2025年大學《化學》專業(yè)題庫——天然產(chǎn)物的合成及構(gòu)效關(guān)系研究考試時間：______分鐘總分：______分姓名：______一、簡述天然產(chǎn)物的定義及其在化學研究和應(yīng)用中的重要性。列舉至少三種不同類型的天然產(chǎn)物，并簡述其基本結(jié)構(gòu)特征。二、什么是逆合成分析？請舉例說明在確定一個復(fù)雜天然產(chǎn)物合成路線時，逆合成分析中常用的策略或技巧（如官能團轉(zhuǎn)化、保護基、關(guān)鍵反應(yīng)等）。三、設(shè)計一條合成路線，目標產(chǎn)物為對香豆素（分子式C?H?O?）。要求寫出主要步驟的反應(yīng)類型、關(guān)鍵試劑，并簡要說明選擇該路線的理由（如反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高等）。四、某天然產(chǎn)物具有以下1HNMR和13CNMR數(shù)據(jù)（僅為示意，非真實數(shù)據(jù)）：1HNMR(δ):7.85(d,J=8.0Hz,1H,H-5),7.65(t,J=7.2Hz,1H,H-4),7.50(t,J=7.2Hz,1H,H-3),6.90(d,J=8.0Hz,1H,H-2),5.50(s,2H,Ar-CH?),3.00(s,3H,OCH?),2.50(dd,J=16.0,4.0Hz,1H,Hα),1.50(dd,J=16.0,8.0Hz,1H,Hβ)。13CNMR(δ):163.5(C=O),160.0(C=CAr),134.5(CAr),129.0(CAr),126.0(CAr),115.0(C=CAr),105.0(CH?Ar),55.0(OCH?),28.0(Cα),21.0(Cβ)。請據(jù)此推斷該化合物的結(jié)構(gòu)式，并簡要說明關(guān)鍵的譜圖解析依據(jù)。五、解釋以下波譜術(shù)語：化學位移、偶合裂分、偶合常數(shù)。說明1HNMR中的偶合裂分如何提供關(guān)于分子中相鄰氫原子關(guān)系的信息。六、以紫杉醇（Taxol）為例，說明在天然產(chǎn)物全合成中，科學家通常會面臨哪些挑戰(zhàn)？并簡述克服這些挑戰(zhàn)的一些常用方法（如手性源的選擇、立體控制反應(yīng)、保護-去保護策略等）。七、定義構(gòu)效關(guān)系（SAR）。設(shè)計一個簡單的藥物分子系列（例如，以一個簡單的芳香環(huán)為基礎(chǔ)，逐步引入不同取代基），展示如何通過改變?nèi)〈男再|(zhì)（如電子效應(yīng)、空間位阻）來推測其對生物活性的影響（增強、減弱或改變性質(zhì)），并說明理由。八、簡述生物合成途徑模擬（RetrosyntheticBiochemistry）的基本思想。為什么這種策略對于理解復(fù)雜天然產(chǎn)物的生源關(guān)系和指導(dǎo)合成有時是必要的？九、比較半合成（Semi-synthesis）與全合成（TotalSynthesis）在天然產(chǎn)物研究中的區(qū)別和聯(lián)系。舉例說明半合成在藥物開發(fā)中的優(yōu)勢。十、設(shè)想你發(fā)現(xiàn)了一種新的天然產(chǎn)物，它具有未知的生物活性。請描述你將如何利用現(xiàn)有的化學技術(shù)（合成、波譜、分析等）來：（1）確定其精確的化學結(jié)構(gòu)；（2）研究其構(gòu)效關(guān)系，并嘗試設(shè)計衍生物以提高或改變其活性。試卷答案一、天然產(chǎn)物是指自然界中生物體（植物、動物、微生物）自然產(chǎn)生的一系列具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的化學物質(zhì)。它們在化學研究中具有重要地位，是發(fā)現(xiàn)新化合物、探索分子結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的重要源泉，同時也是藥物、農(nóng)藥、香料、色素等許多實際應(yīng)用的先導(dǎo)化合物來源。