抗體偶聯(lián)藥物：讓“魔法子彈”成為現(xiàn)實(shí)癌癥治療邁入單克隆抗體時(shí)代癌癥是全球?qū)е滤劳龅闹饕蛑?，預(yù)計(jì)到2040年癌癥將導(dǎo)致1630萬(wàn)人死亡。1癌癥治療手段通常包括手術(shù)切除、放射治療和藥物治療。盡管這些治療手段有效，但長(zhǎng)期使用細(xì)胞毒性化療藥物卻始終是一場(chǎng)危險(xiǎn)的平衡術(shù)——既要達(dá)到足夠的抗腫瘤療效，同時(shí)又需最大程度降低對(duì)健康細(xì)胞的損害和減輕致衰性副作用。因此，從20世紀(jì)90年代開(kāi)始，研究人員從傳統(tǒng)化療轉(zhuǎn)向更具靶向性的治療策略，腫瘤特異性抗原（tumor-specificantigens）由此成為獨(dú)特的可成藥靶點(diǎn)。單克隆抗體（mAb）等靶向生物制劑提供了多樣化的新藥平臺(tái)，1997年利妥昔單抗成為首個(gè)獲批用于治療耐藥性B細(xì)胞淋巴瘤的癌癥單抗藥物。隨后，單抗驅(qū)動(dòng)的抗癌藥物研發(fā)迎來(lái)爆發(fā)式增長(zhǎng)，目前已有141種單抗藥物獲批上市，用于治療各類(lèi)癌癥（圖1）。圖1：1997—2024年獲批上市的抗癌單克隆抗體藥物數(shù)據(jù)來(lái)源：Pharmaprojects，2024年10月癌癥治療從強(qiáng)效但相對(duì)缺乏選擇性的化療轉(zhuǎn)向靶向生物療法。1907年，德國(guó)醫(yī)師保羅?埃爾利希（PaulEhrlich）提出理想癌癥治療方案應(yīng)是一種兼具化療細(xì)胞毒性與生物制劑腫瘤靶向性的復(fù)合體?；煹脑缙诎l(fā)展過(guò)程中已成功開(kāi)發(fā)出了一系列細(xì)胞毒素，但因效力過(guò)強(qiáng)而無(wú)法進(jìn)行全身給藥，但如今有望將細(xì)胞毒素與抗體結(jié)合形成一種“智能化療”產(chǎn)品。這些抗體偶聯(lián)藥物（ADC）因此有可能將埃爾利希提出的“魔法子彈”理論轉(zhuǎn)化為抗擊癌癥的新型武器。2抗體偶聯(lián)藥物：讓“魔法子彈”成為現(xiàn)實(shí)ADC構(gòu)成ADC由抗體、連接子和有效載荷三個(gè)組成部分構(gòu)成。針對(duì)腫瘤抗原的抗體作為靶向遞送系統(tǒng)，引導(dǎo)ADC精準(zhǔn)作用于表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)避免對(duì)健康細(xì)胞產(chǎn)生毒性及引發(fā)不良反應(yīng)。靶點(diǎn)選擇對(duì)ADC療效至關(guān)重要，在腫瘤細(xì)胞表面優(yōu)先或特異性高表達(dá)的靶點(diǎn)是最佳選擇。在抗體選擇方面，當(dāng)前的ADC普遍采用免疫球蛋白G（IgG），其不僅具有較長(zhǎng)半衰期，同時(shí)具有強(qiáng)效抗體介導(dǎo)免疫作用。此外，通過(guò)采用嵌合抗體和人源化抗體，其可有效解決潛在的免疫原性副作用問(wèn)題。ADC第二個(gè)組成部分是連接子分子。其可將抗體與有效載荷部分連接起來(lái)，確保高細(xì)胞毒性有效載荷在體循環(huán)中保持穩(wěn)定抗體結(jié)合，從而保持惰性狀態(tài)。迄今為止，研發(fā)工作中最常用的可裂解連接子能夠在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外環(huán)境發(fā)生變化時(shí)（如pH值或氧化還原電位變化，這些變化會(huì)導(dǎo)致鍵斷裂）釋放有效載荷。3相反，不可裂解連接子則通過(guò)抗體的溶酶體降解來(lái)釋放所連接的有效載荷。這些鍵合結(jié)構(gòu)可提高藥物在血液循環(huán)和腫瘤微環(huán)境中的穩(wěn)定性，與可裂解連接子相比，其療效更優(yōu)且毒性更低。以Roche的曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)藥物（商品名：Kadcyla）為例，該藥物由曲妥珠單抗通過(guò)不可還原的硫醚連接子與DM1分子偶聯(lián)而成4。與傳統(tǒng)非偶聯(lián)曲妥珠單抗及通過(guò)可還原二硫鍵連接子與其他美登素類(lèi)化合物偶聯(lián)的曲妥珠單抗相比，該偶聯(lián)藥物展現(xiàn)出更強(qiáng)的活性5。抗體偶聯(lián)藥物：讓“魔法子彈”成為現(xiàn)實(shí)ADC最關(guān)鍵的核心組成部分是有效載荷，其作為細(xì)胞毒性分子，可發(fā)揮癌細(xì)胞殺滅作用。早期開(kāi)發(fā)的ADC采用傳統(tǒng)化療藥物作為細(xì)胞毒性載荷，但由于這些藥物效力不足，難以產(chǎn)生足夠的抗癌效果，因而療效有限。