AbMole小課堂丨JQ1：靶向抑制BET蛋白，在腫瘤、細(xì)胞分化和免疫調(diào)節(jié)中的科研應(yīng)用JQ1，又名(+)-JQ1是一種BETBromodomain結(jié)構(gòu)域抑制劑，其作用機(jī)制主要通過與溴結(jié)構(gòu)域蛋白4（BRD4）結(jié)合，抑制其與乙酰化組蛋白的相互作用，從而調(diào)控基因表達(dá)。這種作用機(jī)制使JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）在多種科研領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值。JQ1的作用機(jī)理JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）是一種選擇性溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域（BETBromodomain）家族蛋白抑制劑。BET家族包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT等成員，它們通過保守的溴結(jié)構(gòu)域識(shí)別并結(jié)合乙?；馁嚢彼釟埢?，從而參與染色質(zhì)的調(diào)控以及基因轉(zhuǎn)錄過程。JQ1能夠競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合BET家族蛋白，特別是針對(duì)BRD4，阻止其與乙酰化的組蛋白或非組蛋白結(jié)合，進(jìn)而干擾相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控。例如，在腫瘤細(xì)胞中，BRD4常常與癌基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，而JQ1與BRD4結(jié)合后，可阻斷這一過程，抑制癌基因的表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤作用ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]。圖SEQ圖\*ARABIC1.

BRD4調(diào)控原癌基因的表達(dá)示意圖ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]JQ1的科研應(yīng)用JQ1用于腫瘤生物學(xué)研究JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）在多種腫瘤模型研究中展現(xiàn)出重要研究?jī)r(jià)值。在肝癌細(xì)胞模型中，JQ1通過抑制c-Myc的mRNA合成，降低c-Myc水平以阻斷EGFR/ERK/c-Myc通路，從而克服EGFR-I645L突變導(dǎo)致的獲得性耐受。JQ1還能夠顯著降低TNBC（三陰性乳腺癌）細(xì)胞的活力，并減少細(xì)胞遷移。在動(dòng)物模型中，經(jīng)JQ1處理的TNBC異種移植小鼠其腫瘤生長(zhǎng)受到顯著抑制。JQ1可顯著抑制宮頸癌細(xì)胞系HeLa和CaSki。研究發(fā)現(xiàn)，JQ1在抑制HeLa細(xì)胞增殖的同時(shí)，還可改變長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）和mRNA的表達(dá)譜ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Zheng</Author><Year>2024</Year><RecNum>768</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[2]</style></DisplayText><record><rec-number>768</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1754979341">768</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Zheng,Jianqing</author><author>Huang,Bifen</author><author>Xiao,Lihua</author><author>Wu,Min%JPeerJ</author></authors></contributors><titles><title>EffectsofBRD4inhibitorJQ1ontheexpressionprofileofsuper-enhancerrelatedlncRNAsandmRNAsincervicalcancerHeLacells</title></titles><dates><year>2024</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[2]。此外，JQ1還可通過抑制BRD4-Myc-CD274通路，下調(diào)免疫檢查點(diǎn)PD-L1（CD274）的表達(dá)，從而抑制腫瘤的免疫逃逸ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>黃千慧</Author><Year>2023</Year><RecNum>767</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[3]</style></DisplayText><record><rec-number>767</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1754979276">767</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>黃千慧</author><author>丁一祎</author><author>譚鈺雯</author><author>莫雯欣</author><author>李彤昕</author><author>黃穎而</author><author>郝文波%J生物工程學(xué)報(bào)</author></authors></contributors><titles><title>溴結(jié)構(gòu)域蛋白4的結(jié)構(gòu)和功能及其抑制劑在腫瘤研究中的應(yīng)用</title></titles><pages>17</pages><volume>39</volume><number>1</number><dates><year>2023</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[3]。在前列腺癌細(xì)胞中，JQ1通過抑制BRD4介導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程，有效阻斷了前列腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>To</Author><Year>2023</Year><RecNum>769</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[4]</style></DisplayText><record><rec-number>769</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1754979482">769</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>To,KennethK.W.