藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理第一節(jié)

驗證的分類第二節(jié)驗證、確認工作的基本內(nèi)容第三節(jié)驗證工作基本程序目錄驗證與確認掌握

驗證的分類；熟悉

驗證、確認的基本內(nèi)容以及驗證工作基本程序；了解

驗證文件的管理。學(xué)習(xí)目標驗證的由來驗證的由來--美國重大的藥物災(zāi)難：1971年3月一個月間，美國共發(fā)生有輸液導(dǎo)致的敗血癥病例405個。1965—1975年，美國從市場撤回輸液產(chǎn)品事件600起，410名病人受到傷害，54人死亡1972—1986年，從市場撤回輸液產(chǎn)品700多起。對事件調(diào)查的結(jié)果：1.企業(yè)做了無菌檢查證明產(chǎn)品合格才出廠；2.企業(yè)沒有把不合格的產(chǎn)品投放市場；3.事故的產(chǎn)生與生產(chǎn)過程失控有關(guān)，如：安裝在滅菌柜上部的壓力表和溫度顯示儀不能反映出滅菌柜不同部位被滅菌產(chǎn)品的實際溫度。驗證的由來因此1976年6月1日，美國發(fā)布了“大容量注射劑GMP規(guī)范（草案），旨在“通過驗證確立控制生產(chǎn)過程的運行標準，通過對已經(jīng)驗證的狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個工藝過程，確保質(zhì)量?！彬炞C的由來確認與驗證的定義確認—證明廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器能正確運行并可達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。驗證—證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗方法、生產(chǎn)工藝或清潔方法能達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應(yīng)當經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當經(jīng)過確認，應(yīng)當采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。確認與驗證第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。第一百四十二條當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應(yīng)當進行確認或驗證。必要時，還應(yīng)當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。確認與驗證第一百四十三條清潔方法應(yīng)當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。第一百四十四條確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當定期進行再驗證，確保其能夠達到預(yù)期結(jié)果。確認與驗證第一節(jié)驗證的分類驗證的分類：前驗證同步驗證回顧性驗證再驗證前驗證：前驗證是指新工藝、新產(chǎn)品、新設(shè)備等在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達到設(shè)定要求的驗證。是正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動。前驗證常用于：產(chǎn)品要求高或有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品；靠生產(chǎn)控制或成品檢驗不足以確保重現(xiàn)性的工藝過程；缺乏歷史資料的新產(chǎn)品、新工藝、新設(shè)備、新系統(tǒng)等。一、前驗證第一節(jié)驗證的分類同步驗證：是指生產(chǎn)中某項工藝、設(shè)備或系統(tǒng)等運行的同時進行的驗證。（1）條件：各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分；生產(chǎn)條件較穩(wěn)定，有相當?shù)慕?jīng)驗和把握；過程監(jiān)控計劃較完善；相關(guān)內(nèi)容的驗證結(jié)論穩(wěn)定、可靠。（2）步驟：確定驗證對象；確定驗證的文件依據(jù)；確定變量標準及限度范圍；確定試驗項目、內(nèi)容、數(shù)量、批次及記錄方式；確定取樣、檢測、數(shù)據(jù)分析方式和方法；按規(guī)定進行驗證試驗，并記錄；數(shù)據(jù)分析、結(jié)果、結(jié)論、評價等；批準結(jié)論。二、同步驗證第一節(jié)驗證的分類回顧性驗證：回顧性驗證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗證。條件：通常要求有10個~30個連續(xù)批號的數(shù)據(jù)；檢驗方法經(jīng)過驗證，檢驗的結(jié)果可用數(shù)值表示并可用于統(tǒng)計分析；批記錄符合GMP的要求，記錄中明確的工藝條件；有關(guān)的工藝變量必須是標準化，并一直處于控制狀態(tài)。三、回顧性驗證第一節(jié)驗證的分類再驗證：當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素（工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等）發(fā)生改變時，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進行再驗證。強制性再驗證和檢定變更性再驗證定期再驗證四、再驗證第一節(jié)驗證的分類第二節(jié)驗證、確認工作的基本內(nèi)容一、廠房與設(shè)施的確認1、廠房確認廠房確認主要指廠房的性能認定。藥品生產(chǎn)過程中的各個工序都有不同的廠房要求，例如生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的房間內(nèi)表面是否易于清潔、人流和物流是否避免交叉、工藝設(shè)備與建筑結(jié)合部位縫隙是否密封等都需要進行認定。2、公用設(shè)施的驗證二、設(shè)備確認證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能持續(xù)有效地符合標準要求性能確認（PQ）證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的運行符合設(shè)計標準運行確認（OQ）證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標準

