN）引起感染增多；

B．耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范圍傳播；

C．耐萬古霉素腸球菌（VRE）感染出現(xiàn)；

D．超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥細(xì)菌顯著增多肺炎克雷白菌和大腸埃希菌等

E．頭孢菌素酶（AmpC酶）耐藥細(xì)菌感染出現(xiàn)。陰溝、產(chǎn)氣腸桿菌和弗勞地枸椽酸桿菌等。

F．MDR銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、不動桿菌。5/8/202418抗生素的分類及耐藥機(jī)制什么是耐藥？耐藥性（drugresistance）是指細(xì)菌對藥物所具有的相對抵抗性。（固有耐藥性/獲得耐藥性）耐藥性的程度：以該藥對細(xì)菌的最小抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）表示。5/8/202419抗生素的分類及耐藥機(jī)制圖細(xì)菌耐藥機(jī)制示意圖5/8/202420抗生素的分類及耐藥機(jī)制

耐藥機(jī)制

有關(guān)抗菌藥物

產(chǎn)生的主要細(xì)菌產(chǎn)生各種滅活酶

β-內(nèi)酰胺酶

β-內(nèi)酰胺類

GNR、葡萄球菌、淋球菌

氨基糖苷鈍化酶

氨基糖苷類

GNR、葡萄球菌、腸球菌

氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶

氯霉素

GNR、葡萄球菌靶位改變

PBPs改變

β-內(nèi)酰胺類

MRSA、PRSP

DNA旋轉(zhuǎn)酶改變

喹諾酮類

GNR

RNA多聚酶改變

利福平

GNR、葡萄球菌、鏈球菌、奈瑟菌合成D丙氨酸

D-乳酸，阻結(jié)合

萬古霉素

VRE泵出增多

β-內(nèi)酰胺類

GNR、葡萄球菌、鏈球菌、喹諾酮類支原體膜通透性減少

喹諾酮類

GNR

氨基糖苷類生物膜形成多數(shù)抗菌藥銅綠假單胞菌等5/8/202421抗生素的分類及耐藥機(jī)制－尋找新的抗感染藥物-新藥越來越少－限制人以外(畜牧業(yè))使用-減少對人類的影響－加強(qiáng)抗感染藥物的臨床管理-分級和分線－合理使用抗感染藥物－減少抗生素選擇性壓力－加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制

-減少耐藥菌株院內(nèi)傳播

細(xì)菌耐藥的臨床對策5/8/202422抗生素的分類及耐藥機(jī)制

合理

安全

選擇抗生素刻不容緩

有效

經(jīng)濟(jì)

5/8/202423抗生素的分類及耐藥機(jī)制合理使用抗生素的概念

合理使用抗生素的臨床藥理概念為安全有效使用抗生素，即在安全的前提下確保有效，這就是合理使用抗生素的基本原則。

.首先要掌握抗生素的抗菌譜

.根據(jù)致病菌的敏感度選擇抗生素

.根據(jù)感染疾患的規(guī)律及其嚴(yán)重程度選擇抗生素,重癥深部感染選擇抗菌作用強(qiáng)，血與組織濃度均較高的抗生素

.根據(jù)抗菌藥物的藥動學(xué)特點(diǎn)選擇抗生素

.嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥5/8/202424抗生素的分類及耐藥機(jī)制急診抗生素治療特點(diǎn)往往需要先治療再診斷（shootfirst,askquestionslater.)

在某些患者（如懷疑腦膜炎、G-菌敗血癥）早期經(jīng)驗(yàn)性治療是急診搶救重要組成部分。一般在抗生素治療前先做血或其他體液培養(yǎng)。對懷疑腦膜炎患者，診斷性腰穿取得腦脊液前或同時(shí)進(jìn)行應(yīng)立即開始抗生素治療。

