醫(yī)療器械工藝用水主要內(nèi)容一、概述二、工藝用水主要制備方法及系統(tǒng)配置原則三、工藝用水系統(tǒng)微生物的控制四、工藝用水系統(tǒng)安裝及處理五、工藝用水系統(tǒng)的驗證六、工藝用水的檢驗

一、概述醫(yī)療器械工藝用水的分類:工藝用水：在醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中，根據(jù)不同的工序及質(zhì)量要求，所用的不同要求的水的總稱。包括：飲用水:GB5749-2006《生活飲用水衛(wèi)生標準》純化水（2020版藥典二部P411頁）注射用水（2020版藥典二部P500頁）滅菌注射用水（2020版藥典P500頁）工藝用水的用途飲用水:主要用于設(shè)備冷卻、某些零部件、工位器具清洗等；純化水：主要用于零部件的清洗、生產(chǎn)工藝用冷卻水、工位器具清洗、潔凈室、工作臺面清洗、消毒液配制等；注射用水：主要用于與藥液直接接觸的零配件的末道清洗、產(chǎn)品配料用水、儲水器清洗等；滅菌注射用水：配料用水醫(yī)療器械GMP中有關(guān)工藝用水的要求第二十一條生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當確定所需要的工藝用水。當生產(chǎn)過程中使用工藝用水時，應(yīng)當配備相應(yīng)的制水設(shè)備，并有防止污染的措施，用量較大時應(yīng)通過管道輸送至潔凈區(qū)。工藝用水應(yīng)當滿足產(chǎn)品質(zhì)量的要求。

檢查評定標準2101是否確定了整個生產(chǎn)和輔助過程中所用工藝用水的種類和用量。2102工藝用水的輸送或傳遞是否能防止污染。若產(chǎn)品的加工過程需要工藝用水時，是否配備了工藝用水的制備設(shè)備，并且當用量較大時通過管道輸送到潔凈區(qū)的用水點。是否按規(guī)定對工藝用水進行檢測。2103對于直接或間接接觸心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊髓液或藥液的無菌醫(yī)療器械，若水是最終產(chǎn)品的組成成分時，是否使用符合《藥典》要求的注射用水；若用于末道清洗是否使用符合《藥典》要求的注射用水或用超濾等其它方法產(chǎn)生的同等要求的注射用水。與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫(yī)療器械，末道清洗用水是否使用符合《藥典》要求的純化水。醫(yī)療器械GMP中有關(guān)工藝用水的要求第二十二條生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當制定工藝用水的管理文件，工藝用水的儲罐和輸送管道應(yīng)當滿足產(chǎn)品要求，并定期清洗、消毒。檢查評定標準2201是否有工藝用水管理規(guī)定和記錄。2202工藝用水的儲罐和輸送管道是否是用不銹鋼或其他無毒材料制成，工藝用水的儲罐和輸送管道是否定期清洗、消毒并進行記錄。水中需除去的物質(zhì)①電解質(zhì)

②顆粒③有機物④微生物水中的雜質(zhì)包括：1.電解質(zhì)

各類可溶性無機物、有機物，離子狀態(tài)在水中；因具有導(dǎo)電性，可通過測量水的電導(dǎo)率反映這類電解質(zhì)在水中的含量；

理想的純化水（不含雜質(zhì)）在25℃下的電阻率為18.2兆歐.厘米（電導(dǎo)率0.055μS/cm)；

水的電導(dǎo)率隨溫度變化，溫度越高，電導(dǎo)率越大。2.溶解氣體水中的溶解氣體包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等；3.有機物有機酸、有機金屬化合物等在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大，通常用總有機碳（TOC)和化學(xué)耗氧量(COD)反映這類物資在水中相對含量；4.懸浮顆粒泥沙、塵埃、微生物、膠化顆粒、有機物等，用顆粒計數(shù)器反映這類雜質(zhì)在水中的含量；5.微生物