4然而，抗體的結(jié)構(gòu)構(gòu)象也限制了ADC構(gòu)建體所能攜帶的有效載荷量。目前，ADC開(kāi)發(fā)中最常用的有效載荷為奧瑞他汀類(lèi)衍生物，尤其是單甲基奧瑞他汀E（MMAE）和單甲基奧瑞他汀F（MMAF），如圖2所示，目前共有70款A(yù)DC正處于積極研發(fā)階段。最常用有效載荷與替代有效載荷之間存在顯著差異，這歸因于有效載荷的特性（如穩(wěn)定性和毒性），因此給臨床應(yīng)用帶來(lái)較大挑戰(zhàn)。因此，理想的有效載荷應(yīng)具有足夠細(xì)胞毒性以達(dá)到治療效果，同時(shí)可減少因高劑量需求而引發(fā)的有害副作用。6圖2：處于研發(fā)階段的ADC中最常見(jiàn)的有效載荷數(shù)據(jù)來(lái)源：Pharmaprojects，2024年10月抗體偶聯(lián)藥物：讓“魔法子彈”成為現(xiàn)實(shí)ADC的作用機(jī)制ADC通過(guò)靜脈注射進(jìn)入血液，從而避免單克隆抗體成分降解。所連接的抗體充當(dāng)“生物導(dǎo)彈”，引導(dǎo)ADC與表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞結(jié)合，形成ADC-抗原復(fù)合物，隨后通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被內(nèi)化。7內(nèi)化后，ADC發(fā)生降解，從而釋放細(xì)胞毒性有效載荷，進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。細(xì)胞死亡的特異性機(jī)制取決于所搭載的有效載荷，其中以DNA結(jié)合劑和微管蛋白結(jié)合劑最為常用8，具體如圖3所示。微管蛋白抑制劑（如奧瑞他汀和美登素類(lèi)化合物）通過(guò)干擾有絲分裂發(fā)揮作用。2011年由Seagen（現(xiàn)被Pfizer收購(gòu)）以Adcetris為商品名上市的維布妥昔單抗，是一種靶向CD30的單克隆抗體與單甲基奧瑞他汀E（MMAE）的偶聯(lián)藥物，用于治療復(fù)發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤及系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤。MMAE與微管蛋白二聚體結(jié)合，抑制其聚合，從而干擾細(xì)胞有絲分裂的G2/M期，最終通過(guò)細(xì)胞凋亡途徑導(dǎo)致細(xì)胞死亡。9雖然微管蛋白抑制劑作為高效有效載荷在殺傷腫瘤細(xì)胞方面已展現(xiàn)出顯著效果，但研究發(fā)現(xiàn)這類(lèi)化合物對(duì)處于靜止期、未發(fā)生活躍分裂的癌細(xì)胞效果欠佳。10相比之下，卡奇霉素與杜卡霉素等DNA損傷類(lèi)化合物可通過(guò)破壞DNA結(jié)構(gòu)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，可作用于整個(gè)細(xì)胞周期。這一作用機(jī)制已在loncastuximabtesirine的臨床實(shí)踐中得到驗(yàn)證，這一藥物由ADCTherapeutics于2021年上市，商品名為Zynlonta，是一種靶向CD19的單克隆抗體，偶聯(lián)吡咯并苯二氮?（PBD）類(lèi)有效載荷。PBD不可逆地結(jié)合DNA小溝，形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)，從而阻斷DNA復(fù)制，抑制細(xì)胞分裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。4圖3：處于積極研發(fā)階段的ADC中最常見(jiàn)作用機(jī)制抗體偶聯(lián)藥物：讓“魔法子彈”成為現(xiàn)實(shí)一把雙刃劍毫無(wú)疑問(wèn)，ADC通過(guò)將靶向藥物遞送部分與細(xì)胞毒性部分整合為單一制劑，為傳統(tǒng)療法提供了一種極具前景的替代方案，但該技術(shù)仍存在潛在局限性。高細(xì)胞毒性有效載荷和潛在免疫原性抗體片段意味著，許多ADC在臨床開(kāi)發(fā)階段會(huì)因不可接受的毒性、不良免疫反應(yīng)以及不利的風(fēng)險(xiǎn)獲益特征而無(wú)法繼續(xù)研發(fā)。即使在目前已獲批的13款A(yù)DC中，仍有眾多患者因無(wú)法耐受的副作用而需要降低給藥劑量、延遲治療或終止治療。按照單抗藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性，高親和力結(jié)合能夠?qū)⒂行лd荷與單抗偶聯(lián)，提高有效載荷向靶細(xì)胞遞送的選擇性，并提升其治療指數(shù)。