AbMole小課堂丨JQ1：靶向抑制BET蛋白，在腫瘤、細胞分化和免疫調節(jié)中的科研應用JQ1，又名(+)-JQ1是一種BETBromodomain結構域抑制劑，其作用機制主要通過與溴結構域蛋白4（BRD4）結合，抑制其與乙酰化組蛋白的相互作用，從而調控基因表達。這種作用機制使JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）在多種科研領域具有重要的應用價值。JQ1的作用機理JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）是一種選擇性溴結構域和超末端結構域（BETBromodomain）家族蛋白抑制劑。BET家族包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT等成員，它們通過保守的溴結構域識別并結合乙?；馁嚢彼釟埢瑥亩鴧⑴c染色質的調控以及基因轉錄過程。JQ1能夠競爭性地結合BET家族蛋白，特別是針對BRD4，阻止其與乙酰化的組蛋白或非組蛋白結合，進而干擾相關基因的表達調控。例如，在腫瘤細胞中，BRD4常常與癌基因的啟動子區(qū)域結合，促進基因轉錄，而JQ1與BRD4結合后，可阻斷這一過程，抑制癌基因的表達，發(fā)揮抗腫瘤作用ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]。圖SEQ圖\*ARABIC1.

BRD4調控原癌基因的表達示意圖ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]JQ1的科研應用JQ1用于腫瘤生物學研究JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）在多種腫瘤模型研究中展現(xiàn)出重要研究價值。在肝癌細胞模型中，JQ1通過抑制c-Myc的mRNA合成，降低c-Myc水平以阻斷EGFR/ERK/c-Myc通路，從而克服EGFR-I645L突變導致的獲得性耐受。JQ1還能夠顯著降低TNBC（三陰性乳腺癌）細胞的活力，并減少細胞遷移。在動物模型中，經JQ1處理的TNBC異種移植小鼠其腫瘤生長受到顯著抑制。JQ1可顯著抑制宮頸癌細胞系HeLa和CaSki。研究發(fā)現(xiàn)，JQ1在抑制HeLa細胞增殖的同時，還可改變長鏈非編碼RNA（lncRNA）和mRNA的表達譜ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Zheng</Author><Year>2024</Year><RecNum>768</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[2]</style></DisplayText><record><rec-number>768</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1754979341">768</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Zheng,Jianqing</author><author>Huang,Bifen</author><author>Xiao,Lihua</author><author>Wu,Min%JPeerJ</author></authors></contributors><titles><title>EffectsofBRD4inhibitorJQ1ontheexpressionprofileofsuper-enhancerrelatedlncRNAsandmRNAsincervicalcancerHeLacells</title></titles><dates><year>2024</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[2]。此外，JQ1還可通過抑制BRD4-Myc-CD274通路，下調免疫檢查點PD-L1（CD274）的表達，從而抑制腫瘤的免疫逃逸ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>黃千慧</Author><Year>2023</Year><RecNum>767</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[3]</style></DisplayText><record><rec-number>767</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1754979276">767</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>黃千慧</author><author>丁一祎</author><author>譚鈺雯</author><author>莫雯欣</author><author>李彤昕</author><author>黃穎而</author><author>郝文波%J生物工程學報</author></authors></contributors><titles><title>溴結構域蛋白4的結構和功能及其抑制劑在腫瘤研究中的應用</title></titles><pages>17</pages><volume>39</volume><number>1</number><dates><year>2023</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[3]。在前列腺癌細胞中，JQ1通過抑制BRD4介導的上皮-間質轉化（EMT）過程，有效阻斷了前列腺癌細胞的轉移ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>To</Author><Year>2023</Year><RecNum>769</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[4]</style></DisplayText><record><rec-number>769</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1754979482">769</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>To,KennethK.W.</author><author>Xing,Enming</author><author>Larue,RossC.