包括細菌、浮游生物、藻類、病毒、熱原等。二、工藝用水的主要制備方法

及系統(tǒng)配置飲用水（符合國家標準）

典型的水處理程序.軟化.反滲透.脫氧.超濾.去離子.蒸餾工藝用水（如冷卻用水）純化水蒸餾或反滲透注射用水（WFI）包裝和滅菌

清洗配件等

各種形式的分裝水滅菌注射用水滅菌灌洗用水

工藝過程用水

精洗配件等配料水配料水

工藝用水的制備原水必須符合國家的飲用水標準。GB5749-2006《生活飲用水衛(wèi)生標準》原水(飲用水)物理方法：澄清、沙濾、活性碳(除氯離子)化學(xué)方法：加藥殺菌、混凝、絡(luò)合、離子交換等電化學(xué)方法：電凝聚原水(飲用水)工藝用水的制備（預(yù)處理）預(yù)處理目的：1.去除原水中的懸浮物、膠體、微生物2.去除原水中過高的濁度和硬度預(yù)處理設(shè)備的配備：原水中懸浮物含量較高的需設(shè)砂濾（多介質(zhì)）；原水中硬度較高時，需增加軟化工序；原水中有機物含量較高，需增加凝聚、活性炭吸附，若選用活性炭過濾器，要求設(shè)對有機物反沖、消毒裝置；原水中氯離子較高，為防止對后工序如離子交換、反滲透的影響，需加氧化－還原（NaHSO3)處理；原水中CO2含量高時，采用脫氣裝置；細菌多，需采用加氯或臭氧，或紫外線滅菌。原水(飲用水)純凈化(脫鹽)工藝用水的制備（純凈化）典型的處理方法為陰陽離子交換、反滲透、電滲析、EDI等；這一步結(jié)束制得純水（PW）；預(yù)處理處理方法簡介1.陰陽離子交換原水進入陽床與強酸陽樹脂接觸，樹脂將Ca2+、Mg2+、Na+、K+等陽離子從水中置換到樹脂上，除去陽離子。進入陰床，與強堿陰樹脂接觸，樹脂將水中SO42-、Cl-、NO3-等陰離子置換到樹脂上，水中的陰離子被除去。陽樹脂

(H-R)

+

(M+)

-->

：(M-R)

+

(H+)陰樹脂

(OH-R)

+

(X-)

-->

：(X-R)

+

(OH-)

其中M+為金屬離子，X-為陰離子。處理方法簡介2.反滲透(RO)當純水和鹽水被理想半透膜隔開，理想半透膜只允許水通過而阻止鹽通過，此時膜純水側(cè)的水會自發(fā)地通過半透膜流入鹽水一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為滲透，若在膜的鹽水側(cè)施加壓力，那么水的自發(fā)流動將受到抑制而減慢，當施加的壓力達到某一數(shù)值時，水通過膜的凈流量等于零，這個壓力稱為滲透壓力，當施加在膜鹽水側(cè)的壓力大于滲透壓力時，水的流向就會逆轉(zhuǎn)，此時，鹽水中的水將流入純水側(cè)，上述現(xiàn)象就是水的反滲透（RO）處理的基本原理。

