藥物設計方法及原理第1頁，共33頁。（優(yōu)選）藥物設計方法及原理第2頁，共33頁。藥物分子設計：以理性的構(gòu)思和科學的策略方法，構(gòu)建具有預期藥理活性的新化學實體（NCE）。藥物設計劑型設計：確定劑型、給藥途徑、處方組成、單元劑量等。劑量設計：用藥劑量、頻率和療程等。第3頁，共33頁。新藥研究：在確定擬進行系統(tǒng)的臨床前試驗并進入臨床研究的活性化合物（候選藥物，Drugcandidate）之前為研究階段。新藥創(chuàng)制新藥開發(fā)：確定候選藥物之后的工作為開發(fā)階段。

第4頁，共33頁。靶標的確定

模型的建立新藥設計與研究先導化合物的發(fā)現(xiàn)

先導化合物的優(yōu)化

靶標的確定：過去談到藥物設計研究的方法和途徑時，往往僅提兩后者。

而現(xiàn)今的新藥設計與研究的起點，已經(jīng)由過去的化學驅(qū)動轉(zhuǎn)變?yōu)樯飳W主導。一方面是由于后基因組時代陸續(xù)提供豐富和新穎的靶標；另一方面是選擇病種和靶標，除旨在創(chuàng)制非盈利和社會公益性藥物外，大都是為了市場的需求和回收投入的經(jīng)濟因素。

因為新穎的靶標意味著新的作用環(huán)節(jié)和機理，這樣的新藥往往有較強的市場競爭力，當然也要承擔相當?shù)娘L險以及激烈的競爭。第5頁，共33頁。第6頁，共33頁。第7頁，共33頁?！叭f絡”風波：事因：2004年8月25日，F(xiàn)DA藥物安全部在第20屆藥物流行病學和治療風險處理國際會議上，公布了一個驚人的研究結(jié)果：大劑量服用萬絡者患心肌梗塞和心臟猝死的危險增加3倍。9月上旬，Merck對這一研究結(jié)果進行了強烈抗議。默克認為，這項研究的方法不科學，采取了回顧性分析方法，而非世界公認的嚴謹?shù)碾S機雙盲臨床試驗。結(jié)果：但最終Merck還是很無奈地于2004年9月30日將作為“重磅炸彈”來到世上的Rofecoxib從全球市場上撒出。它的退出當然也會引起軒然大波。宣布消息的當天Merck股價隨即應聲大跌，重挫逾25%。萬絡事件使Merck痛失25億美元市場，全球裁員5100人，并面臨一場嚴重的信任危機。標準普爾公司因此將Merck信用等級從AAA級下調(diào)到AA-級，并稱今后兩年Merck的損失將超過75億美元，相當于年銷售總額的1/3。幾十年來，Merck是道·瓊斯工業(yè)指數(shù)中唯一一家沒有經(jīng)營污點的制藥公司，被視為領(lǐng)導和權(quán)威的偶像，16次獲得《財富》雜志“美國十大最受推崇公司”稱號。第8頁，共33頁。影響：接踵而至的是，這一事件引發(fā)了選擇性COX-2抑制劑的多米諾骨牌效應，隨后不久，2005年4月7日，Pfizer也迫于無奈將該公司銷售正旺的王牌藥物Valdecoxib撒出市場，同時，F(xiàn)DA又要求Pfizer在Celecoxib的包裝盒上重新加印黑框警告，以提醒購買者這種藥物潛在誘發(fā)心臟病的風險。更為雪上加霜的是，F(xiàn)DA認為“心血管風險”是NSAIDs的“類效應”。為此，F(xiàn)DA要求布洛芬、萘普生等其他18種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥的生產(chǎn)公司使用新的產(chǎn)品說明更加強調(diào)，說明該類藥品有影響心臟健康和引發(fā)可致命胃腸出血的副作用。但該類傳統(tǒng)藥物阿司匹林不在此令范圍之內(nèi)。第9頁，共33頁。

人類基因組計劃完成測序后，人們曾經(jīng)樂觀地認為，只要是將與疾病相關(guān)的基因解析后，新藥即可跟著研發(fā)上市。

事實證明，發(fā)現(xiàn)（Identification）可能成為藥物的靶標是一回事，證實（Validation）確為藥物的靶標、而且能夠開發(fā)出新藥則是另一回事。只有確證靶標后才能開始新藥研究，因此，靶標的確證是新藥研究中眾多新技術(shù)的推動力。模型的建立：建立生物學模型，以篩選和評價化合物的活性。建立的模型可有不內(nèi)的層次，但均應反映出是針對所選定的靶標的作用。除了建立藥效學模型外，還應建立評價藥代動力學性質(zhì)的模型，在早期研究中同時評價藥效和藥代性質(zhì)，可降低后期開發(fā)的風險。第10頁，共33頁。先導化合物的發(fā)現(xiàn)（Leaddiscovery）：

