非甾體類抗炎藥

的分類與臨床應(yīng)用

非甾體類抗炎藥（Non-SteroidAnti-InflammtoryDrugs.NSAIDS)治療急、慢性風(fēng)濕性疾病的常用藥。作用快，稱為一線藥。僅次于抗菌素、維生素的第三大類藥。

1853年法國化學(xué)家戈?duì)柟兀–harlesF.Gerhardt）以柳樹皮為原料提取出性能不穩(wěn)定的原始乙酸水楊酸11899年拜爾企業(yè)以“阿斯匹林”為商標(biāo)發(fā)售性能穩(wěn)定的乙酰水楊酸制劑11964年推出首款非甾體抗炎藥（NSAIDs）“布洛芬”。11971年科學(xué)家范尼（JohnVane）提出阿司匹林及有關(guān)的非甾體抗炎藥的作用機(jī)理在于制止環(huán)氧酶的產(chǎn)生，從而克制前列腺素的產(chǎn)生，進(jìn)而終止了發(fā)炎過程。范尼爵士由于這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)而榮獲諾貝爾獎。11989-1990尼德爾曼博士和他在華盛頓大學(xué)的同事們提出存在著兩種形式的環(huán)氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被認(rèn)為是“起積極”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的細(xì)胞維持正常功能。而COX-2會對炎癥的刺激（如與前列腺素有關(guān)的關(guān)節(jié)炎）作出反應(yīng)，加重炎癥。NSAID的歷史機(jī)制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護(hù)胃腸道粘膜維持腎臟和血小板功能炎癥和疼痛X｛抗炎止痛胃腸道毒性腎毒性目前的NSAIDs

花生四烯酸代謝感染或理化因素細(xì)胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶活化皮質(zhì)激素O2紫外線,H2O2等)(O2202,環(huán)氧化酶NSAIDS內(nèi)過氧化物(PGG2PGH2)血栓素A2前列腺素前列環(huán)素(PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶脂氧化物血小板白細(xì)胞白三烯羥基二十碳烯酸自由基

前列腺素和白三烯重要是從花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被稱為類二十烷酸，由于他們是具有20個碳原子的脂肪酸的衍生物。類二十烷酸幾乎存在于所有的組織和體液中，許多刺激可以增長他們的形成，這些化合物也具有許多生理功能。許多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列環(huán)素(PGI2)和前列腺素D2(PGD2)在炎癥中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎癥中起重要作用，引起血管擴(kuò)張和加重水腫、增長血管的通透性，他們也能增長傷害感受器對疼痛刺激的敏感性

PGE2和PGI1對胃腸道和腎臟功能有多種保護(hù)作用克制前列腺素合成是非甾體抗炎藥(NSAIDs)的重要作用機(jī)制。前列腺素NSAIDS的作用NSAIDS除克制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，尚有克制炎癥過程中的緩激肽（致痛、抗炎作用）釋放；高濃度變化淋巴細(xì)胞反應(yīng)，克制DNA合成和淋巴細(xì)胞增殖，減少粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移和吞噬。胃腸道和腎副作用常見NSAIDs作用于免疫系統(tǒng)PGs（前列腺素）能克制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在抗惡性腫瘤的宿主防御系統(tǒng)中，PGE2也許起到免疫反應(yīng)反饋克制劑的作用某些腫瘤產(chǎn)生前列腺素（PGs）疼痛和炎癥滿足的醫(yī)學(xué)需求NSAIDs無可爭議的療效NSAIDs胃病和危險(xiǎn)原因防止和處理NSAIDs胃病的可選方案NSAIDs的應(yīng)用十分普遍每天全世界有約3千萬人使用NSAIDs每年的處方量達(dá)5億40%NSAIDs使用者年齡超過40歲NSAID用量正在增長非處方藥的增長人口老齡化對于其他疾病作用的認(rèn)識

NSAIDs藥物甲酸類乙酰水楊酸（阿司匹林）乙酸類吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛丙酸類布洛芬、萘普生苯乙酸類雙氯芬酸（雙氯滅痛）昔康類吡羅昔康（炎痛喜康）非酸類尼美舒利環(huán)氧化酶-2特異性克制劑：塞來昔布、羅非昔布常用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）常用非甾體類抗風(fēng)濕藥（NSAIDS）NSAIDs之間在化學(xué)、藥動學(xué)上有差異，在藥效學(xué)上也有一定程度的差異。他們之間的重要差異包括：化學(xué)分類相對酸度蛋白結(jié)合率半衰期滑液滲透能力代謝劑型藥物互相反應(yīng)NSAIDs之間的差異