</author><author>Li,PuiKai%JMolecules</author></authors></contributors><titles><title>BETBromodomainInhibitors:NovelDesignStrategiesandTherapeuticApplications</title></titles><pages>38</pages><volume>28</volume><number>7</number><dates><year>2023</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[4]。在MC38結直腸癌細胞系中，JQ1通過上調MHC-I表達，增強CD8+T細胞的細胞毒性，從而抑制腫瘤生長。此外，JQ1還通過減少腫瘤微環(huán)境中的調節(jié)性T細胞（Treg）浸潤，增強抗腫瘤免疫ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Wang</Author><Year>2022</Year><RecNum>770</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[5]</style></DisplayText><record><rec-number>770</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1754979587">770</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Wang,H.</author><author>Liu,G.</author><author>Jin,X.</author><author>Song,S.</author><author>Chen,S.</author><author>Zhou,P.</author><author>Li,H.</author><author>Liang,J.</author><author>Li,B.</author><author>Zhang,C.</author><author>He,Y.</author></authors></contributors><auth-address>DigestiveDiseasesCenter,TheSeventhAffiliatedHospitalofSunYat-SenUniversity,No.628,ZhenyuanRoad,GuangmingDistrict,Shenzhen,518107,China. DepartmentofGastrointestinalSurgery,TheFirstAffiliatedHospital,SunYat-SenUniversity,58Zhongshan2ndRoad,Guangzhou,Guangdong,510080,China.</auth-address><titles><title>BETinhibitorJQ1enhancesanti-tumorimmunityandsynergizeswithPD-1blockadeinCRC</title><secondary-title>JCancer</secondary-title><alt-title>JournalofCancer</alt-title></titles><periodical><full-title>JCancer</full-title><abbr-1>JournalofCancer</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>JCancer</full-title><abbr-1>JournalofCancer</abbr-1></alt-periodical><pages>2126-2137</pages><volume>13</volume><number>7</number><edition>2022/05/07</edition><keywords><keyword>Colorectalcancer</keyword><keyword>Jq1</keyword><keyword>immunosuppression.</keyword><keyword>immunotherapy</keyword></keywords><dates><year>2022</year></dates><isbn>1837-9664(Print) 1837-9664</isbn><accession-num>35517410</accession-num><urls></urls><custom2>PMC9066214</custom2><electronic-resource-num>10.7150/jca.69375</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[5]。JQ1對免疫細胞的調節(jié)作用JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）作為一種BET抑制劑，不僅在腫瘤研究中顯示出潛力，還在免疫調節(jié)方面表現(xiàn)出顯著的效果。例如，(+)-JQ1能夠顯著抑制記憶T細胞產生的干擾素γ（IFN-γ），這種細胞因子在先天和適應性免疫反應中發(fā)揮關鍵作用ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Gibbons</Author><Year>2019</Year><RecNum>771</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[6]</style></DisplayText><record><rec-number>771</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1754980013">771</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Gibbons,HunterR.</author><author>Mi,DeborahJ.</author><author>Farley,VirginiaM.</author><author>Esmond,Tashawna</author><author>Aune,ThomasM.%JScientificReports</author></authors></contributors><titles><title>BromodomaininhibitorJQ1reversiblyblocksIFN-γproduction</title></titles><volume>9</volume><number>1</number><dates><year>2019</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[6]。