RO反滲透膜孔徑小至納米級（1納米=10-9米），在一定的壓力下，H2O分子可以通過RO膜，而源水中的無機鹽、重金屬離子、有機物、膠體、細菌、病毒等雜質(zhì)無法通過RO膜，從而使可以透過的純水和無法透過的濃縮水嚴格區(qū)分開來。一般性的自來水經(jīng)過RO膜過濾后的純水電導(dǎo)率5μs/cm（RO膜過濾后出水電導(dǎo)=進水電導(dǎo)×除鹽率，一般進口反滲透膜脫鹽率都能達到99%以上，5年內(nèi)運行能保證97%以上。對出水電導(dǎo)要求比較高的，可以采用2級反滲透，再經(jīng)過簡單的處理，水電導(dǎo)能小于1μs/cm）,符合國家實驗室三級用水標準。再經(jīng)過原子級離子交換柱循環(huán)過濾，出水電阻率可以達到18.2M.cm，超過國家實驗室一級用水標準（GB6682—92）。處理方法簡介3.超濾(UF)超濾是一種加壓膜分離技術(shù)，是通過膜表面的微孔結(jié)構(gòu)對物質(zhì)進行選擇性分離。即在一定的壓力下，使小分子溶質(zhì)和溶劑穿過一定孔徑的特制的薄膜，而使大分子溶質(zhì)不能透過，留在膜的一邊，從而得到純化。處理方法簡介4.電滲析在電場作用下進行滲析時，溶液中的帶電的溶質(zhì)粒子（如離子）通過膜而遷移的現(xiàn)象稱為電滲析。水中都有一定量的鹽分，而組成這些鹽的陰、陽離子在直流電場的作用下會分別向相反方向的電極移動。如果在一個電滲析器中插入陰、陽離子交換膜各一個，由于離子交換膜具有選擇透過性，即陽離子交換膜只允許陽離子自由通過，陰離子交換膜只允許陰離子以通過，這樣在兩個膜的中間隔室中，鹽的濃度就會因為離子的定向遷移而降低，而靠近電極的兩個隔室則分別為陰、陽離子的濃縮室，最后在中間的淡化室內(nèi)達到脫鹽的目的。處理方法簡介5.電去離子（EDI）是一種將離子交換技術(shù)，離子交換膜技術(shù)和離子電遷移技術(shù)相結(jié)合的純水制造技術(shù)。它將電滲析和離子交換技術(shù)相結(jié)合，利用兩端電極高壓使水中帶電離子移動，并配合離子交換樹脂及選擇性樹脂膜以加速離子移動去除，從而達到水純化的目的。在EDI除鹽過程中，離子在電場作用下通過離子交換膜被清除，同時，水分子在電場作用下產(chǎn)生氫離子和氫氧根離子，這些離子對離子交換樹脂進行連續(xù)再生，以使離子交換樹脂保持最佳狀態(tài)。脫鹽設(shè)備的配備及要求：去離子裝置應(yīng)在線再生，酸、堿的裝卸、貯存、輸送所需罐、泵、管材、閥、計量儀表需防腐；若采用反滲透裝置，其進口處需安裝3~5μm過濾器；通過混床的水直接進入純化水罐前，應(yīng)設(shè)3~5

μm濾器，以防止細小樹脂殘片進入，過濾器應(yīng)設(shè)置壓差表；通過混床的純化水可保持循環(huán)流動，使水質(zhì)穩(wěn)定，循環(huán)管線上應(yīng)設(shè)電導(dǎo)儀。原水(飲用水)純凈化后處理工藝用水的制備（后處理）典型的后處理方法包括：

-反滲透(PW)-蒸餾(WFI)-反滲透一般認為可作為注射用水(WFI)（美國藥典）,中國藥典未使用。預(yù)處理后處理設(shè)備的配備及要求：紫外線滅菌的光的強度隨時間衰減，應(yīng)有光強度檢測或時間記錄儀，以便定期清洗或更換紫外線燈管；陰、陽離子混床及反滲透裝置、EDI裝置，應(yīng)設(shè)置定期的反洗裝置；前處理的管道材料多選用ABS工程塑料等耐壓、耐腐蝕材料，在反滲透高壓泵等精處理設(shè)施后，管道通常選用不銹鋼材料；貯罐原水(飲用水)工藝用水的制備（貯存）按最大使用量設(shè)計按平均使用量設(shè)計預(yù)處理純凈化后處理水輸配系統(tǒng)(環(huán)形)貯罐原水(飲用水)預(yù)處理純凈化后處理工藝用水的制備（輸配）總結(jié)：制水流程原水－飲用水水的軟化－鈣鎂離子的去除（硬度）、再生周期的控制、樹脂的更換和樹脂床的消毒等活性炭－去除水中的自由氯和有機物反沖洗周期連續(xù)循環(huán)活性炭的更換過濾去除大顆粒的預(yù)過濾微率超濾制水流程離子交換－去除溶解的離子雜質(zhì)注意：來自樹脂的污染；來自漂洗水的污染物；水量過大時的微生物控制；PH的調(diào)節(jié)和測量等等反滲透－能將大部分的溶解鹽和顆粒、細菌和熱源去除注意：膜的完整性試驗；溫度對流量的影響；氯和PH的影響；沖洗時間的影響；濃水排放率和電導(dǎo)率的監(jiān)測等等超濾－與反滲透相似，PH適應(yīng)性較好蒸餾－滅菌和除熱源性能穩(wěn)定，重現(xiàn)性強紫外線加熱－控制制成的水的微生物指標對工藝用水系統(tǒng)的要求純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染；儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕；管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管；儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期；注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。技術(shù)管理參數(shù)ParameterRange設(shè)計參數(shù)：設(shè)計者規(guī)定的參數(shù)的精度范圍。如電導(dǎo)0.5μs/cm，以水源水質(zhì)特性及用水要求為依據(jù)，應(yīng)考慮源水一年甚至數(shù)年的水質(zhì)數(shù)據(jù)。正常操作參數(shù)：選用適當?shù)?，?jīng)濟的技術(shù)手段，選擇生產(chǎn)者/操作者的實際正常運行參數(shù)。如電導(dǎo)1.0μs/cm。最大可允許參數(shù)：生產(chǎn)者/操作者最大可允許的參數(shù)。如電導(dǎo)1.3μs/cm。設(shè)計參數(shù)正常操作參數(shù)最大可允許參數(shù)行為限度(ActionLimit)報警條件(AlertLimit)純化水系統(tǒng)配置原則制備設(shè)施防止微生物的滋生和污染儲水罐、輸水泵、管道及閥門材質(zhì)、種類儲水罐的通氣口儲水管道及其配置原則任何不流動的支管＝死水儲水管道的管內(nèi)流動速度應(yīng)大于2m/s使用點和取樣點的設(shè)置現(xiàn)場檢測儀器設(shè)備典型純化水系統(tǒng)綜合配置圖系統(tǒng)中不使用除菌級過濾器，使用在工藝用水點。呼吸過濾器

