1替沃扎尼的合成方法本文件提供了替沃扎尼的合成方法。本文件適用于替沃扎尼的合成。2規(guī)范性引用文件本文件沒(méi)有規(guī)范性引用文件。3術(shù)語(yǔ)和定義本文件沒(méi)有需要界定的術(shù)語(yǔ)和定義。4替沃扎尼的合成路線4.1替沃扎尼的介紹Tivozanib，又名AV-951，無(wú)中文名，化學(xué)名為N-｛2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基｝-N'-(5-甲基-3-異惡唑基)脲，分子式：C22H19ClN4O5。ONNHNONCH3NO圖1Tivozanib結(jié)構(gòu)式2NH2NNH2NMeOMeOOOCH3CH3MeO HNO3OMeOCH3MeONO2MeO還原鐵酸OCH3CH3NH2NH2縮合劑OMeOMeON氯化劑MeOMeONMeOOHNH2OOOClMeOOClNH2MeONNH2OMeONMeONHNONCH3NO圖2Tivozanib合成路線4.23,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮的合成3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮為第一步合成產(chǎn)品，主要是以鄰苯二甲醚為起始原料，發(fā)生付克?；磻?yīng)，生成目的產(chǎn)物3,4-二甲氧基苯乙酮，即在路易斯酸無(wú)水三氯化鋁的催化作用下，芳香性化合物鄰苯二甲醚與乙酰氯發(fā)生的親電子取代反應(yīng)，生成3,4-二甲氧基苯乙酮。然后3,4-二甲氧基苯乙酮在低溫的條件下，與濃硝酸發(fā)生硝化反應(yīng)，生成3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮。本反應(yīng)的合成原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，收率高，該方法是一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。4.2.1實(shí)驗(yàn)原料與儀器4.2.1.1實(shí)驗(yàn)原料3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)原料應(yīng)符合表1的要求。表13,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)原料原料原料生產(chǎn)廠家純度鄰苯二甲醚薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司AR無(wú)水AlCl3國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR乙酰氯天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司AR氯仿國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR硝酸國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR冰醋酸國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR原料原料生產(chǎn)廠家純度濃鹽酸開(kāi)封東大化工有限公司試劑有限公司AR34.2.1.2實(shí)驗(yàn)儀器3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)儀器應(yīng)符合表2的要求。表23,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)儀器儀器名稱(chēng)規(guī)格生產(chǎn)廠家電動(dòng)攪拌常州國(guó)華電器有限公司顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀X-5(控溫型)北京泰克儀器有限公司循環(huán)水真空泵SHZ-D(III)鞏義市英峪予華儀器廠鼓風(fēng)干燥箱GZX—6246上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備電子天平JY1001上海衡平儀器儀表廠旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器RE-2000上海亞榮生化儀器廠4.2.2實(shí)驗(yàn)方法4.2.2.1合成路線MeOMeO+OOMeOCH3+HNO3MeOMeO三氯化鋁OCH3CH3MeOOMeOCH3MeONO2MeO圖33,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮的合成路線4.2.2.2化學(xué)合成過(guò)程在冰鹽浴條件下，在250ml三口瓶中加入80ml的氯仿，攪拌，加入22.0g無(wú)水三氯化鋁(AlCl3mw:133.50.16mo1)，0～10℃下滴加10.2g乙酰氯(0.13mo1)和10ml的氯仿的混合溶液，滴完，0~10℃下滴加13.8g鄰苯二甲醚(C8H10O2mw:138.160.1mo1)和10ml的氯仿混合溶液，滴完后0～10℃攪拌6h，溫度控制在10℃以下。在500ml燒杯中加入100g冰和10ml鹽酸，攪拌，將上述反應(yīng)液流加于攪拌的燒杯中，攪拌30min。