11然而，劑量限制性毒性始終是ADC研發(fā)過(guò)程中的一大挑戰(zhàn)，往往迫使劑量降至亞治療水平，從而限制了藥物的療效。7ADC可能通過(guò)多種機(jī)制產(chǎn)生毒性副作用。早期開(kāi)發(fā)的ADC因毒性低、免疫原性高、有效載荷-靶向連接不穩(wěn)定以及脫靶藥物毒性等問(wèn)題，在臨床應(yīng)用中未能達(dá)到理想治療效果。然而，隨著研發(fā)的持續(xù)開(kāi)展，這些問(wèn)題已得到解決——第二代ADC摒棄了具有高免疫原性的鼠源抗體，轉(zhuǎn)而采用人源化嵌合抗體，從而大幅降低了發(fā)生不良免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。10抗體偶聯(lián)藥物：讓“魔法子彈”成為現(xiàn)實(shí)ADC的研發(fā)格局當(dāng)前ADC研發(fā)管線包含654種候選藥物（圖4）。如后文所述，這一相對(duì)廣闊的領(lǐng)域僅有13款獲批藥物，超過(guò)半數(shù)候選藥物仍處于臨床前研發(fā)階段。目前另有192種ADC處于I期和II期臨床試驗(yàn)階段，但進(jìn)入關(guān)鍵性試驗(yàn)階段的候選藥物數(shù)量相對(duì)較少。這可能反映出在強(qiáng)效靶向治療作用與潛在的持久性嚴(yán)重副作用之間難以取得平衡。12圖4：ADC的研發(fā)格局臨床前I期II期III期預(yù)注冊(cè)已上市數(shù)據(jù)來(lái)源：Pharmaprojects，2024年10月首款A(yù)DC于2000年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。吉妥珠單抗奧唑米星（商品名：Mylotarg）是Pfizer上市的一種靶向CD33的人源化單抗，偶聯(lián)N-乙?；每ㄆ婷顾丶?xì)胞毒性有效載荷。該藥物用（AML）。然而，由于細(xì)胞毒性有效載荷過(guò)早釋放導(dǎo)致患者死亡，Pfizer于2010年停止了Mylotarg的商業(yè)銷(xiāo)售。92017年，F(xiàn)DA重新批準(zhǔn)Mylotarg上市，并采用更低劑量、差異化給藥方案及針對(duì)不同患者群體，從而降低最大血藥濃度并提高用藥安全性。13正如Mylotarg的獲批歷程所示，ADC的研發(fā)之路并非一帆風(fēng)順。GlaxoSmithKline（GSK）靶向BCMA的ADC貝蘭他單抗莫福汀于2020年獲得歐盟和美國(guó)有條件批準(zhǔn)上市，商品名為Blenrep，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。Blenrep采用單甲基奧瑞他汀F（MMAF）作為有效載荷，在治療初期展現(xiàn)出良好療效，但因III期DREAM-3試驗(yàn)未能達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期這一主要終點(diǎn)而被撤回。盡管面臨這一障礙，GSK仍持續(xù)推進(jìn)審批進(jìn)程，其近期向歐盟提交的申請(qǐng)已于2024年7月獲受理進(jìn)入審查階段。抗體偶聯(lián)藥物：讓“魔法子彈”成為現(xiàn)實(shí)繼Mylotarg獲批后，又歷經(jīng)11載光陰，才有另一款A(yù)DC問(wèn)世。Pfizer的Adcetris（維布妥昔單抗）于2011年獲準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性霍奇金淋巴瘤（HL）。該藥物通過(guò)CD30單克隆抗體靶向遞送微管蛋白靶向的單甲基奧瑞他汀E（MMAE）有效載荷。Adcetris在非霍奇金淋巴瘤（NHL）治療領(lǐng)域取得進(jìn)一步成功，目前已在全球多個(gè)市場(chǎng)上市。隨后，其他使用奧瑞他汀有效載荷的ADC相繼問(wèn)世，其中Roche的Polivy（維泊妥珠單抗）和Astellas的Padcev（恩諾單抗）分別于2019年獲批用于治療B細(xì)胞淋巴瘤（BCL）和膀胱癌。MMAE是目前使用最多的有效載荷，RemeGen的Aidexi（維迪西妥單抗）和Genmab公司的Tivdak（替索妥單抗）于2021年獲批新增膀胱癌、宮頸癌及胃癌等適應(yīng)癥。2022年，AbbVie的Elahere（米妥昔單抗）在美國(guó)獲批，用于治療耐藥性卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌，成為最新獲批的ADC。該藥物隨后于2024年11月針對(duì)相同適應(yīng)癥獲得了歐盟批準(zhǔn)。該ADC靶向葉酸受體α（FRα),采用美登素衍生物ravtansine（DM4）作為細(xì)胞毒性有效載荷。