呼吸過濾器

呼吸過濾器

總有機碳原水

反滲透水去離子UVPW儲罐UV

往使用點方向

回水TOC2μm

氯化罐

砂濾中間儲罐

中間儲罐

反滲透

絮凝劑水箱巴氏消毒器R1R2R3

活性炭活性炭巴氏消毒器注射用水系統(tǒng)配置原則除了符合純化水的一般要求外，還應(yīng)采用循環(huán)水系統(tǒng)儲水罐、輸水泵、管路及閥門材質(zhì)、種類應(yīng)符合要求[注射用水必須貯存在無毒、無腐蝕的不銹鋼密閉容器中，不能存放在塑料容器中（若將不銹鋼對注射用水的污染程度當作1，則PVC的污染程度就為7.6）]儲水罐的通氣口安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器一般采用多效蒸餾的方法具備產(chǎn)生純蒸汽的設(shè)備注射用水的儲存應(yīng)80度保溫、65度以上保溫循環(huán)或4度以下存放，注射用水應(yīng)在制備后的12小時內(nèi)使用?？傔M水口及總回水口應(yīng)設(shè)有溫度計，并應(yīng)設(shè)有取樣口儲罐和管路要規(guī)定清洗、滅菌周期注射用水配水系統(tǒng)的設(shè)計影響配水系統(tǒng)設(shè)計的因素：1.與用水的連續(xù)性有關(guān)；2.與系統(tǒng)壓力有關(guān)；3.與用水點的溫度有關(guān)（高溫、低溫）；4.與用水點的多少有關(guān)；5.與不同溫度用水點的分布有關(guān)。三、工藝用水系統(tǒng)微生物的控制

微生物的尺寸細菌的直徑0.2-0.5μm水系統(tǒng)微生物污染主要原因：

①進料水（革蘭氏陽性菌）②使用了沒有過濾器保護的排氣口③使用了質(zhì)量不完善的空氣過濾器④被污染的出口處發(fā)生水的倒流⑤排氣口阻塞等⑥配水系統(tǒng)內(nèi)源性污染

革蘭氏陽性菌細胞壁外膜分泌的脂多糖，成為內(nèi)毒素的發(fā)源地。主要采用阻止微生物進入和繁殖的方法和對系統(tǒng)進行清洗消毒，降低系統(tǒng)內(nèi)毒素。熱力消毒－純蒸汽滅菌；－巴斯德消毒；化學(xué)消毒－臭氧消毒；－雙氧水消毒；－其他消毒劑；紫外線殺菌