分出下層有機(jī)相，上層水層用25ml的氯仿萃取兩次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用50ml的水萃取3次，分出有機(jī)相，減壓濃縮有機(jī)相，放入冰箱冷卻析出白色晶體顆粒，抽濾，得白色晶體顆粒15.13g，mp48～50℃（文獻(xiàn)熔點(diǎn)48～50℃),(C10H1203mw:180.20)收率83%。0～5℃條件下在500ml三口瓶中加入140ml冰醋酸，攪拌，加入36g的3,4-二甲氧基苯乙酮，溶清，紅褐色，0～5℃開(kāi)始滴加60ml硝酸，控制溫度0～10℃。滴完攪拌30min,升溫至20～25℃攪拌30min。在1L燒杯中加入200g冰，攪拌，開(kāi)始緩慢流加上述反應(yīng)液，有黃色固體析出，加完攪拌1h，抽濾，濾餅烘干，得36.9g淺紅黃色固體化合物C10H11NO5，F(xiàn)W225.2）m.p.135～136℃,收率82%。4.36,7-二甲氧基喹啉酮的合成46,7-二甲氧基喹啉酮為第二步合成產(chǎn)品，主要是以上一步產(chǎn)品3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮為原料，在酸性條件下，用還原鐵還原得到2-氨基-4,5-二甲氧基苯乙酮。然后在縮合劑條件下，與甲酸乙酯縮合反應(yīng)得到目的產(chǎn)物6,7-二甲氧基喹啉酮。關(guān)于硝基化合物的還原的方法很多，如鐵粉或者鋅粉還原，催化加氫還原，硫氫化鈉還原等，但限于實(shí)驗(yàn)室的條件因素的制約，我們選擇了鐵粉還原的方法合成目的產(chǎn)物。本反應(yīng)的合成原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，收率高，該方法是一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。4.3.1實(shí)驗(yàn)原料與儀器4.3.1.1實(shí)驗(yàn)原料6,7-二甲氧基喹啉酮合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)原料應(yīng)符合表3的要求。表36,7-二甲氧基喹啉酮合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)原料原料原料生產(chǎn)廠家純度冰醋酸開(kāi)封東大化工有限公司試劑有限公司AR碳酸鈉國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR還原鐵粉國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR甲酸乙酯天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司AR二環(huán)己基碳二亞胺淄博富喜爾化學(xué)有限公司AR濃鹽酸國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR4.3.1.2實(shí)驗(yàn)儀器6,7-二甲氧基喹啉酮合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)儀器應(yīng)符合表4的要求。表46,7-二甲氧基喹啉酮合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)儀器儀器名稱(chēng)規(guī)格生產(chǎn)廠家電動(dòng)攪拌常州國(guó)華電器有限公司電子調(diào)溫電熱套98-1-B型天津市泰斯特儀器有限公司顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀X-5控溫型北京泰克儀器有限公司質(zhì)譜儀WG2ABK-HS美國(guó)Agilent公司循環(huán)水真空泵SHZD(III)鞏義市英峪予華儀器廠鼓風(fēng)干燥箱GZX一6246上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備電子天平JY1001上海衡平儀器儀表廠旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器RE-2000上海亞榮生化儀器廠4.3.2實(shí)驗(yàn)方法4.3.2.1合成路線OCH3CH3NO2NO2+FeOCH3CH3NH2NH25OCH3CH3NH2NH2+二環(huán)己基碳二亞胺OMeO圖46,7-二甲氧基喹啉酮的合成路線4.3.2.2化學(xué)合成過(guò)程在250ml三口瓶中加入36ml水，7g(0.125mol)還原鐵粉，快速攪拌，加入18ml冰醋酸，測(cè)PH=3.5～5，升溫,回流1h,緩慢加入5.6g的3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮，加完攪拌6h，反應(yīng)完碳酸鈉調(diào)PH=9～10，攪拌30min，趁熱抽濾，抽干，濾液冷卻固體，抽濾，濾餅烘干得黃色固體化合物7g。（C10H13NO3，F(xiàn)W195.22），m.p.106～108℃（文獻(xiàn)熔點(diǎn)108～109℃),收率96%。在500ml三口瓶中加入33.7g的2-氨基4,5-二甲氧基苯乙酮，150ml甲醇，攪拌，加入41.2g二環(huán)己基碳二亞胺，20～25℃攪拌1h。0-10℃滴加85.8g甲酸乙酯，滴完20-25℃攪拌3h。