</author><author>Xing,Enming</author><author>Larue,RossC.</author><author>Li,PuiKai%JMolecules</author></authors></contributors><titles><title>BETBromodomainInhibitors:NovelDesignStrategiesandTherapeuticApplications</title></titles><pages>38</pages><volume>28</volume><number>7</number><dates><year>2023</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[4]。在MC38結(jié)直腸癌細(xì)胞系中，JQ1通過上調(diào)MHC-I表達(dá)，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。此外，JQ1還通過減少腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）浸潤(rùn)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Wang</Author><Year>2022</Year><RecNum>770</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[5]</style></DisplayText><record><rec-number>770</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1754979587">770</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Wang,H.</author><author>Liu,G.</author><author>Jin,X.</author><author>Song,S.</author><author>Chen,S.</author><author>Zhou,P.</author><author>Li,H.</author><author>Liang,J.</author><author>Li,B.</author><author>Zhang,C.</author><author>He,Y.</author></authors></contributors><auth-address>DigestiveDiseasesCenter,TheSeventhAffiliatedHospitalofSunYat-SenUniversity,No.628,ZhenyuanRoad,GuangmingDistrict,Shenzhen,518107,China. DepartmentofGastrointestinalSurgery,TheFirstAffiliatedHospital,SunYat-SenUniversity,58Zhongshan2ndRoad,Guangzhou,Guangdong,510080,China.</auth-address><titles><title>BETinhibitorJQ1enhancesanti-tumorimmunityandsynergizeswithPD-1blockadeinCRC</title><secondary-title>JCancer</secondary-title><alt-title>JournalofCancer</alt-title></titles><periodical><full-title>JCancer</full-title><abbr-1>JournalofCancer</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>JCancer</full-title><abbr-1>JournalofCancer</abbr-1></alt-periodical><pages>2126-2137</pages><volume>13</volume><number>7</number><edition>2022/05/07</edition><keywords><keyword>Colorectalcancer</keyword><keyword>Jq1</keyword><keyword>immunosuppression.</keyword><keyword>immunotherapy</keyword></keywords><dates><year>2022</year></dates><isbn>1837-9664(Print) 1837-9664</isbn><accession-num>35517410</accession-num><urls></urls><custom2>PMC9066214</custom2><electronic-resource-num>10.7150/jca.69375</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[5]。JQ1對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）作為一種BET抑制劑，不僅在腫瘤研究中顯示出潛力，還在免疫調(diào)節(jié)方面表現(xiàn)出顯著的效果。例如，(+)-JQ1能夠顯著抑制記憶T細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素γ（IFN-γ），這種細(xì)胞因子在先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Gibbons</Author><Year>2019</Year><RecNum>771</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[6]</style></DisplayText><record><rec-number>771</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1754980013">771</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Gibbons,HunterR.</author><author>Mi,DeborahJ.</author><author>Farley,VirginiaM.</author><author>Esmond,Tashawna</author><author>Aune,ThomasM.%JScientificReports</author></authors></contributors><titles><title>BromodomaininhibitorJQ1reversiblyblocksIFN-γproduction</title></titles><volume>9</volume><number>1</number><dates><year>2019</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[6]。JQ1通過抑制IFN-γ，表現(xiàn)出抗炎活性。在慢性阻塞性肺疾?。–OPD）小鼠中，JQ1干預(yù)顯著降低了血清和肺組織IL-6、IL-8、TNF-α水平，改善氣道重塑指標(biāo)（如波形蛋白表達(dá)降低、肺泡密度增加）。