對所設計的化合物進行搜集和制備，然后通過活性篩選，對達到所設定的活性指標的化合物，定為入選的苗頭化合物（Hit），再經(jīng)不同模型的評價和提高活性強度的標準，以及化合物的結(jié)構(gòu)類型和知識產(chǎn)權(quán)等多種因素考慮，在苗頭化合物中確定先導化合物。

先導化合物（LeadCompound）：指對特定靶標和模型具有明確藥理活性的化合物。天然產(chǎn)物先導化合物的來源化學合成物

生物合成物第11頁，共33頁。優(yōu)化先導化合物（Leadoptimization）：

先導化合物一般不能直接成為藥物，原因是多方面的，可能由于作用強度或特異性不高，或藥代動力學性質(zhì)不適宜，或有較強的毒副作用，或化學上或代謝上的不穩(wěn)定性等，需要對其結(jié)構(gòu)作化學改造和修飾，以優(yōu)化物理化學和生物學活性。相似性原理

拼合原理

藥物設計的經(jīng)典原理和方法生物電子等排原理

前藥原理

軟藥原理此外還有導向原理、基于受體結(jié)構(gòu)的設計、基于配體分子的設計等。第12頁，共33頁。第13頁，共33頁。

§2.1相似性原理

先導化合物優(yōu)化途徑通常是基于相似性原理制備一系列化合物，評價活性和吸收，建立結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系（SAR）。通過構(gòu)效分析，不僅可揭示化合物的作用機理，更可指導設計合成，提高優(yōu)化效率。

分子的相似性：分子結(jié)構(gòu)相似（相對分子量、分子式、功能基團、分子骨架、原子類型和位置、分子構(gòu)象、范德華表面和分子力場等）的化合物簡稱為類似物。

通常說來，類似物具有相同/相似的藥效基團和/或結(jié)構(gòu)骨架。

分子的相似性與多樣性，是兩個相互聯(lián)系而又對立的概念。多樣性系指結(jié)構(gòu)多種多樣，意味著分子不相似性，所以相似性結(jié)構(gòu)不可能是多樣的。

為了發(fā)現(xiàn)苗頭物或先導物，開始設計的化合物結(jié)構(gòu)應盡可能多樣和不相似性，這雖然很難（尤其組合化學和平行合成更為突出），但非常必要。

為了優(yōu)化先導物，就應體現(xiàn)有控制地相似性和一定限度內(nèi)的多樣性，在不改變或丟失藥效基團的前提下盡可能地體現(xiàn)多親性。第14頁，共33頁。相似性原理在藥物分子設計中始終占有突出的位置，應用最為廣泛，也因此形成了許多原理和假設，指導著新藥設計和構(gòu)效關(guān)系的研究。與分子的多樣性不同的是，相似性原理在很大程度上不需要以了解藥物作用靶標的分子結(jié)構(gòu)為前提，即使不清楚先導物的作用機理，也可根據(jù)一定的法則從其本身的結(jié)構(gòu)出發(fā)進行變換，實現(xiàn)分子的優(yōu)化操作。當然，在藥物中并非含有相同藥效基團的類似物都有相似的生物活性。這是因為藥物的生物活性是在復雜的體系中呈現(xiàn)的，在與生物靶標結(jié)合時，分子的大小、結(jié)構(gòu)、形狀（構(gòu)型或構(gòu)象）的不同，都會導致不同的活性。但這并不影響相似性原理在藥物設計中的廣泛應用。第15頁，共33頁。類似物設計：基于相似性原理對先導化合物進行結(jié)構(gòu)修飾或改造，以便獲得比先導化合物具有更好療效、更小/少毒副作用的新藥。療效更好類似物設計目的毒副作用更小/少更便于合成藥效保持或更好藥效減小或消失類似物設計結(jié)果毒副作用減少/小毒副作用減多/大新的藥效第16頁，共33頁。§2.1.1生物電子等排取代利用生物電子等排體進行似物的設計，既可產(chǎn)生相似的生物效應，也可產(chǎn)生相反的生物效應。例1：哌替啶衍生物的鎮(zhèn)痛活性Comp.相對鎮(zhèn)痛作用H1-O-Ph12-CH2-Ph20-NH-Ph80-S-Ph1.5

第17頁，共33頁。例2:產(chǎn)生相反的生物效應第18頁，共33頁。§2.1.2合環(huán)與開環(huán)飽和鏈環(huán)合成環(huán)狀物，或環(huán)狀物開環(huán)成鏈狀分子，均改變了分子的形狀、構(gòu)象和表面積，會影響與受體的識別和結(jié)合，也影響藥代動力學性質(zhì)。