抽濾，濾餅4.44-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉的合成4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉為第三步合成產(chǎn)品，主要是以上一步產(chǎn)品6,7-二甲氧基-4-喹啉酮為原料，在氯化劑條件下氯化反應(yīng)得到目的產(chǎn)物4-氯-6,7-二甲氧基喹啉。然后在強(qiáng)堿條件下，與4-氨基-3-氯苯酚鹽酸鹽縮合加成反應(yīng)得到目的產(chǎn)物4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉。本反應(yīng)的合成原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，收率高，該方法是一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。4.4.1實(shí)驗(yàn)原料與儀器4.4.1.1實(shí)驗(yàn)原料4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)原料應(yīng)符合表5的要求。表54-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)原料原料原料生產(chǎn)廠家純度國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR三氯氧磷國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR碳酸氫鈉國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR4-氨基-3-氯苯酚鹽酸鹽薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司AR無(wú)水碳酸鉀國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司ARN,N-二甲基甲酰胺國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR4.4.1.2實(shí)驗(yàn)儀器4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)儀器應(yīng)符合表6的要求。表64-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)儀器儀器名稱(chēng)規(guī)格生產(chǎn)廠家6電動(dòng)攪拌常州國(guó)華電器有限公司顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀X-5控溫型北京泰克儀器有限公司電子調(diào)溫電熱套98-1-B型天津市泰斯特儀器有限公司質(zhì)譜儀WG2ABK-HS美國(guó)Agilent公司循環(huán)水真空泵SHZ-D(III)鞏義市英峪予華儀器廠鼓風(fēng)干燥箱GZX-6246上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備電子天平JY1001上海衡平儀器儀表廠4.4.2實(shí)驗(yàn)方法4.4.2.1合成路線OMeOMeOMeONMeOMeOMeONNH2OHOMeOMeONOHOMeOMeONNH2圖54-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉的合成路線4.4.2.2化學(xué)合成過(guò)程在250ml的三口瓶中加入100ml甲苯，10.6g(0.052mol)6,7-二甲氧基-4-喹啉酮，15g三氯化磷，攪拌，升溫回流3h，0～5℃用飽和碳酸氫鈉溶液中和，攪拌0.5h,抽濾，濾餅用100ml水洗,干燥得灰白色化合物10.4g，收率97%C11H11NO3，F(xiàn)W205.21）m.p.131.4～134.4℃（文獻(xiàn)熔點(diǎn)139~140℃英文文獻(xiàn)熔點(diǎn)為130～131℃)。在250ml三口瓶中加入60ml的N,N-二甲基甲酰胺，9.9g的4-氨基-3-氯苯酚鹽酸鹽（0.055mol攪拌，0～5℃加入14.5g碳酸鉀（0.105mol），20～25℃攪拌0.5h。加8.3g(0.037mol)4-氯-6,7-二甲氧基喹啉,115℃攪拌5h。降溫至20～25℃加入83ml水和83ml甲醇，攪拌2h，抽濾干燥得化合物7.9g（C17H15ClN2O3，F(xiàn)W330.77），收率為64.3%，m.p.230～233℃。4.5Tivozanib的合成Tivozanib為最終合成產(chǎn)品，主要是3-氨基-5-甲基異惡唑與氯甲酸苯酯縮合，生成5-甲基異惡唑-3-氨基甲酸苯酯，然后再與上一步產(chǎn)品4-[(4-氨基-3-氯苯酚)氧基]-6,7-二甲氧基喹啉發(fā)生取代反應(yīng)得到目的產(chǎn)物tivozanib。4.5.1實(shí)驗(yàn)原料與儀器7OCH3OCH34.5.1.1實(shí)驗(yàn)原料Tivozanib合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)原料應(yīng)符合表7的要求。表7Tivozanib合成過(guò)程中使用的實(shí)驗(yàn)原料原料原料生產(chǎn)廠家純度N,N-二甲基甲酰胺國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司AR3-氨基-5-甲基異惡唑阿拉丁試劑有限公司AR氯甲酸苯酯薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試