誤區(qū)：發(fā)熱患者肯定存在感染，應(yīng)使用抗生素血象升高患者肯定存在感染，應(yīng)使用抗生素只要有炎癥，就應(yīng)使用抗生素某些免疫力低下患者容易感染，應(yīng)使用抗生素使用激素患者，應(yīng)使用抗生素5/8/202425抗生素的分類及耐藥機(jī)制急診抗生素選用時(shí)應(yīng)考慮選擇的抗生素應(yīng)覆蓋常見病原菌不同部位的常見病原差別不同地區(qū)與不同年代的耐藥性變遷患者具體情況（年齡、既往病史、經(jīng)濟(jì)能力等）價(jià)格低,毒性小良好大的藥代動力學(xué)特性青霉素和頭孢菌素過敏病人的替代方案不宜常規(guī)預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的情況，包括普通感冒等病毒性感染、昏迷、休克、穿刺等5/8/202426抗生素的分類及耐藥機(jī)制二、急診常用抗生素5/8/202427抗生素的分類及耐藥機(jī)制1、氨基糖苷類臨床應(yīng)用鏈霉素、阿米卡星、奈替米星、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、慶大霉素、核糖霉素、小諾米星、妥布霉素、大觀霉素等。主要抗需氧和兼性厭氧的G-桿菌及葡萄球菌、無抗厭氧菌作用鏈霉素結(jié)核、波浪熱及某些心內(nèi)膜炎慶大霉素G-桿菌感染妥布霉素抗銅綠假單胞菌阿米卡星對耐慶大、妥布霉素的細(xì)菌有效奈替米星抗菌活性與慶大相似，抗銅綠假單胞菌略差，（立克菌新）但耳、毒性較低阿貝卡星對MRSA有較強(qiáng)抗菌作用（arbikacin）需與其他藥聯(lián)合應(yīng)用；細(xì)菌對不同品種之間有部分或完全性交叉耐藥5/8/202428抗生素的分類及耐藥機(jī)制殺菌效應(yīng)有劑量依賴性；毒性作用有時(shí)間依賴性；較長時(shí)間的抗菌藥物后效應(yīng)；具有首次暴露效應(yīng)每日一次劑量理論基礎(chǔ)可損傷胎兒第八對腦神經(jīng)，妊娠期不應(yīng)使用可使重癥肌無力、帕金森病神經(jīng)病變加重——需要機(jī)械通氣5/8/202429抗生素的分類及耐藥機(jī)制2、β-內(nèi)酰胺類抗生素（一）青霉素類

1.青霉素G、普魯卡因青霉素、芐星青霉素、青霉素V等。

多種G+菌感染，如溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、厭氧球菌、白喉?xiàng)U菌、百日咳桿菌、梭狀芽胞桿菌、放線菌屬和螺旋體等感染，

腦膜炎奈瑟球菌、敏感淋病奈瑟球菌等所致的感染。

支原體、衣原體、立克次體、分枝桿菌、奴卡菌和真菌等耐藥。

2.耐青霉素酶青霉素類

甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林。

對葡萄球菌(金葡和凝固酶陰性葡球)不產(chǎn)酶和產(chǎn)青霉素酶株有作用限用于產(chǎn)青霉素酶并對甲氧西林敏感的葡萄球菌感染。

5/8/202430抗生素的分類及耐藥機(jī)制請?jiān)诖溯斎肽臉?biāo)題3.廣譜青霉素類

氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林、巴氨西林等。

對腸桿菌科細(xì)菌也有抗菌作用。阿莫西林作用較強(qiáng)。

4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類：

1)羧基青霉素如羧芐西林、替卡西林。

2)脲基青霉素如哌拉西林(piperacillin)3)苯咪唑類青霉素，如阿洛西林、美洛西林

對腸桿菌科作用更廣更強(qiáng)，銅綠假單胞菌有良好作用。

用于銅綠假單胞菌和多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌和厭氧菌混合感染。

5.主要作用于G-桿菌的青霉素類：美西林、匹美西林。

對腸桿菌科細(xì)菌有良好抗菌作用，對G+菌、銅綠假單胞菌和擬桿菌屬多無抗菌活性5/8/202431抗生素的分類及耐藥機(jī)制

二、頭孢菌素抗菌活性和酶穩(wěn)定性的比較

頭孢菌素分類抗菌活性對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性對G+菌對G－菌金葡菌G－桿菌第1代+++++++++第2代+++++++++第3代+++++