驗證的取樣點應(yīng)具有代表性。取樣頻率應(yīng)能足夠保證系統(tǒng)處于控制之中，能連續(xù)生產(chǎn)出合符質(zhì)量的水，取樣頻率是在系統(tǒng)驗證試驗數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上確定的。流動水的樣品只能說明系統(tǒng)中懸浮微生物的濃度，實際上水中的微生物大都來自水底的微生物膜，微生物膜中的微生物可能持續(xù)地對系統(tǒng)造成污染，因此，浮游微生物數(shù)量能夠指示系統(tǒng)污染水平，是水系統(tǒng)警戒水平的基礎(chǔ)（浮游微生物數(shù)量較多時說明系統(tǒng)已形成有微生物膜）。水系統(tǒng)取樣要求微生物控制對配水系統(tǒng)的要求

用連續(xù)循環(huán)流動的方式，使細菌和熱原無法在系統(tǒng)中嵌入和滯留。配管無系統(tǒng)死角，不存留純化水和注射用水，穩(wěn)定水質(zhì)。注射用水管系統(tǒng)要能用純蒸汽滅菌。水在配水系統(tǒng)管道中連續(xù)不斷地循環(huán)流動，要求選用的水泵能在湍流（紊流,流速>2m/s）狀態(tài)下工作，湍流能夠阻礙微生物膜的形成，系統(tǒng)部件和輸送線路應(yīng)保持傾斜并配有排放點，可使系統(tǒng)殘余水排凈。系統(tǒng)可進行消毒（定期或連續(xù)進行）。應(yīng)水泵的位置往往是系統(tǒng)的最低處,送水泵的型式和安裝方式應(yīng)方便排盡系統(tǒng)內(nèi)積水和不積存氣體。使用點死段短死水段長死水段任何不流動的支管=死水段管內(nèi)的流動速度應(yīng)>2m/s。支管路死水段長度為6倍管徑小于直徑D零死水段閥的密封點死水段D=支管的直徑零死水段水系統(tǒng)管壁表面質(zhì)量的重要性

①系統(tǒng)運行過程中的潔凈能力

②微生物引起的表面截留

③抵抗腐蝕的能力

④移動金屬雜質(zhì)滯留

電拋光前電拋光后管道表面電拋光材料表面粗糙度與清洗時間的關(guān)系如何對水系統(tǒng)水質(zhì)進行趨勢分析？1、對每次檢測的微生物數(shù)列表，選擇每次微生物數(shù)最高的

2、繪曲線圖

3、設(shè)預(yù)警值（如：純化水不超過30個/ml、注射用水不超過5個/100ml）

4、到達預(yù)警值時采取的措施如消毒

5、消毒后微生物變化的趨勢

6、分析微生物過高的原因，設(shè)定消毒的周期四、工藝用水系統(tǒng)安裝及處理滿足GMP’s要求的水系統(tǒng)材料與安裝內(nèi)容WFIPW管路死段SIP?????配水環(huán)路設(shè)計管道內(nèi)壁鈍化CIP管道的材料和焊接工藝管路的安裝工藝管路的安裝宜采用由頂棚穿越進入用水點（不宜由地面穿出），以避免工藝用水在管道中的滯留；循環(huán)回路不宜安裝過低，進水管路安裝也不宜過低，可能造成雙向污染的風(fēng)險；支管路的零死水段隔膜閥的原理及選用管路內(nèi)表面質(zhì)量的重要性－表面拋光配管:

純化水及注射用水管線常用材料是PVC、304L、316L、321、PVDF，主要是考慮其化學(xué)惰性好，清潔容易，適用于各種溫度條件，注射用水（WFI）系統(tǒng)管線幾乎僅采用不銹鋼材料，并要求管口熔接焊接或特殊處理。手工焊接的缺陷自動焊接原理

直管段長度焊鉗夾持點軌道焊接點頭部

使用自動TIG焊接如管道焊機，電極圍繞管外壁旋轉(zhuǎn)完成焊接過程。只有當技術(shù)上不允許自動焊接時才采用用手動焊接。通過試驗確定標準的焊接參數(shù)，連續(xù)焊接能夠保證質(zhì)量；全封閉焊接頭同時保護內(nèi)外兩側(cè)；通常不需要填充材料；可將人為失誤減至最少。自動軌跡焊接的優(yōu)點管道的坡度要求－管道安裝必須保證所有管內(nèi)的水都能排凈；－坡度一般規(guī)定為管長的1%，對注射用水（WFI)和純化水（PW）管道均適用；－管內(nèi)如有積水，必須設(shè)置排水點或閥門；－注意：排水點數(shù)量應(yīng)盡量做到最少；配管系統(tǒng)的化學(xué)清洗與防腐蝕處理－化學(xué)清洗