安裝確認（IQ）證明廠房、輔助設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和GMP要求

設(shè)計確認（DQ）第二節(jié)驗證、確認工作的基本內(nèi)容什么是工藝驗證?工藝驗證是GMP實施中的重要一部分內(nèi)容。工藝驗證是證明工藝參數(shù)條件、操作等能適合該產(chǎn)品的常規(guī)生產(chǎn)，并證明在使用規(guī)定的原輔料、設(shè)備的條件下，按照制訂的相關(guān)標準操作規(guī)程生產(chǎn)、檢驗，可以生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格和質(zhì)量標準的產(chǎn)品的證明文件。三、工藝驗證第二節(jié)驗證、確認工作的基本內(nèi)容工藝驗證建立書面的證據(jù)，高度保證規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標準和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。書面化的證據(jù)，證明工藝在所建立的參數(shù)范圍內(nèi)能有效和重復(fù)生產(chǎn)出符合預(yù)期標準和質(zhì)量屬性的醫(yī)藥產(chǎn)品。規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標準和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。第二節(jié)驗證、確認工作的基本內(nèi)容1.工藝驗證的前提條件(1)生產(chǎn)設(shè)備已完成設(shè)備確認；(2)檢驗方法已通過驗證；(3)標準規(guī)程和操作過程（“工藝”）已建立；(4)確定關(guān)鍵工藝過程參數(shù)以及參數(shù)范圍；(5)人員已經(jīng)過相關(guān)的培訓(xùn)。第二節(jié)驗證、確認工作的基本內(nèi)容工藝驗證2.工藝驗證的主要考察內(nèi)容(1)起始物料：對不同批次物料進行評估。(2)工藝變量：確定工藝參數(shù)。(3)成品質(zhì)量測試：檢測方法可靠。(4)穩(wěn)定性研究：穩(wěn)定性考察的類型和范圍。(5)取樣計劃：

具體的取樣方法。(6)設(shè)備：進行“最差條件”下的挑戰(zhàn)性研究。第二節(jié)驗證、確認工作的基本內(nèi)容工藝驗證3.工藝驗證文件（1）驗證方案內(nèi)容1）產(chǎn)品描述2）過程流程圖表3）原料列表4）參與驗證設(shè)備和設(shè)施列表5）測試設(shè)備儀表都應(yīng)該在校驗有效期內(nèi)6）產(chǎn)品相關(guān)標準7）關(guān)鍵過程參數(shù)和操作范圍8）可接受標準

9）取樣計劃10）穩(wěn)定性測試要求11）記錄及評估結(jié)果的方法12）均勻性研究要求13）試驗條件第二節(jié)驗證、確認工作的基本內(nèi)容工藝驗證（2）驗證報告內(nèi)容