JQ1通過抑制IFN-γ，表現(xiàn)出抗炎活性。在慢性阻塞性肺疾?。–OPD）小鼠中，JQ1干預顯著降低了血清和肺組織IL-6、IL-8、TNF-α水平，改善氣道重塑指標（如波形蛋白表達降低、肺泡密度增加）。其機制涉及抑制BRD4依賴的NF-κB轉錄活性，從而阻斷炎癥正反饋環(huán)路ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Gibbons</Author><Year>2019</Year><RecNum>771</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[6]</style></DisplayText><record><rec-number>771</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1754980013">771</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Gibbons,HunterR.</author><author>Mi,DeborahJ.</author><author>Farley,VirginiaM.</author><author>Esmond,Tashawna</author><author>Aune,ThomasM.%JScientificReports</author></authors></contributors><titles><title>BromodomaininhibitorJQ1reversiblyblocksIFN-γproduction</title></titles><volume>9</volume><number>1</number><dates><year>2019</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[6]。在大鼠腦缺血再灌注損傷模型中，JQ1預處理可降低腦梗死體積和變性細胞指數(shù)（DCI），同時抑制海馬區(qū)TNF-α、IL-1β和IL-6的表達ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[7,8]。在急性心肌梗死C57BL/6J小鼠模型中，JQ1通過促進Nrf2核轉位激活Keap1-Nrf2抗氧化通路，降低心肌ROS水平，同時抑制炎性細胞浸潤。原代心肌細胞實驗進一步驗證，JQ1可直接增強抗氧化基因轉錄，減輕H?O?誘導的氧化損傷ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>劉雨婷</Author><RecNum>774</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[9]</style></DisplayText><record><rec-number>774</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1754982186">774</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">劉雨婷</style><styleface="normal"font="default"size="100%">,</style><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">邱宏亮</style><styleface="normal"font="default"size="100%">,</style><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">車妍</style><styleface="normal"font="default"size="100%">,</style><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">唐其柱</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="default"size="100%">.</style><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">溴結構域蛋白</style><styleface="normal"font="default"size="100%">4</style><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">抑制劑</style><styleface="normal"font="default"size="100%">JQ1</style><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">在急性心肌梗死中的作用及機制研究</style></title><secondary-title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">武漢大學學報</style><styleface="normal"font="default"size="100%">(</style><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">醫(yī)學版</style><styleface="normal"font="default"size="100%">)</style></secondary-title></titles><periodical><full-title>武漢大學學報(醫(yī)學版)</full-title></periodical><volume>2025,v.46(01):1-7</volume><dates></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[9]。JQ1調節(jié)細胞分化JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）還被證實可以調節(jié)細胞的分化，并決定細胞命運。例如在3T3-L1脂肪細胞中，JQ1處理顯著影響了脂肪細胞的分化過程。實驗發(fā)現(xiàn)，JQ1在脂肪細胞分化過程中減少了細胞脂質積累。