目前，奧瑞他汀在有效載荷領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位，未來(lái)持續(xù)開(kāi)發(fā)能否帶來(lái)有效載荷技術(shù)的進(jìn)一步創(chuàng)新，尚待時(shí)間驗(yàn)證。12通用名商品名公司首次獲批有效載荷吉妥珠單抗奧唑米星MylotargPfizer2000N-乙?；?γ卡奇霉素維布妥昔單抗AdcetrisSeagen（Pfizer）/Takeda2011MMAE曲妥珠單抗-美坦新KadcylaRoche2013DM1美登素奧加伊妥珠單抗BesponsaPfizer2017N-乙?；每ㄆ婷顾囟柞ｋ戮S泊妥珠單抗 Polivy Roche 2019 MMAE恩諾單抗PadcevAstellas/Seagen（Pfizer）2019MMAE德曲妥珠單抗EnhertuDaichiiSankyo/Astrazeneca2019DXd（依沙替康）戈沙妥珠單抗TrodelvyGileadSciences2020SN-38沙西妥昔單抗AkaluxRakutenMedical2020IR700朗妥昔單抗ZynlontaADCTherapeutics/SOBI2021PBD二聚體維迪西妥單抗AidexiRemeGen2021MMAE替索妥單抗TivdakGenmab/Pfizer2021MMAE米妥昔單抗ElahereAbbvie2022DM4Ravtansine數(shù)據(jù)來(lái)源：Pharmaprojects，2024年10月抗體偶聯(lián)藥物：讓“魔法子彈”成為現(xiàn)實(shí)面向攻克癌癥的未來(lái)盡管ADC的研發(fā)主要聚焦癌癥治療領(lǐng)域，但其在非癌癥適應(yīng)癥方面的潛力也已引起一定關(guān)注。目前非癌癥領(lǐng)域的ADC研發(fā)管線包含37款候選藥物，其中絕大多數(shù)仍處于臨床前研發(fā)階段。Pfizer的Adcetris（維布妥昔單抗）已擴(kuò)展至非癌癥領(lǐng)域，完成針對(duì)彌漫性硬皮病患者的II期臨床試驗(yàn)。中期研究結(jié)果顯示，在24周時(shí)達(dá)到主要終點(diǎn)，表明彌漫性硬皮病癥狀有所改善。12在擺脫傳統(tǒng)細(xì)胞毒性有效載荷的嘗試中，數(shù)種抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）也正在腫瘤學(xué)領(lǐng)域之外開(kāi)展臨床研發(fā)工作。三種AOC均聚焦于治療各類(lèi)肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，并采用人源化抗轉(zhuǎn)鐵蛋白受體抗體delpacibart作為靶向載體。其與靶向疾病靶蛋白表達(dá)的治療性寡核苷酸相偶聯(lián)。其中最具前景的是AvidityBiosciences公司研發(fā)的delpacibartetedesiran。該候選藥物含有靶向DM1蛋白激酶（DMPK）表達(dá)的寡核苷酸片段，該蛋白缺陷與強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。15該藥物已成功完成II期臨床試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)（HARBOR），旨在評(píng)估其治療強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者的安全性和療效。AOC為抗體偶聯(lián)領(lǐng)域帶來(lái)了令人振奮的新維度，有望將這一創(chuàng)新領(lǐng)域從最初的癌癥治療范疇推向進(jìn)一步拓展。圖5：ADC研發(fā)管線中的非腫瘤適應(yīng)癥抗體偶聯(lián)藥物：讓“魔法子彈”成為現(xiàn)實(shí)細(xì)胞毒性療法完成循環(huán)自20世紀(jì)崛起成為癌癥治療的標(biāo)準(zhǔn)療法以來(lái)，細(xì)胞毒性化療既帶來(lái)了希望同時(shí)也帶來(lái)了挑戰(zhàn)，醫(yī)生們始終在權(quán)衡其癌細(xì)胞殺滅效果與潛在的損傷健康組織副作用。盡管已研發(fā)出多種強(qiáng)效治療藥物，但其療效卻因不良反應(yīng)和劑量限制性毒性而大打折扣。ADC的出現(xiàn)直面解決了這一難題，將抗體靶向性與細(xì)胞毒性相結(jié)合，開(kāi)創(chuàng)了新一代高效治療藥物的先河。這一先進(jìn)技術(shù)已成功催生出了數(shù)種有效的癌癥藥物，后續(xù)還有大量候選藥物蓄勢(shì)待發(fā)。與此同時(shí)，利用寡核苷酸和免疫毒素的偶聯(lián)物為該領(lǐng)域拓展至腫瘤學(xué)以外提供了機(jī)遇。