+++*第4代++

++++*+++++*部分對銅綠假單胞菌有良好的抗菌活性5/8/202432抗生素的分類及耐藥機(jī)制頭孢菌素代表藥：

I代頭孢：頭孢唑林、頭孢拉定

Ⅱ代頭孢：頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢孟多

Ⅲ代頭孢：①頭孢噻肟、頭孢曲松（G+G-）②頭孢他定抗綠膿桿菌、G-，抗G+差Ⅳ代頭孢：頭孢匹羅/比肟兼三代頭孢優(yōu)點(diǎn)BL/BLI：安滅菌、優(yōu)立新、舒普深、特治星5/8/202433抗生素的分類及耐藥機(jī)制

3、其他β–內(nèi)酰胺類頭霉素類（類二代）

頭孢西丁、頭孢美唑抗厭氧菌，對脆弱類桿菌效差氧頭孢烯類（類三代）拉氧頭孢抗厭氧菌，對脆弱類桿菌有效

不宜用于銅綠假單胞菌感染單環(huán)類氨曲南（君刻單）抗銅綠假單胞菌等G-桿菌，窄譜，耐酶碳青霉素烯類亞胺培南/西司他丁超廣譜

多重耐藥菌引起的嚴(yán)重感染

（泰能）對酶穩(wěn)定

（但對MRSA、屎腸球菌、美羅培南（美平）

洋蔥假單胞菌及嗜麥芽帕尼培南(克倍寧)窄食單胞菌效差）

厄他培南(怡萬之)

比阿培南(安信)5/8/202434抗生素的分類及耐藥機(jī)制碳青霉烯類

亞胺培南美羅培南帕尼培南泰能美平克倍寧

ImipenemMeropenemPanipene

G+菌+++~++++~+++

腸桿菌科+++++++++~++++

綠膿桿菌++~++++++++

厭氧菌+++++++++

對去氫肽酶不穩(wěn)穩(wěn)定尚穩(wěn)定穩(wěn)定性中樞毒性+++

+5/8/202435抗生素的分類及耐藥機(jī)制4、β內(nèi)酰胺酶抑制劑和β內(nèi)酰胺類復(fù)方制劑

克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦對質(zhì)粒介導(dǎo)的β內(nèi)酰胺酶有強(qiáng)大抑制作用克拉維酸、舒巴坦對染色體介導(dǎo)的I型β內(nèi)酰胺酶的抑制作用甚差他唑巴坦對部分染色體介導(dǎo)的β內(nèi)酰胺酶有抑制作用替卡西林/阿莫西林/氨芐西林+克拉維酸頭孢派酮/氨芐西林/替卡西林/阿莫西林+舒巴坦哌拉西林+他唑巴坦5/8/202436抗生素的分類及耐藥機(jī)制

5、林可霉素與克林霉素臨床應(yīng)用克林霉素的體外抗菌活性比林可霉素強(qiáng)4～8倍用于葡萄球菌等G+球菌感染和厭氧菌感染。對許多葡萄球菌（MRSA外）有抗菌活性；選擇性用于肺厭氧菌膿腫和侵襲性A族鏈球菌感染。在骨組織中濃度較高，用于金葡菌引起的骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎。適用于對青霉素類和頭孢菌素類過敏者的各組鏈球菌所致的咽峽炎、中耳炎、肺炎等感染。潛在致畸作用，妊娠期禁用細(xì)菌對林可霉素與克林霉素呈完全性交叉耐藥，林可霉素類不宜與大環(huán)內(nèi)酯類合用。5/8/202437抗生素的分類及耐藥機(jī)制6.甲硝唑、磺胺類及甲氧芐啶(TMP)