1）題目、批準日期和文件編號2）驗證目標和范圍3）實驗實施的描述

4）結(jié)果總結(jié)5）結(jié)果分析6）結(jié)論7）偏差和解決方法8）附件（原始數(shù)據(jù)）9）參考資料信息10）對需要糾正缺陷的建議第二節(jié)驗證、確認工作的基本內(nèi)容工藝驗證明確責(zé)任姓名職位職責(zé)***工藝主管負責(zé)準備驗證方案及報告，協(xié)調(diào)驗證活動***實驗室主管負責(zé)驗證中樣品微生物項目及化學(xué)項目測試***生產(chǎn)主管負責(zé)組織驗證中的生產(chǎn)，取樣***校驗主管負責(zé)相應(yīng)儀表，工具的校驗***QA主管負責(zé)保證活動符合質(zhì)量體系并正確被記錄***技術(shù)經(jīng)理負責(zé)審核和批準驗證方案及報告***生產(chǎn)經(jīng)理負責(zé)審核和批準驗證方案及報告***QA/QC經(jīng)理負責(zé)審核和最終批準驗證方案及報告第二節(jié)驗證、確認工作的基本內(nèi)容工藝驗證的檢查要點在工藝驗證中應(yīng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)測并以正式記錄形式存放在驗證文件中。查三批產(chǎn)品（有代表性）驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩(wěn)定。抽查工藝規(guī)程，看工藝變更時，有無變更的驗證依據(jù)和記錄。驗證過程是否有偏差：—偏差是否直接影響驗證結(jié)果—偏差是否進行過調(diào)查,處理—是否根據(jù)偏差情況進行變更第二節(jié)驗證、確認工作的基本內(nèi)容工藝驗證的檢查要點非最終滅菌的無菌產(chǎn)品的驗證是否包含如下內(nèi)容：—是否進行了無菌模擬分裝試驗—A級潔凈區(qū)是否進行了動態(tài)監(jiān)測—驗證過程是否無菌操作區(qū)內(nèi)操作人員進行了監(jiān)測—除菌過濾前對藥液是否進行微生物污染水平的監(jiān)控—除菌過濾器使用前后是否進行了完整性檢測第二節(jié)驗證、確認工作的基本內(nèi)容工藝驗證的檢查要點最終滅菌的無菌產(chǎn)品的驗證是否包含如下內(nèi)容：—A級環(huán)境是否進行了動態(tài)監(jiān)測—是否對滅菌前的產(chǎn)品進行微生物污染水平監(jiān)控—容器密封性（大容量注射劑產(chǎn)品）是否進行了微生物挑戰(zhàn)試驗—除菌過濾器使用前后是否進行了完整性檢測第二節(jié)驗證、確認工作的基本內(nèi)容工藝驗證的檢查要點下列情況是否進行的再驗證：—關(guān)鍵物料的物理特性的改變（如：密度、粘度、粒度等）—關(guān)鍵物料供應(yīng)商的改變—設(shè)備更換公用輔助系統(tǒng)的更換（如工藝用水系統(tǒng)的更新）—日常操作偏差超出范圍—生產(chǎn)場地的變更—生產(chǎn)工藝的變更—輔料變更—內(nèi)包裝材料的變更—關(guān)鍵設(shè)備的變更第二節(jié)驗證、確認工作的基本內(nèi)容四、清潔驗證清潔驗證是指對設(shè)備、管道、容器具等清洗有效性的驗證，目的是證明所采用的清洗方法確能避免產(chǎn)品及洗滌劑殘留的污染。清潔驗證的必要性：符合GMP要求；降低藥物交叉污染及微生物污染的風(fēng)險；保證用藥安全；延長系統(tǒng)或設(shè)備的使用壽命；第二節(jié)驗證、確認工作的基本內(nèi)容清潔的含義定義從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程：活性成分及其降解產(chǎn)物輔料清潔劑微生物潤滑劑設(shè)備運行過程中產(chǎn)生的微粒等第二節(jié)驗證、確認工作的基本內(nèi)容要求：建立書面標準操作程序（SOP），其中必須詳細規(guī)定設(shè)備各部件的清洗過程。

建立書面的清洗方法驗證通則要求。

清洗方法驗證通則應(yīng)規(guī)定執(zhí)行驗證的負責(zé)人、批準驗證工作的負責(zé)人、驗證標準（合格標準）、再驗證的時間。對各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設(shè)備部件進行清洗驗證之前，應(yīng)制定專一特定的書面驗證計劃，其中應(yīng)規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法（包括分析方法的靈敏度）。