此外，在低葡萄糖、低胰島素或Plasmax培養(yǎng)基條件下，JQ1處理的脂肪細胞表現(xiàn)為顯著的脂質積累減少和甘油釋放增加，這表明JQ1誘導了脂肪分解。這些結果表明，JQ1可調節(jié)脂肪細胞的分化和脂質代謝，影響細胞的命運。范例詳解CancerCell.2016Aug8;30(2):290-307.西班牙國家腫瘤研究中心的科研團隊在頂級雜志《CancerCell》（IF=44.5）上發(fā)表的一篇文章探究了在葡萄糖濃度變化的情況下，URI（一種輔助分子伴侶）、OGT（O-連接N-乙酰葡糖胺轉移酶）和PP1γ（蛋白磷酸酶1γ）形成的異源三聚體復合物對c-MYC的調控機制，以及該機制在腫瘤發(fā)生中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖充足時，URI、OGT和PP1γ形成功能復合物，URI與PP1γ結合使OGT保持活性，促進蛋白質的O-糖基化，從而穩(wěn)定c-MYC，增強其致癌功能，加速肝癌發(fā)生。而當葡萄糖缺乏時，會激活PKA（蛋白激酶A），使URI在Ser-371位點磷酸化，導致PP1γ從復合物中釋放，URI進而抑制OGT活性，減少O-糖基化，促進c-MYC降解，幫助癌細胞在代謝應激下存活。來自AbMole的JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）被用于下調c-MYC的水平。研究顯示，JQ1處理能顯著減少表達URI（WT）的小鼠肝臟中的異常增生病變，這與c-MYC在肝臟腫瘤進展中的作用一致，表明JQ1可通過抑制c-MYC來抑制肝癌的發(fā)展。圖2.DephosphorylatedURICorrelateswithO-GlcNAcylationandc-MYCLevelsinHumanandMouseHCCADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[10]NatCommun.2024Jul17;15(1):5994.上海交通大學、國家口腔醫(yī)學中心的科研人員在上述論文中研究了染色質重塑因子在干細胞和祖細胞命運決定中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，髓系祖細胞中ARID1A缺失會抑制破骨細胞譜系分化，導致骨量過多，ARID1A在增殖-分化轉換過程中對破骨細胞命運決定的轉錄調控至關重要。其分子機制是ARID1A與BRD4協(xié)同作用于Nfatc1的超級增強子以調控髓系祖細胞向破骨細胞分化。由AbMole提供的JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）作為BRD4抑制劑，在研究中用于抑制BRD4的活性，以探究BRD4在破骨細胞生成過程中的作用。實驗表明，使用JQ1處理后，破骨細胞的生成受到抑制，這與ARID1A缺失時的表型相似，說明BRD4在ARID1A調控破骨細胞命運決定的過程中發(fā)揮重要作用ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[11]。圖3.ARID1AactivatesNfatc1throughconstructingcondensateswithcoactivatorBRD4/lineage-specifyingTFPU.1atSEADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[11]ProcNatlAcadSciUSA.2024Apr30;121(18):e2404188121.維也納醫(yī)科大學、西班牙國家癌癥研究中心的實驗人員在上述文章中探究了肝細胞癌（HCC）的發(fā)病機制，發(fā)現(xiàn)AP-1轉錄因子家族中的c-Jun~Fra-2二聚體在肝癌發(fā)展中起關鍵作用。在研究中，實驗人員構建了肝細胞特異性表達c-Jun~Fra-2蛋白的小鼠模型（c-Jun~Fra-2^hep），該模型會自發(fā)形成具有HCC特征的肝臟腫瘤，表現(xiàn)出細胞周期失調、炎癥反應、脂質代謝異常以及c-Myc表達升高的特點。機制上，c-Jun~Fra-2二聚體通過結合c-Myc基因的一個保守遠端3'增強子，直接調控c-Myc的表達，進而驅動肝癌發(fā)生。此外，關閉c-Jun~Fra-2的表達可使腫瘤生長逆轉，但部分逃避逆轉的腫瘤仍維持c-Myc的表達，這表明腫瘤的發(fā)生依賴于c-Jun~Fra-2轉基因的表達，且c-Myc在其中扮演重要角色。同時，研究還探討了相關信號通路的變化，如IL6/JAK/STAT3和PI3K/AKT/GSK3β通路活性升高，以及炎癥細胞浸潤等情況。來自AbMole的JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）在本研究中用于干擾c-Myc的表達和活性，以探究其對肝癌的抑制潛力。實驗顯示，JQ1能降低c-Jun~Fra-2^hep小鼠肝臟中c-Myc蛋白的表達，減少c-Myc靶基因（如foxm1、ccna2等）的表達，從而抑制腫瘤生長。在已形成腫瘤的小鼠中，JQ1處理可使腫瘤體積穩(wěn)定甚至縮小，血清甲胎蛋白（AFP）水平下降，且與Sorafenib(BAY43-9006)聯(lián)合使用時表現(xiàn)出協(xié)同增效的結果，表明JQ1在針對高AP-1/c-Myc表達的肝癌抑制中具有應用潛力ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[12]。圖4.Therapeuticinterventionsinc-Jun~Fra-2hepmutantmiceADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[12]參考文獻及鳴謝ADDINEN.REFLIST[1]B.Donati,E.Lorenzini,A.Ciarrocchi,BRD4andCancer:goingbeyondtranscriptionalregulation,Molecularcancer17(1)(2018)164.[2]JianqingZheng,BifenHuang,LihuaXiao,etal.,EffectsofBRD4inhibitorJQ1ontheexpressionprofileofsuper-enhancerrelatedlncRNAsandmRNAsincervicalcancerHeLacells,(2024).[3]黃千慧,丁一祎,譚鈺雯,etal.,溴結構域蛋白4的結構和功能及其抑制劑在腫瘤研究中的應用,39(1)(2023)17.[4]KennethK.W.To,Enmi