不同類型的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣，例如：萜類（如薄荷醇，多為碳環(huán)或含雙鍵的鏈狀結(jié)構(gòu)，含多個甲基和/或異戊二烯單位）；甾體類（如膽固醇，具有四環(huán)三萜骨架，含一個羥基）；生物堿（多為含氮雜環(huán)化合物，如嗎啡，具有環(huán)戊烷并苯并噻嗪結(jié)構(gòu)）；多烯類（如維生素E，具有長鏈共軛雙鍵體系）。二、逆合成分析是retrosyntheticanalysis，是指從目標分子出發(fā)，通過反向推理，將其分解為更簡單的、易于合成的中間體或前體的過程，最終追溯到可commerciallyavailable的起始原料。在確定復(fù)雜天然產(chǎn)物合成路線時，常用的策略或技巧包括：①選擇合適的官能團轉(zhuǎn)化，將目標分子中的復(fù)雜官能團轉(zhuǎn)化為更易于合成的基團，或引入新的官能團；②運用關(guān)鍵合成反應(yīng)，如Diels-Alder反應(yīng)、Wittig反應(yīng)、Grignard反應(yīng)、Buchwald-Hartwig耦合等，構(gòu)建關(guān)鍵骨架；③巧妙使用保護-去保護策略，以解決反應(yīng)區(qū)域選擇性或立體選擇性的問題；④利用手性源或手性輔助劑，實現(xiàn)關(guān)鍵步驟的立體控制；⑤考慮分子內(nèi)縮合、環(huán)化等反應(yīng)，以簡化合成步驟，提高效率。三、合成路線：1.鄰羥基苯甲酸+醋酐→鄰羥基苯甲酸乙酰酯（酯化反應(yīng)，催化劑：濃硫酸）2.鄰羥基苯甲酸乙酰酯+濃硫酸/加熱→對香豆素+乙酸（福爾馬林-硫酸脫水反應(yīng)）主要步驟反應(yīng)類型：酯化反應(yīng)；脫水反應(yīng)（或稱重排脫水反應(yīng)）。關(guān)鍵試劑：醋酐；濃硫酸；福爾馬林（甲醛水溶液，在此反應(yīng)中通常以福爾馬林形式加入）。選擇該路線的理由：該路線步驟較少，反應(yīng)條件相對溫和（第二步需要加熱但無需極端條件），是合成對香豆素經(jīng)典的、較為經(jīng)濟可行的方法。四、結(jié)構(gòu)式：對香豆素(4-Hydroxybenzo[b]pyran-4-one)解析依據(jù)：1.1HNMR：存在5個芳香氫信號（δ7.85,7.65,7.50,6.90各1H，δ5.502H），化學位移范圍符合苯環(huán)氫（其中δ7.85和6.90為對位偶合，J=8.0Hz；δ7.65和7.50為間位偶合，J=7.2Hz），且積分比例為5:2，提示存在一個對位取代的苯環(huán)和一個亞甲基（-CH?-）。存在一個甲基信號（δ3.00,s,3H），化學位移較低，符合與氧相連的芳香甲基。存在一個與羰基相連的亞甲基信號（δ2.50,dd,J=16.0,4.0Hz）和一個與其成鍵的氫（δ1.50,dd,J=16.0,8.0Hz），符合共軛體系的乙烯基（-CH=CH-）結(jié)構(gòu)，且其偶合關(guān)系與芳香氫的偶合（J=8.0Hz）不同，確認了乙烯基與苯環(huán)的連接方式。2.13CNMR：存在7個芳香碳信號（δ163.5,160.0,134.5,129.0,126.0,115.0,105.0），符合一個含羰基的對位取代苯環(huán)和一個亞甲基（δ105.0）。存在一個羧酸酯羰基信號（δ163.5）。存在一個甲基信號（δ55.0），化學位移與1HNMR一致，確認是芳香甲基。存在2個季碳信號（δ28.0和21.0），符合共軛乙烯基的兩個碳原子。綜合譜圖信息，可確定結(jié)構(gòu)為對香豆素。五、化學位移是指NMR譜中信號出現(xiàn)的相對位置（頻率），由原子核所處的局部磁場環(huán)境（受原子核周圍電子屏蔽或失屏蔽程度）決定，反映了原子核的性質(zhì)和化學環(huán)境。偶合裂分是指NMR譜中單一銳峰因相鄰原子核自旋相互作用（偶合作用）而分裂成多個峰（裂分峰）的現(xiàn)象。