按驗證計劃進行驗證工作，記錄驗證結(jié)果。做出最終的驗證報告，報告應(yīng)由有關(guān)管理人員批準，并說明該清洗方法是否有效。第二節(jié)驗證、確認工作的基本內(nèi)容（一）清潔程序和殘留物限度的標準1.清潔程序的建立2.殘留限度的標準（二）取樣點的選擇和取樣方法驗證1.取樣點的選擇2.取樣方法取樣（1）直接擦拭取樣（2）淋洗溶液第二節(jié)驗證、確認工作的基本內(nèi)容清潔驗證（三）分析方法的驗證

檢驗方法有足夠的專屬性和靈敏度。（四）已清潔設(shè)備存放效期的確認確定設(shè)備存放的有效期。（五）清潔驗證批次及再驗證1.清潔驗證批次至少包含不少于連續(xù)3個生產(chǎn)批次。2.再驗證（1）清潔劑改變、清潔程序做重要修改。（2）生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量有所改變或增加生產(chǎn)相對更難清潔的產(chǎn)品。（3）設(shè)備有重大變更。（4）定期再驗證。第二節(jié)驗證、確認工作的基本內(nèi)容開發(fā)階段方案準備階段方案實施階段監(jiān)控及再驗證階段清潔SOP

制訂培訓(xùn)設(shè)備取樣點選擇表面積計算確定待檢測物與合格標準選定參照物清潔劑的殘留驗證方案制訂培訓(xùn)化驗方法方法開發(fā)驗證方案執(zhí)行清潔取樣化驗合格？驗證報告原因分析日常監(jiān)控再驗證變更管理

否是

否

是

是

常見缺陷

未清潔設(shè)備的保留時間沒有驗證，且實際設(shè)備清潔后的保留時間大于驗證時的保留時間。在清潔驗證中未評估所用清潔劑的殘留。用戶手工清潔的設(shè)備沒有清潔SOP。在線清潔的SOP中未描述清潔劑的溫度、流速和清洗時間。清洗規(guī)程中描述使用70L的0.1M的氫氧化鈉溶液沖洗整個系統(tǒng)但是驗證時驗證的是使用80L的0.1M的氫氧化鈉溶液沖洗整個系統(tǒng)。某產(chǎn)品使用的灌裝機的清洗規(guī)程無效，清潔后仍然可見殘留和異物顆粒。棉簽插試中取樣點的選擇沒有代表性。第二節(jié)驗證、確認工作的基本內(nèi)容第三節(jié)驗證工作基本程序第一百四十條應(yīng)當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預(yù)定的目標。第一百四十五條企業(yè)應(yīng)當制定驗證總計劃，以文件形式說明確認與驗證工作的關(guān)鍵信息。第一百四十七條應(yīng)當根據(jù)確認或驗證的對象制定確認或驗證方案，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證方案應(yīng)當明確職責(zé)。第一百四十八條確認或驗證應(yīng)當按照預(yù)先確定和批準的方案實施，并有記錄。確認或驗證工作完成后，應(yīng)當寫出報告，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證的結(jié)果和結(jié)論（包括評價和建議）應(yīng)當有記錄并存檔。驗證工作基本程序建立驗證管理文件提出驗證項目制定驗證方案實施驗證批準驗證報告第三節(jié)驗證工作基本程序課堂練習(xí)1.驗證的意義是（）A.降低偏差風(fēng)險B.降低生產(chǎn)缺陷成本C.應(yīng)對藥品監(jiān)管部門的檢查D.證明生產(chǎn)工藝處于受控狀態(tài)E．確保藥品質(zhì)量2.驗證是（）A．為了GMP認證的需要B.實施GMP的一部分C.為了保證藥品質(zhì)量D.為了證明生產(chǎn)過程的可靠性E．控制藥品生產(chǎn)過程3.藥品生產(chǎn)企業(yè)設(shè)備的設(shè)計、造型、