ADC無(wú)疑已將曾經(jīng)神話般的“魔法子彈”變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，這一治療方式的未來(lái)前景廣抗體偶聯(lián)藥物：讓“魔法子彈”成為現(xiàn)實(shí)參考文獻(xiàn)1.CancerResearchUK(2024)Cancermortalitybyworldregi/health-professional/cancer-statistics/worldwide-cancer/Nov.25,2024]2.BaldoB(2016)MonoclonalAntibodiesApprovedforCancerTherapy.SafetyofBiologics,13(57),57Availablefrom/articles/PMC7153453/[Acces3.TsuchikamaK(2018)Antibody-drugconjugates:recentadvancesinconjugationandCell,9(1),33-46.Availablefrom/proteincell/article/9/1/33/6768233[AccessedNov.4.WangZ,LiH,GouL,LiW,WangY.(2023)Antibody-drugconjugates:Recentadvancesinpayloads.ActaPharmaceuticaSinicaB,13(10),4025-4059.Availablefrom/science/article/pii/S2211383523002320?via%3Dihub[Ac5.LewisPhillipsGD,LiG,Duggerbreastcancerwithtrastuzumab-DM1,anantibody-cytotoxicdrugconjugate.CancerResearch,68(22),9280-9290.Availablefromhttps:///cancerres/article/68/22/9280/542757/Targeting-HER2-Breast-Cancer-with[Ac6.SadekarS,FigueroaI,TabriziM.(2015)Antibodydrugconjugates:Applicationmodalitydesignandtargetselection.TheAAPSJournal,17(4),828-836.Availablefrom/article/10.1208/s12248-015-9766-0[Acces7.WilliamsRJ,TseT,DiPiazzaK,ZarinDA(2015)TerminatedTriaEvaluationofAvailabilityofPrimaryOutcomeDataandReasonsforTermination.PLoSOne,10(5),e0127242.Availablefrom/26011295/[Accestherapy:Chemistrytoclinicalimplications.Pharmaceutica/1424-8247/11/2/32[Acc9.SuZ,XiaoD,XieF,LiuL,WangY,FanS,etal.(2021)Antibody-drugconjugates:Recentadvancesinlinkerchemistry.ActaPharmaceuticaSinicaB,11(12),3889-3907.Availablefrom/science/article/pii/S2211383521001143?via%3Dihub[Ac10.FlorianS,MitchisonTJ(2016).Anti-MicrotubuleDrugs.MethodsinMolecularBiolAvailablefromhttps:///27193863/[Acce11.PetersC,Browns(2015)Antibody-drugconjugatesasnovelanti-cancerchemotherapeutics.BioscienceReports,35(4),e00225.Availablefrom/26182432/[AccessedNo12.CitelinePharmaproje13.GemtuzumabOzogamicin/cancerdiscovery/article/7/11/1208/6515/Gemtuzumab-Ozogamicin-MakeComebackGemtuzumab[Acc14.Fernández-CodinaA,NevskayaT,BaronM,vedotinforskininvolvementinrefractorydiffusecutaneoRheumatology,keae235.Availablefrom/rheumatology/advance-article/doi/10.