可以根據(jù)化學(xué)分類、相對酸度、蛋白結(jié)合程度、半衰期、滲透滑液的狀況、代謝、劑型和藥物互相作用區(qū)別不一樣的NSAIDs。大多數(shù)NSAIDs是弱酸。藥物的非離子形式易于在細(xì)胞內(nèi)匯集。Pka低的NSAIDs更易匯集在細(xì)胞內(nèi)。NSAIDs可以分為半衰期短和半衰期長的藥物二類，半衰期并不一定與服藥的頻率有關(guān)多數(shù)NSAIDs都與蛋白廣泛結(jié)合。NSAIDs重要在肝臟代謝成無活性的代謝產(chǎn)物，再經(jīng)腎臟排出無活性的代謝產(chǎn)物而從體內(nèi)清除。腎或肝臟功能衰竭可以延長某些NSAIDs體內(nèi)的清除時間。NSAIDs擴(kuò)散入和擴(kuò)散出滑液的速度都較慢，NSAIDs在滑液中濃度的波動不如血漿濃度明顯。服用NSAIDs的時間是獲得最大程度癥狀緩和的重要原因。醫(yī)生認(rèn)為大多數(shù)NSAIDs的療效是相似的。NSAIDs分類差異GI潰瘍和不能耐受腎功能減低阻斷血小板匯集CNS不良反應(yīng)，如頭痛和頭腦不清醒肝腎毒性和克制子宮收縮NSAIDs的常見不良反應(yīng)危險(xiǎn)原因年齡不小于60歲動脈硬化，或同步服用利尿劑者血肌酐2.0mg/d1，腎功下降者腎低灌注：如低鈉，低血壓，肝硬化，腎病綜合征，充血性心衰，使用利尿劑等胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃內(nèi)PH1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護(hù)作用正常胃腸道的保護(hù)機(jī)制

高齡既往潰瘍病史既往GI出血史心血管疾病病史同步合用糖皮質(zhì)激素關(guān)節(jié)炎致殘的程度共存疾病(其他疾病)幽門螺桿菌感染

發(fā)生與NSAIDs有關(guān)的上消化道并發(fā)癥的危險(xiǎn)原因包括NSAIDS時導(dǎo)致胃腸道副作用的危險(xiǎn)

原因原有潰瘍及其并發(fā)癥者喝酒(腐蝕作用);吸煙(克制前列腺素和碳酸氫鹽分泌)同步使用皮質(zhì)激素,或用華法林抗凝者不小于60歲的老年人;小朋友;孕婦大劑量或長期使用者對NSAIDS不耐受者近期出現(xiàn)的上腹痛合并有心血管、腎、高血壓、肝病等病者與NSAIDs有關(guān)的嚴(yán)重胃腸病變*58%42%81%19%N=141N=1，921Armnstrong,Blower.Gut.1987;28:527?32.Singhetal.ArchInternMed1996;156:1530?536.*出血，穿孔，及胃幽門梗阻大多數(shù)病人為無癥狀無癥狀有癥狀NSIAD所致嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡的預(yù)測）ARAMES數(shù)據(jù)庫危險(xiǎn)原因年齡（歲）NSAID胃腸道副反應(yīng)病史HAQ 殘疾指數(shù)（0-3）或ACR等級減1NSAID劑量（推薦劑量分?jǐn)?shù)）同步使用強(qiáng)的松與NSAID應(yīng)用有關(guān)的三類消化道副反應(yīng)

不適癥狀胃燒灼感、惡心、消化不良、嘔吐、腹痛

內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)粘膜病變嚴(yán)重消化道并發(fā)癥穿孔、出血、胃梗阻NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率010203040506070阿司匹林(57)酮洛芬(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡羅昔康(226)吲哚美辛(180)不洛芬(173)舒林酸(43)萘普生(247)雙氯酚酸(461)非諾洛芬(41)>1NSAID(170)其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%潰瘍糜爛含病變病人的百分比Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991NSAID所致的嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥

NSAID會導(dǎo)致嚴(yán)重的胃腸道并發(fā)癥如：穿孔潰瘍/梗阻嚴(yán)重的出血在6個月MUCOSA研究中的安慰劑組并發(fā)癥發(fā)生率為0.95%與FDA估計(jì)的每年2-4%相近1.Silversteinetal.19952.F-D-CReports,November30,1987應(yīng)用NSAID與其他原因?qū)е碌乃劳霰容^00.050.10.150.20.250.30.350.40.360.30.20.0240.0110.005Friesetal.1991;Wilson&Couch1987吸煙癌癥眼用NSAID車禍家庭意外飛機(jī)失事年死亡危險(xiǎn)度（%）胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直線關(guān)系,與用藥時間成幾何關(guān)系抗?jié)兯幬锊⒂?H2受體阻斷劑(雷尼替丁,西咪替丁);抗酸藥物(次水楊酸鉍等)二線藥物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制劑與NSAIDS合用可防止?jié)儼l(fā)生。“金”能克制幽門螺旋菌的生存NSAIDS對腎的副作用因克制前列腺素的合成，使腎血流減少，影響了體液和電解質(zhì)紊亂。從輕微的水鈉潴留，高血鉀到可逆性的急性腎功能衰竭；間質(zhì)性腎炎；腎乳頭壞死等。NSAIDS其他副作用肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；過敏反應(yīng)，皮疹，哮喘，耳鳴，聽力喪失，頭痛，無菌性腦膜炎，粒細(xì)胞減少，惡性貧血。NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要廣泛地用于關(guān)節(jié)炎和疼痛的長期治療明顯的副作用胃腸道毒性（嚴(yán)重并發(fā)癥每年到達(dá)2-4%）在腎功能損害的病人減少腎功能減少血小板功能（大出血很少，但增長了消化道出血的死亡率）FDA提議NSAID產(chǎn)品闡明書既使短期使用NSAID治療也不是沒有危險(xiǎn)的在5個發(fā)生嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的病人中只有1個是有癥狀的消化道危險(xiǎn)原因：有消化道潰瘍及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝劑，長期使用NSAID治療，老年，吸煙，酗酒；一般健康狀況差不一樣的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥的危險(xiǎn)性嗎？非乙酰水楊酸或布洛芬胃腸道并發(fā)癥減少，也許由于使用小劑量阿司匹林腸溶片和非酸性片與一般阿司匹林有相似的胃腸道毒性其他給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）不減少潰瘍并發(fā)癥的危險(xiǎn)性藥物前體不減少潰瘍并發(fā)癥的危險(xiǎn)性提高NSAID治療的胃腸道耐受性與食物同步服用與水同步服用直位服用減少誘發(fā)胃炎的原因如：酒，煙防止NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑奧美拉唑硫糖鋁米索前列醇否/是是否是否否否是藥物潰瘍并發(fā)癥小結(jié)劑量個體化：老年人選用半衰期短的藥物中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用選用一種藥，漸加量。在足量2-3周后無效可更改另一種，有效后漸減。不推薦兩種NSAID同步使用，因療效不增長，而副作用增長小結(jié)有2-3個胃腸道危險(xiǎn)原因存在時，應(yīng)加用防止?jié)儾〉乃幬镉?個以上腎危險(xiǎn)原因時，防止使用注意與其他藥物的互相作用。如受體阻斷劑氨酰心安可減少NSAID效應(yīng)，應(yīng)用抗凝劑，防止服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，防止洋地黃中毒NSAID不能根治炎癥，也不能防止組織損傷NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的疼痛尤其有效。NSAIDs作為一類藥物，其不良反應(yīng)包括GI潰瘍和不耐受、克制前列腺素對腎功能的影響、制止血小板匯集、CNS不良反應(yīng)、肝毒性和克制子宮收縮。5％使用NSAIDs達(dá)1年的患者發(fā)生GI穿孔、潰瘍和出血(PUBs)。在老年人和有潰瘍病史的患者發(fā)生重度GI不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性增長在許多研究中，20％至51％的長期使用NSAIDs的患者出現(xiàn)經(jīng)內(nèi)鏡證明的GI病變。在易感患者，NSAIDs可以減少腎血流或誘發(fā)急性腎衰NSAIDs阻斷血小板凝聚，延長出血時間。