可先用濃度為10%的Na3PO4在70℃下循環(huán)30分鐘(去污）、2%濃度的硝酸在常溫下循環(huán)30分鐘（除銹），然后自來水沖洗，再用無鹽水沖洗至進出口PH相等，并對系統(tǒng)進行清洗消毒，降低內(nèi)毒素。最后用純蒸汽121℃，30分鐘滅菌后使用。－不銹鋼管道的內(nèi)壁純化：

酸洗鈍化液采用15%的化學(xué)純的硝酸、84％的純化水、1％的氫氟酸，在50℃～60℃溫度下循環(huán)15分鐘，在不銹鋼的表面形成一個“氧化鉻”工藝保護層,再用無鹽水再沖洗30分鐘，檢查系統(tǒng)進出口PH相等為合格。鈍化后管道表面FeFeFeFeFeFeFeFeFeFeCrCrCrCrCrCrCrCrCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCr焊縫無鈍化保護層CrO鈍化保護層重要的輔助設(shè)施潔凈蒸汽－對工藝用水系統(tǒng)周期滅菌壓縮空氣－對系統(tǒng)實施過壓或冷卻，也可用于陰陽離子混床中再生后的樹脂的重新混和氮氣－使純化水儲罐保持正壓檢測儀器－現(xiàn)場測試電導(dǎo)率等壓力表－用于檢測系統(tǒng)阻力工藝用水系統(tǒng)的維護及清潔工藝用水儲罐和管路的清洗和消毒可采用純蒸汽消毒、巴氏消毒等。如儲罐和管路的化學(xué)指標不合格時，可考慮選用化學(xué)試劑（如氫氧化鈉）對其進行清洗。純化水系統(tǒng)停用再次啟用前，應(yīng)對管路進行清洗。日常運行時，要定期監(jiān)測水系統(tǒng)運行情況。做好維護及監(jiān)測記錄。五.工藝用水系統(tǒng)的驗證

水系統(tǒng)在一定程度上是動態(tài)變化的，通常不太可靠。因此，水系統(tǒng)必須經(jīng)過驗證控制和批準使用。驗證目的是證明水處理系統(tǒng)能夠連續(xù)供應(yīng)所需數(shù)量和特殊質(zhì)量的水。用戶的特定需要基礎(chǔ)設(shè)計執(zhí)行功能性指標技術(shù)性指標安裝確認IQ運行確認OQ性能確認PQDQ設(shè)計確認關(guān)系工藝用水系統(tǒng)驗證過程

水系統(tǒng)的設(shè)計確認(DQ)

系統(tǒng)的安裝確認（IQ）系統(tǒng)的運行確認（OQ）系統(tǒng)的性能確認（PQ）水系統(tǒng)設(shè)計確認(DQ)及驗證項目分析實例飲用水反滲透裝置電法去離子裝置純化水貯罐多效蒸餾水機沙濾換熱器l冷卻注射用水配水環(huán)路蒸餾水貯罐換熱器控溫?zé)崴盟c冷水用水點炭濾濁度余氯電導(dǎo)電導(dǎo)微生物，TOC確認蒸餾水、冷卻水有無可能交叉污染？微生物、熱原…..確認蒸汽、純蒸汽有無可能交叉污染？微生物、熱原…..微生物、熱原…..微生物、熱原…..呼吸過濾器的完整性測試

微生物、熱原…..