偶合常數(shù)（J）是描述裂分峰之間頻率差的度量，其大小主要取決于相鄰核間的鍵長、鍵角和耦合核的自旋量子數(shù)，基本不隨磁場強度變化。1HNMR中的偶合裂分提供了關(guān)于分子中氫原子之間空間關(guān)系（特別是相鄰關(guān)系）的信息。例如，一個氫原子（HA）會因與另一個氫原子（HB）的偶合而分裂成雙峰（n+1規(guī)則，若只與一個相鄰氫偶合，n為相鄰氫的數(shù)目），其中雙峰的頻率差即為偶合常數(shù)JAB。如果HA同時與多個氫（HB,HC...）偶合，其信號會進一步裂分（如三重峰若與兩個不同相鄰氫偶合）。通過分析裂分峰的數(shù)目、相對強度和偶合關(guān)系，可以推斷出分子中氫原子的連接方式和部分空間排布。六、以紫杉醇為例，天然產(chǎn)物全合成面臨的挑戰(zhàn)包括：①結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜，具有高度不飽和的甾環(huán)系統(tǒng)和多個立體中心，如B環(huán)的橋式甲酮、C13側(cè)鏈的復(fù)雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)和多個手性中心；②多官能團共存且相互影響，需要精確控制反應(yīng)選擇性；③多環(huán)骨架的構(gòu)建步驟多，總合成路線長，總產(chǎn)率低；④關(guān)鍵手性中心的構(gòu)建和立體控制難度大；⑤部分關(guān)鍵中間體不穩(wěn)定，難以分離純化?？朔@些挑戰(zhàn)的常用方法：①選擇合適的、具有高立體選擇性的手性源或手性催化劑；②運用高效、高選擇性的碳-碳鍵形成反應(yīng)（如不對稱Diels-Alder,不對稱轉(zhuǎn)移氫化,不對稱烯烴復(fù)分解等）來構(gòu)建復(fù)雜骨架；③采用巧妙的多組分反應(yīng)、串聯(lián)反應(yīng)等一鍋反應(yīng)策略來縮短合成步驟；④精心設(shè)計保護-去保護策略，以保護敏感基團，解決反應(yīng)的區(qū)域選擇性和立體選擇性難題；⑤利用先進的波譜技術(shù)（如X射線單晶衍射）確證關(guān)鍵中間體結(jié)構(gòu)；⑥進行大量的合成優(yōu)化工作，改進反應(yīng)條件，提高效率和產(chǎn)率。七、構(gòu)效關(guān)系（Structure-ActivityRelationship,SAR）是指藥物分子化學結(jié)構(gòu)與生物活性之間存在的定量或定性的關(guān)系。通過系統(tǒng)性地改變藥物分子結(jié)構(gòu)中的某個或某些基團，并測定其生物活性，可以揭示結(jié)構(gòu)特征與活性之間的聯(lián)系，從而指導(dǎo)藥物設(shè)計和優(yōu)化。例如，考慮一個以苯環(huán)為基礎(chǔ)的簡單鎮(zhèn)痛藥分子系列：化合物1:Ph-OH(對氨基苯酚，活性中等)化合物2:Ph-CH?(對甲氨基苯酚，活性較低)化合物3:Ph-NO?(對硝基苯酚，活性幾乎消失)化合物4:4-Cl-Ph-OH(對氯氨基苯酚，活性顯著增強)推測：*引入甲基（化合物2）相對羥基（化合物1）導(dǎo)致活性降低，可能是因為甲基的給電子誘導(dǎo)效應(yīng)較弱，且空間位阻增大，使得與靶點結(jié)合能力下降。*引入硝基（化合物3）導(dǎo)致活性消失，強吸電子效應(yīng)使酚羥基酸性增強，但同時也可能破壞了與靶點的必要相互作用，且位阻增大。*引入氯原子（化合物4）相對于羥基，活性顯著增強。氯原子的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)比甲基強，可能有利于與靶點結(jié)合。同時，氯原子是較好的路易斯酸位點，可能參與氫鍵形成或離子相互作用，增強結(jié)合。雖然氯原子有位阻，但在此例中其電子效應(yīng)和可能形成的相互作用超過了位阻的負面影響。理由：該系列的變化表明，在苯環(huán)的對位引入吸電子基（如-NO?,-Cl）通常比引入給電子基（如-CH?）更有利于提高活性。