第19頁，共33頁?！?.1.2.1合環(huán)將鏈狀結(jié)構(gòu)連接成環(huán)的分子設計，目的是限制分子的構(gòu)象，減少低能構(gòu)象體數(shù)目，有助于提高選擇性。此外，還可用合環(huán)操作來推斷藥物的藥效構(gòu)象。例1：苯丙醇胺修飾苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）具有β受體阻斷、奎尼丁樣、降壓和局麻等多種作用，這是因為它是柔性分子，有多種低能構(gòu)象，可與不同受體結(jié)合的緣故。通過不同的合環(huán)方式，可生成不同的構(gòu)象限制體，從而提高化合物的選擇性。如將叔丁基環(huán)合到苯環(huán)上（a），則成為苯并氮氧雜環(huán)辛烯，為強效β受體阻斷劑，將亞胺水解得到開鏈苯乙酮化合物，活性只為環(huán)狀物的25%；若將連接胺基的亞甲基環(huán)合到苯環(huán)上（b），得苯并二氫吡喃化合物，再經(jīng)適當修飾，則消除了β受體阻斷作用，為鉀離子通道開放劑，具有降壓活性。第20頁，共33頁。例2：5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊（Ondansetron）廣泛用于腫瘤化療后抑制惡心嘔吐等副作用的5-HT3受體拮抗劑。將其吲哚環(huán)和環(huán)已酮環(huán)再稠合成環(huán)，得到的西蘭司瓊（Cilansetron）活性提高10倍。第21頁，共33頁。例3：平喘藥麻黃堿的修飾合環(huán)操作也可能引起活性發(fā)生質(zhì)的變化。如將平喘藥麻黃堿（Ephedrine）環(huán)合成芬美曲秦（Phenmetrazine），無支氣管解痙作用，而是食欲抑制劑。第22頁，共33頁?！?.1.2.2開環(huán)環(huán)狀物的開環(huán)，伴以分子剖裂的操作，常見于天然活性產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)簡化和修飾，同時也是確定藥效團的過程。例1：鎮(zhèn)痛藥嗎啡的修飾從嗎啡到芬太尼不僅簡化了結(jié)構(gòu)，而且不含手性中心，活性也提高了80倍。第23頁，共33頁。例2：雌二醇的開環(huán)類似物雌二醇（Estrsdiol）C、D環(huán)的開環(huán)類似物阿侖雌酚（Allenestrol）仍是雌二醇受體激動劑，分子中的羥基和羧基在優(yōu)勢構(gòu)象的空間位置與雌二醇的3，17-二羥基相對應。第24頁，共33頁。例3：色滿卡林開環(huán)修飾開環(huán)的分子操作有時也會導致活性降低。色滿卡林（Cromakalim）為鉀離子通道開放劑，具有降壓活性。將其分子中的4-吡咯酮環(huán)開環(huán)后，活性降低60%。這可能是由于分子的柔性增大不利于結(jié)合的緣故。第25頁，共33頁?！?.1.3烴鏈同系化、環(huán)的大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體烴鏈同系化：烴鏈的增長或縮短會影響化合物的疏水性，改變分配系數(shù)，導致體內(nèi)藥動學性質(zhì)的變化。同時還會影響立體性，以及引起占位性的位阻，影響分子的構(gòu)象。例1：影響疏水性3-（2-烷氧基-3-哌嗪基）-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶是M1受體激動劑。當由甲氧基變換到丁氧基時，化合物的疏水性增大，與受體的親和力（Ki）從850μmol/L降低至17μmol/L。提示較大的烷基有利于激動作用。第26頁，共33頁。例2：影響立體性如果烷基鏈在分子中的作用是支撐藥效團在空間的位置，則變換碳鏈長度可引起活性強度的變化，甚至活性的翻轉(zhuǎn)。膽堿能受體激動劑：雙季銨離子作用強度隨亞甲基鏈的長度變化而改變。當n=5或6時，為膽堿能受體激動劑，具有擴張血管和降低血壓作用；當n=10時，藥理作用翻轉(zhuǎn)，成為膽堿受體拮抗劑。第27頁，共33頁。

嗎啡嗎啡分子中N上的甲基被烯丙基、環(huán)丙甲基或環(huán)丁甲基置換，由激動劑轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑵荏w拮抗劑。這是由于受體結(jié)合叔胺的腔穴不能容納較大基團的緣故。第28頁，共33頁。環(huán)的大小改變和環(huán)位置異構(gòu)體:環(huán)的大小、位置及環(huán)上取代基位置均可影響分子的電子分布。因此，環(huán)的擴大或縮小，以及環(huán)位置異構(gòu)體會對活性產(chǎn)生影響，尤其是環(huán)位置的異構(gòu)體，它也是最常見的結(jié)構(gòu)優(yōu)化方式。有些取代基在環(huán)上的位置是不可改變的，如磺胺類藥物。又如NCX-4016是一個NO-Aspirin。體外研究發(fā)現(xiàn)，NCX-4016抑制直腸癌細胞生長的活性強于Aspirin2500-5000倍。小鼠試驗也證實NCX-4016具有強效的抑制腸道血管生長。在抑制腫瘤細胞增殖的同時，還能誘導凋亡，并能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。盡管目前尚不清楚釋放NO的機制。2003年3月，NCI授權(quán)NCX-4016進行臨床試驗，用于防治腸癌，此外，目前NCX-40