注射用水系統(tǒng)流程示意圖

回水水系統(tǒng)合格的標準（按2010版中國藥典）

①純化水：（2010版藥典二部P411頁）

②注射用水:（2010版藥典二部P500頁）,要求12小時內(nèi)使用完。日常管理：

每天使用新鮮注射用水，80℃循環(huán)動態(tài)保存，用水點冷卻使用。水系統(tǒng)監(jiān)測每2小時測一次電導(dǎo)。純化水電導(dǎo)控制在≤5μs/cm,注射用水電導(dǎo)控制在1μs/cm,酸堿度,氨等應(yīng)符合藥典要求。工藝用水的驗證－必須確認的內(nèi)容整個系統(tǒng)設(shè)計、零件和所用材質(zhì)都要符合功能要求要達到的質(zhì)量指標與系統(tǒng)運行有關(guān)的清洗、消毒、維修、預(yù)防性維護保養(yǎng)等詳細計劃和實施為確保探測到系統(tǒng)的超標情況所采取的措施并能確保有效對系統(tǒng)進行連續(xù)控制的全面采樣計劃運行和維修人員的培訓(xùn)紀錄和文件的完整性工藝用水的驗證－與設(shè)備有關(guān)的熱交換器泵過濾器管路斜度不銹鋼管路的焊縫系統(tǒng)原理圖和竣工平面布置圖工藝用水的驗證－與設(shè)計有關(guān)的任何常規(guī)的清洗和維修必須容易進行，預(yù)防性保養(yǎng)也是重要組成部分一定要包含定期滅菌在可能的情況下，放棄贅余以及為今后使用留存一些使用點的設(shè)計（潛在污染）采樣點以及在線探測分配系統(tǒng)和儲存工藝用水的驗證－與驗收有關(guān)的仔細檢查，包括管路斜度的測量和試驗系統(tǒng)的壓力試驗（建議采用無油壓縮空氣）建造后的清洗以及鈍化系統(tǒng)的功能測試（包括儀表和控制器等）膜的完整性試驗消毒劑的化學(xué)殘留物的去除等極限水量/正常水量/過小水量時的微生物控制等工藝用水的驗證－采樣計劃整個系統(tǒng)的樣品采集方法一致建議采樣閥門用內(nèi)徑較小的樣品應(yīng)在任何一級的上游和下游同時采集可以將水處理系統(tǒng)劃分若干個區(qū)域：

預(yù)處理部分；儲存和循環(huán)部分；使用點；純蒸汽或壓縮空氣等系統(tǒng)的安裝確認（IQ）主要是根據(jù)生產(chǎn)要求，檢查水處理設(shè)備和管道系統(tǒng)安裝是否合格，儀表校驗的情況，操作規(guī)程和維修規(guī)程的編寫。系統(tǒng)的運行確認（OQ）是為證明系統(tǒng)是否能達到設(shè)計要求及工藝要求而進行的實際運行實驗。主要內(nèi)容包括在所有的水處理設(shè)備均開動的情況下，檢測系統(tǒng)操作參數(shù)，預(yù)先測試純化水水質(zhì)（化學(xué)指標和微生物指標）。系統(tǒng)的性能確認（PQ）系統(tǒng)按照設(shè)計要求正常運行后，記錄日常操作參數(shù)，然后取樣測試。水樣監(jiān)測方式：

取樣點（如：產(chǎn)水口、回水口、各使用點、儲水罐等）取樣頻率：

驗證周期：

檢驗項目：按標準全檢（對注射用水制水崗在線監(jiān)測不應(yīng)增加溫度一項）

當參加水系統(tǒng)驗證的責(zé)任人員對數(shù)據(jù)感到滿意和對系統(tǒng)的可靠性有信心時，可將系統(tǒng)移交生產(chǎn)。但不管系統(tǒng)什么時候投入生產(chǎn)使用，必須確定水質(zhì)報警界限和控制標準。全部必要的標準操作程序應(yīng)該是書面的，并且所有的操作和維修人員必須經(jīng)過培訓(xùn)。設(shè)備的安裝和操作確認報告和系統(tǒng)的驗證報告也應(yīng)是書面的、經(jīng)過評價和通過公司批準。各使用點純化水質(zhì)檢驗結(jié)果示例(一次)取樣地點檢驗項目沙濾器活性炭過濾器離子交換器純水貯罐調(diào)配水槽進口出口進口出口進口出口12345678(1)電導(dǎo)率(2)工藝用水的驗證－可能存在的問題使用期間的采樣計劃不完整，以致不能跟蹤缺少運行、清洗、消毒和維修的書面規(guī)程，以致實施隨意沒有系統(tǒng)原理圖及竣工平面圖，以致改造或局部完善時無法確認管路走向缺少培訓(xùn)，以致認為只要系統(tǒng)運行就可以了把過濾設(shè)備、紫外器材等作為“保駕”設(shè)備來使用維修和預(yù)防性保養(yǎng)計劃不完善，以致于不能及時更換零件內(nèi)務(wù)不良，以致于設(shè)備上有塵埃和水垢等