同時，氯原子可能通過特定的方式（如酸堿催化、氫鍵、離子相互作用）與生物靶點有效結(jié)合，從而顯著提高活性。通過這樣的SAR研究，可以指導(dǎo)下一步設(shè)計更具活性的衍生物，例如尋找其他吸電子基或優(yōu)化氯原子的取代位置。八、生物合成途徑模擬的基本思想是：基于對天然產(chǎn)物化學結(jié)構(gòu)的分析，結(jié)合已知的生物化學知識（特別是微生物、植物或動物體內(nèi)的酶促反應(yīng)），逆向推演該天然產(chǎn)物的可能生物合成路徑。它將化學合成中的逆合成分析方法應(yīng)用于生物化學領(lǐng)域。這種策略對于理解復(fù)雜天然產(chǎn)物的生源關(guān)系（即“howandwhere”它們在生物體內(nèi)被合成）至關(guān)重要，因為它能提供關(guān)于產(chǎn)物結(jié)構(gòu)起源、生物合成途徑的詳細信息。同時，它也為化學合成提供了寶貴的指導(dǎo)：①可以提示合成中需要構(gòu)建的關(guān)鍵中間體；②可以啟發(fā)利用生物催化（酶促反應(yīng)）來合成復(fù)雜分子，可能更高效、選擇性和環(huán)境友好；③有助于設(shè)計特定的化學修飾，以探明生物合成途徑中的關(guān)鍵酶和步驟；④可以預(yù)測天然產(chǎn)物的前體和代謝產(chǎn)物，有助于尋找新的生物資源或生物標志物。九、半合成是指利用化學方法對由生物體（或發(fā)酵）獲得的天然產(chǎn)物（或其衍生物）進行結(jié)構(gòu)修飾，以獲得新的衍生物的過程。全合成是指完全從簡單、可商業(yè)獲得的化學原料出發(fā)，通過一系列化學步驟，合成目標天然產(chǎn)物的過程。區(qū)別：半合成至少起始原料是天然產(chǎn)物或其衍生物；全合成起始原料是更基礎(chǔ)的化學品。半合成通常步驟較少，合成時間較短，效率較高；全合成通常步驟繁多，總產(chǎn)率較低，但能合成無法從生物體中獲得的化合物或其骨架。聯(lián)系：半合成可以看作是全合成的一種補充或簡化，有時全合成的目標就是為半合成提供關(guān)鍵中間體。優(yōu)勢：半合成在藥物開發(fā)中的優(yōu)勢在于：①起點低，合成路線相對簡單，開發(fā)周期短，成本較低；②可以利用已知的天然產(chǎn)物的部分結(jié)構(gòu)優(yōu)勢（如已知的藥代動力學性質(zhì)、活性基團等）；③是改造已知活性天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)、優(yōu)化其活性或性質(zhì)的有效手段；④對于一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜、難以全合成的天然產(chǎn)物，半合成是獲得其衍生物的唯一或最可行途徑。十、（1）確定精確化學結(jié)構(gòu)：首先，獲得目標天然產(chǎn)物的粗品，并通過熔點、沸點、溶解性、旋光度（如果手性）等物理常數(shù)初步判斷。然后，進行全面的波譜分析：①元素分析確認元素組成；②紅外光譜（IR）確定官能團；③質(zhì)譜（MS）確定分子量和分子式，并推測結(jié)構(gòu)式；④核磁共振波譜（1HNMR和13CNMR）提供詳細的原子連接信息、氫環(huán)境信息和碳骨架信息；⑤高分辨質(zhì)譜（HRMS）精確測定分子量；⑥二維核磁共振（如COSY,HSQC,HMBC）建立碳氫原子間的連接關(guān)系，進一步確認結(jié)構(gòu)；⑦如果結(jié)構(gòu)復(fù)雜或含有未知官能團，可能需要補充其他波譜方法，如紫外-可見光譜（UV-Vis）、X射線單晶衍射（如果獲得晶體）等。綜合所有譜學數(shù)據(jù)和化學方法（如與已知化合物反應(yīng)、衍生物制備等），最終確定天然產(chǎn)物的絕對構(gòu)型和精確結(jié)構(gòu)式。（2）研究構(gòu)效關(guān)系并設(shè)計衍生物：①收集已知的關(guān)于該天然產(chǎn)物生物活性（如細胞毒性、抗菌性、酶