其機(jī)制涉及抑制BRD4依賴的NF-κB轉(zhuǎn)錄活性，從而阻斷炎癥正反饋環(huán)路ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Gibbons</Author><Year>2019</Year><RecNum>771</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[6]</style></DisplayText><record><rec-number>771</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1754980013">771</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Gibbons,HunterR.</author><author>Mi,DeborahJ.</author><author>Farley,VirginiaM.</author><author>Esmond,Tashawna</author><author>Aune,ThomasM.%JScientificReports</author></authors></contributors><titles><title>BromodomaininhibitorJQ1reversiblyblocksIFN-γproduction</title></titles><volume>9</volume><number>1</number><dates><year>2019</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[6]。在大鼠腦缺血再灌注損傷模型中，JQ1預(yù)處理可降低腦梗死體積和變性細(xì)胞指數(shù)（DCI），同時(shí)抑制海馬區(qū)TNF-α、IL-1β和IL-6的表達(dá)ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[7,8]。在急性心肌梗死C57BL/6J小鼠模型中，JQ1通過促進(jìn)Nrf2核轉(zhuǎn)位激活Keap1-Nrf2抗氧化通路，降低心肌ROS水平，同時(shí)抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。原代心肌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，JQ1可直接增強(qiáng)抗氧化基因轉(zhuǎn)錄，減輕H?O?誘導(dǎo)的氧化損傷ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>劉雨婷</Author><RecNum>774</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[9]</style></DisplayText><record><rec-number>774</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1754982186">774</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">劉雨婷</style><styleface="normal"font="default"size="100%">,</style><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">邱宏亮</style><styleface="normal"font="default"size="100%">,</style><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">車妍</style><styleface="normal"font="default"size="100%">,</style><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">唐其柱</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="default"size="100%">.</style><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">溴結(jié)構(gòu)域蛋白</style><styleface="normal"font="default"size="100%">4</style><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">抑制劑</style><styleface="normal"font="default"size="100%">JQ1</style><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">在急性心肌梗死中的作用及機(jī)制研究</style></title><secondary-title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">武漢大學(xué)學(xué)報(bào)</style><styleface="normal"font="default"size="100%">(</style><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">醫(yī)學(xué)版</style><styleface="normal"font="default"size="100%">)</style></secondary-title></titles><periodical><full-title>武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)</full-title></periodical><volume>2025,v.46(01):1-7</volume><dates></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[9]。JQ1調(diào)節(jié)細(xì)胞分化JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）還被證實(shí)可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化，并決定細(xì)胞命運(yùn)。例如在3T3-L1脂肪細(xì)胞中，JQ1處理顯著影響了脂肪細(xì)胞的分化過程。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，JQ1在脂肪細(xì)胞分化過程中減少了細(xì)胞脂質(zhì)積累。此外，在低葡萄糖、低胰島素或Plasmax培養(yǎng)基條件下，JQ1處理的脂肪細(xì)胞表現(xiàn)為顯著的脂質(zhì)積累減少和甘油釋放增加，這表明JQ1誘導(dǎo)了脂肪分解。這些結(jié)果表明，JQ1可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化和脂質(zhì)代謝，影響細(xì)胞的命運(yùn)。范例詳解CancerCell.2016Aug8;30(2):290-307.西班牙國(guó)家腫瘤研究中心的科研團(tuán)隊(duì)在頂級(jí)雜志《CancerCell》（IF=44.5）上發(fā)表的一篇文章探究了在葡萄糖濃度變化的情況下，URI（一種輔助分子伴侶）、OGT（O-連接N-乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移酶）和PP1γ（蛋白磷酸酶1γ）形成的異源三聚體復(fù)合物對(duì)c-MYC的調(diào)控機(jī)制，以及該機(jī)制在腫瘤發(fā)生中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖充足時(shí)，URI、OGT和PP1γ形成功能復(fù)合物，URI與PP1γ結(jié)合使OGT保持活性，促進(jìn)蛋白質(zhì)的O-糖基化，從而穩(wěn)定c-MYC，增強(qiáng)其致癌功能，加速肝癌發(fā)生。