六、工藝用水檢驗去除熱原自水的預(yù)處理開始，直到注射用水的使用點，水處理的許多工藝環(huán)節(jié)都考慮了去除熱原的要求。如：活性炭過濾、有機物去除器、反滲透、超過濾及蒸餾。中國及美國現(xiàn)行版藥典中，對純化水尚沒有控制細菌內(nèi)毒素的要求，但在歐洲藥典2000增補版中，已作出了“細菌內(nèi)毒素低于0.25EU/mL”的規(guī)定，這意味著對藥品用水細菌內(nèi)毒素的控制將更加嚴格。至于注射用水中國及歐美藥典對細菌內(nèi)毒素的控制標準是完全一致的。

美國藥典對PW和WFI的區(qū)別PWWFI微生物<100CFU/mL不指定熱原不指定<0.25EU/mL生產(chǎn)方法蒸餾離子交換反滲透其他適當?shù)姆椒ㄕ麴s反滲透中國藥典純化水和注射用水的區(qū)別

項目純化水注射用水微生物<100CFU/mL<10CFU/100mL熱原無該項<0.25EU/mL生產(chǎn)方法蒸餾離子交換反滲透其它適當?shù)姆椒兓?jīng)蒸餾使用保存臨用前制備>80℃保溫65℃循環(huán)保溫<4℃無菌狀態(tài)存放純化水檢測1.

性狀：無色、無味、無臭澄明液體。2.

酸堿度：取本品10mL加甲基紅指示液2滴，不得顯紅色；另取10mL，加溴麝香草酚蘭指示液5滴，不得顯蘭色。3.硝酸鹽：取本品5mL置試管中，于冰浴中冷卻，加10%氯化鉀溶液0.4mL與0.1%二苯胺硫酸溶液0.1mL，搖勻，緩緩滴加硫酸5mL，搖勻，將試管于50℃水浴中放置15分鐘，溶液產(chǎn)生的藍色與標準硝酸鹽溶液[取硝酸鉀0.163g，加水溶解并稀釋至100mL，搖勻，即得（每1mL相當于1μgNO3）]0.3mL，加無硝酸鹽的水4.7mL，用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.000006%）。純化水檢測4.亞硝酸鹽取本品10mL，置納氏管中，加對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液（1→100）1mL與鹽酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1mL，產(chǎn)生的粉紅色，與標準亞硝酸鹽溶液[取亞硝酸鈉0.750g（按干燥品計算），加水溶解，稀釋至100mL，精密量取1mL，加水稀釋成100mL，搖勻，再精密量取1mL，加水稀釋成50mL，搖勻，即得（每1mL相當于1μgNO2）]0.2mL，加無亞硝酸鹽的水9.8mL，用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.000002%）。5．氨：取本品50mL加堿性碘化汞鉀試液2mL，放置15分鐘，加顯色，與氯化銨溶液2mL，加無氨蒸鎦水48mL與堿性碘化汞鉀試液2mL制成的對照液比較，不得更深（0.00003%）。6．電導(dǎo)率：應(yīng)符合規(guī)定（附錄VIIIS）25℃時不大于5.1μS/cm。7．總有機碳：不得過0.5mg/L（附錄VIIIR）。純化水檢測8．易氧化物：取本品100mL，加稀硫酸10mL，煮沸后，加高錳酸鉀液[C（1/5KMnO4）=0.1mol/L]0.10mL，再煮沸10分鐘，粉紅色不得完全消失。

注：總有機碳和易氧化物兩項可選做一項。9．不揮發(fā)物：取本品100mL，置于稱定重量的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，殘渣不得超過1mg。

10．重金屬：取本品50mL，加水18.5mL,蒸發(fā)至20mL，放冷，加醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2mL與水適量使成25mL，加硫代乙酰胺試液2mL。搖勻，放置2分鐘。與標準鉛溶液