總結(jié)環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘導(dǎo)細(xì)胞合成COX蛋白Razetal,1989糖皮質(zhì)激素能克制(IL-1)誘導(dǎo)的COX活性增長Fuetal,1990糖皮質(zhì)激素不能克制基礎(chǔ)COX活性 Masferreretal,1990假說：存在被細(xì)胞因子和糖皮質(zhì)激素調(diào)整的誘導(dǎo)性COX環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)假說：COX存在兩種異構(gòu)體基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶（COX-1；維持正常生理功能）誘導(dǎo)性環(huán)氧化酶（COX-2；引起炎癥）Needleman,1990克隆出誘導(dǎo)型COX（COX-2）：Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;oanionetal,1992;Hla,1992COX-2體現(xiàn)為：60%與羊的cox(cox-1)相似可被細(xì)胞因子誘導(dǎo)受糖皮質(zhì)激素調(diào)整（-）用X線衍射獲得COX-1和COX-2構(gòu)造Picotetal1994,kurumbailetal1996確定COX-1和COX-2構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)出高度選擇性COX-2克制劑塞來昔布（Celecoxib)Kurumbailetal1996COX-1和COX-2的構(gòu)造COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的[側(cè)袋][封閉]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結(jié)構(gòu)較小的氨酸(valine)讓親水的[側(cè)袋]可以形成親水的[側(cè)袋]N端頡AdaptedfromKurumballetal,1996第一界國際COX-2研討會COX-2克制劑的分類無選擇性COX-2克制劑對COX-1和COX-2的克制無生物學(xué)和臨床意義上的差異傾向性（選擇性）COX-2克制劑COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能克制COX-2而不影響COX-1在高劑量時，出既有臨床意義的與COX-1有關(guān)的副反應(yīng)特異性COX-2克制劑（COXIB）>>100倍COX-2選擇性在最高劑量也不明顯克制人體內(nèi)COX-1（無胃腸潰瘍或血小板作用）環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX-1要素酶，管家酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細(xì)胞分化等正常生理功能COX-2誘導(dǎo)酶；在調(diào)整失衡（活性增強(qiáng)）時，局部PG升高而導(dǎo)致：急性炎癥：血管變化，組織損傷慢性炎癥：血管形成，基質(zhì)金屬酶（包括膠原酶）釋放，細(xì)胞增殖IL-1，TNF和使COX-2活性升高糖皮質(zhì)激素和IL-4使COX-2活性減少COX-2/COX-1的臨床意義對COX-1克制力越強(qiáng)則胃腸道耐受性就越差COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃腸道耐受性就越好對胃腸道及腎臟損傷很小的選擇性，COX克制劑（Celebrex,Vioxx)已開始用于臨床選擇性COX-2克制劑抗炎最強(qiáng)，但胃腸道和腎臟不良反應(yīng)小理論特異性的COX-2克制劑（CSI）將具有抗炎、鎮(zhèn)痛等療效、而沒有NSAIDs誘發(fā)的副作用*CSI=SpecificCOX-2InhIbitor特異性COX-2克制的原則體內(nèi)及體外試驗(yàn)對COX-2均有高度選擇性克制對人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù)（胃腸、血小板）抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板COX-2（誘導(dǎo)的）前列腺素發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NSAIDs非甾體抗炎藥（—）抗炎藥的新目的：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板COX-2（誘導(dǎo)的）X前列腺素發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NSAIDs非甾體抗炎藥（—）糖皮質(zhì)激素（封閉mRNA的體現(xiàn)）（—）特異性COX-2抑制劑胃粘膜的環(huán)氧化酶(COX)COX-1克制劑增長了胃腸道潰瘍的危險(xiǎn)胃粘膜的COX-1PGE2andPGI2粘膜的保護(hù)(?COX-2克制劑的臨床應(yīng)用關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎

其它類型關(guān)節(jié)炎疼痛

與關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛其它類型的疼痛癌癥的預(yù)防

結(jié)腸癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病阿爾茨海默癥

NSAIDs可以分為非特異性的、COX－2選擇性或COX－2特異性克制劑NSAIDs對COX－1和COX－2的克制活性以IC50值的形式來表達(dá)