甲硝唑抗菌譜：厭氧菌和寄生蟲感染對厭氧菌有良好抗菌活性，包括難辨梭菌，尤其對脆弱類桿菌有優(yōu)勢可選擇性用于滴蟲病、阿米巴病治療聯(lián)合治療幽門螺桿菌磺胺類及甲氧芐啶(TMP)抗菌譜廣，對G+球菌和腸桿菌科細(xì)菌作用好。MRSA、嗜麥芽窄食單胞菌和肺孢子菌感染。5/8/202438抗生素的分類及耐藥機(jī)制7、喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用：大多G+、G-菌有效1、第一代：萘啶酸等。其抗菌譜窄、不良反應(yīng)多；2、第二代：砒哌酸等。對G-桿菌有效，腸道和泌尿道感染的治療；3、第三代：諾氟沙星（氟哌酸）、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氟羅沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、培氟沙星、司帕沙星、妥舒沙星等；4、第四代：莫西沙星、加替沙星等抗菌譜廣，對多數(shù)腸桿菌科具強(qiáng)大抗菌活性多數(shù)對球菌僅具中等活性；對厭氧菌作用差。5.“呼吸喹諾酮”——左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星對G+球菌、厭氧菌以及衣原體、支原體、軍團(tuán)菌抗菌作用顯著增強(qiáng)。對一部分?-內(nèi)酰胺類耐藥的細(xì)菌也有效。6.新型喹諾酮類藥物（左旋氧氟沙星、司帕沙星、托法沙星）有抗厭氧菌和耐青霉素肺炎雙球菌作用；7、優(yōu)點(diǎn)：口服吸收好、臨床應(yīng)用方便、較少有過敏、抗菌譜廣、組織穿透力強(qiáng)（尤其肺）8.潛在骨病，妊娠期不應(yīng)使用5/8/202439抗生素的分類及耐藥機(jī)制8、大環(huán)內(nèi)酯類臨床應(yīng)用紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素；麥迪霉素、交沙霉素、地紅霉素乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素、羅他霉素、乙酰麥迪霉素等。紅霉素抗菌譜窄（G+、厭氧菌）等與青霉素相似非典型致病菌！羅紅霉素抗菌活性強(qiáng)，（為紅霉素的4-6倍）組織分布廣泛，胃腸道反應(yīng)少克拉霉素抗菌活性優(yōu)于紅霉素地紅霉素抗菌活性與紅霉素相似，半衰期>30h

阿齊霉素抗菌譜較廣，組織中濃度高，半衰期>41h

（肺、扁桃體、前列腺、中性粒細(xì)胞）5/8/202440抗生素的分類及耐藥機(jī)制羅紅霉素和阿奇霉素抗菌譜比紅霉素廣，包括更多的呼吸道致病菌（尤其流感嗜血桿菌）具有良好的抗支原體、衣原體、鳥衣原體復(fù)合物、軍團(tuán)菌作用阿奇霉素單劑量治療無并發(fā)癥的衣原體感染最易與其他藥物起相互反應(yīng)：茶堿、地高辛、阿司咪唑、麥角胺等5/8/202441抗生素的分類及耐藥機(jī)制9、肽類臨床應(yīng)用

萬古霉素、去甲萬古霉素：對各種G+球菌及桿菌強(qiáng)大抗菌作用，

MRSA、MRSE及腸球菌、艱難梭菌亦有良好作用。治療嚴(yán)重G+球菌感染，敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、肺炎等，艱難梭菌引起的假膜性腸炎耳毒性，腎毒性、紅人綜合征、血栓性靜脈炎腎功能不全者、老年人應(yīng)慎用，新生兒與早產(chǎn)兒不宜選用。替考拉寧(壁霉素)（teicoplanin）對大多數(shù)金葡菌(包括MRSA)、腸球菌及艱難梭菌作用優(yōu)于萬古霉素，對表皮葡萄球菌的作用與萬古霉素相似。1次/日，耳、腎毒性少見。斯沃(利奈唑胺)5/8/202442抗生素的分類及耐藥機(jī)制10.抗真菌藥物——二性霉素B抗菌譜最廣，是抗真菌療法的金標(biāo)準(zhǔn)傳統(tǒng)用法：試驗(yàn)性小劑量（1mg）開始，逐漸增加劑量（2.5mg/d）至0.5~0.7mg/kg/d。避光、加入中性葡萄糖溶液緩慢靜脈滴注（4~6h以上）現(xiàn)代觀點(diǎn)：免去試驗(yàn)劑量是安全的；只要滴注時(shí)間不短于1~2h，大多患者能耐受；避光保存是