而當(dāng)葡萄糖缺乏時(shí)，會(huì)激活PKA（蛋白激酶A），使URI在Ser-371位點(diǎn)磷酸化，導(dǎo)致PP1γ從復(fù)合物中釋放，URI進(jìn)而抑制OGT活性，減少O-糖基化，促進(jìn)c-MYC降解，幫助癌細(xì)胞在代謝應(yīng)激下存活。來自AbMole的JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）被用于下調(diào)c-MYC的水平。研究顯示，JQ1處理能顯著減少表達(dá)URI（WT）的小鼠肝臟中的異常增生病變，這與c-MYC在肝臟腫瘤進(jìn)展中的作用一致，表明JQ1可通過抑制c-MYC來抑制肝癌的發(fā)展。圖2.DephosphorylatedURICorrelateswithO-GlcNAcylationandc-MYCLevelsinHumanandMouseHCCADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[10]NatCommun.2024Jul17;15(1):5994.上海交通大學(xué)、國(guó)家口腔醫(yī)學(xué)中心的科研人員在上述論文中研究了染色質(zhì)重塑因子在干細(xì)胞和祖細(xì)胞命運(yùn)決定中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，髓系祖細(xì)胞中ARID1A缺失會(huì)抑制破骨細(xì)胞譜系分化，導(dǎo)致骨量過多，ARID1A在增殖-分化轉(zhuǎn)換過程中對(duì)破骨細(xì)胞命運(yùn)決定的轉(zhuǎn)錄調(diào)控至關(guān)重要。其分子機(jī)制是ARID1A與BRD4協(xié)同作用于Nfatc1的超級(jí)增強(qiáng)子以調(diào)控髓系祖細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化。由AbMole提供的JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）作為BRD4抑制劑，在研究中用于抑制BRD4的活性，以探究BRD4在破骨細(xì)胞生成過程中的作用。實(shí)驗(yàn)表明，使用JQ1處理后，破骨細(xì)胞的生成受到抑制，這與ARID1A缺失時(shí)的表型相似，說明BRD4在ARID1A調(diào)控破骨細(xì)胞命運(yùn)決定的過程中發(fā)揮重要作用ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[11]。圖3.ARID1AactivatesNfatc1throughconstructingcondensateswithcoactivatorBRD4/lineage-specifyingTFPU.1atSEADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[11]ProcNatlAcadSciUSA.2024Apr30;121(18):e2404188121.維也納醫(yī)科大學(xué)、西班牙國(guó)家癌癥研究中心的實(shí)驗(yàn)人員在上述文章中探究了肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)AP-1轉(zhuǎn)錄因子家族中的c-Jun~Fra-2二聚體在肝癌發(fā)展中起關(guān)鍵作用。在研究中，實(shí)驗(yàn)人員構(gòu)建了肝細(xì)胞特異性表達(dá)c-Jun~Fra-2蛋白的小鼠模型（c-Jun~Fra-2^hep），該模型會(huì)自發(fā)形成具有HCC特征的肝臟腫瘤，表現(xiàn)出細(xì)胞周期失調(diào)、炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝異常以及c-Myc表達(dá)升高的特點(diǎn)。機(jī)制上，c-Jun~Fra-2二聚體通過結(jié)合c-Myc基因的一個(gè)保守遠(yuǎn)端3'增強(qiáng)子，直接調(diào)控c-Myc的表達(dá)，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)肝癌發(fā)生。此外，關(guān)閉c-Jun~Fra-2的表達(dá)可使腫瘤生長(zhǎng)逆轉(zhuǎn)，但部分逃避逆轉(zhuǎn)的腫瘤仍維持c-Myc的表達(dá)，這表明腫瘤的發(fā)生依賴于c-Jun~Fra-2轉(zhuǎn)基因的表達(dá)，且c-Myc在其中扮演重要角色。同時(shí)，研究還探討了相關(guān)信號(hào)通路的變化，如IL6/JAK/STAT3和PI3K/AKT/GSK3β通路活性升高，以及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等情況。來自AbMole的JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）在本研究中用于干擾c-Myc的表達(dá)和活性，以探究其對(duì)肝癌的抑制潛力。實(shí)驗(yàn)顯示，JQ1能降低c-Jun~Fra-2^hep小鼠肝臟中c-Myc蛋白的表達(dá)，減少c-Myc靶基因（如foxm1、ccna2等）的表達(dá)，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。在已形成腫瘤的小鼠中，JQ1處理可使腫瘤體積穩(wěn)定甚至縮小，血清甲胎蛋白（AFP）水平下降，且與Sorafenib(BAY43-9006)聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)出協(xié)同增效的結(jié)果，表明JQ1在針對(duì)高AP-1/c-Myc表達(dá)的肝癌抑制中具有應(yīng)用潛力ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[12]。圖4.Therapeuticinterventionsinc-Jun~Fra-2hepmutantmiceADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[12]參考文獻(xiàn)及鳴謝ADDINEN.REFLIST[1]B.Donati,E.Lorenzini,A.Ciarrocchi,BRD4andCancer:goingbeyondtranscriptionalregulation,Molecularcancer17(1)(2018)164.[2]JianqingZheng,BifenHuang,LihuaXiao,etal.,EffectsofBRD4inhibitorJQ1ontheexpressionprofileofsuper-enhancerrelatedlncRNAsandmRNAsincervicalcancerHeLacells,(2024).[3]黃千慧,丁一祎,譚鈺雯,etal.,溴結(jié)構(gòu)域蛋白4的結(jié)構(gòu)和功能及其抑制劑在腫瘤研究中的應(yīng)用,39(1)(2023)17.[4]KennethK.W.To,Enmi