2025年大學(xué)《分子科學(xué)與工程》專業(yè)題庫——藥物分子設(shè)計(jì)與合成技術(shù)考試時(shí)間：______分鐘總分：______分姓名：______一、選擇題（每小題2分，共20分。請將正確選項(xiàng)前的字母填在題干后的括號內(nèi)）1.下列哪種藥物設(shè)計(jì)策略主要基于已知的生物靶點(diǎn)三維結(jié)構(gòu)，通過計(jì)算機(jī)模擬尋找能與靶點(diǎn)結(jié)合的分子？A.基于知識庫的篩選B.逆向設(shè)計(jì)C.化學(xué)遺傳學(xué)D.分子對接2.在藥物分子設(shè)計(jì)中，利用定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）模型預(yù)測新化合物藥理活性的主要依據(jù)是？A.分子量的大小B.分子中特定基團(tuán)的電性C.分子與受體結(jié)合時(shí)的三維構(gòu)象D.分子的溶解度3.下列哪種官能團(tuán)通常作為氨基的保護(hù)基，在合成結(jié)束后可以通過酸性或堿性條件去除？A.苯甲?；˙oc）B.甲氧基甲?；∕s）C.去乙酰氧基（OAc）D.氯乙?；–lAc）4.在有機(jī)合成中，格氏試劑通常用于構(gòu)建哪種類型的碳-碳鍵？A.C-O鍵B.C-N鍵C.C-C鍵D.C-S鍵5.下列哪種反應(yīng)通常用于將烯烴轉(zhuǎn)化為鹵代烷？A.Diels-Alder反應(yīng)B.Witting反應(yīng)C.Markovnikov加成D.Heck反應(yīng)6.藥物分子合成中，使用保護(hù)基的主要目的是？A.提高反應(yīng)速率B.增加分子量C.防止特定官能團(tuán)參與不必要的反應(yīng)D.改善分子的溶解性7.下列哪種藥物設(shè)計(jì)方法利用生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫，通過分析已知活性化合物的結(jié)構(gòu)和生物活性信息，尋找結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系？A.分子對接B.定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）C.基于知識庫的篩選D.化學(xué)遺傳學(xué)8.在藥物合成路線設(shè)計(jì)中，選擇合適的反應(yīng)溶劑非常重要，以下哪種溶劑通常不適合需要高溫的反應(yīng)？A.甲苯B.四氫呋喃（THF）C.乙腈D.水9.下列哪種試劑常用于有機(jī)合成中的親核取代反應(yīng)，可以引入鹵原子？A.硝酸銀乙酯（AgNO?·EtOAc）B.溴化亞銅（CuBr）C.磷酰氯（POCl?）D.氯化鋅（ZnCl?）10.藥物合成中，后合成修飾（post-syntheticmodification）指的是？A.在合成開始前對原料進(jìn)行修飾B.在藥物分子基本骨架合成的后期，對其特定部位進(jìn)行功能化改造C.在合成過程中同時(shí)進(jìn)行多種反應(yīng)D.使用保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)二、填空題（每空2分，共20分。請將答案填在橫線上）1.基于已知生物大分子三維結(jié)構(gòu)，通過計(jì)算機(jī)模擬計(jì)算分子與靶點(diǎn)之間的結(jié)合親和力，以發(fā)現(xiàn)或優(yōu)化先導(dǎo)化合物的方法稱為__________。2.藥物分子設(shè)計(jì)中，__________策略是從已知的具有生物活性的天然產(chǎn)物或合成化合物出發(fā)，通過化學(xué)或生物方法改造其結(jié)構(gòu)，以獲得活性更強(qiáng)的衍生物。3.在有機(jī)合成中，__________是一種重要的碳-碳鍵形成方法，通常由羰基化合物與格氏試劑反應(yīng)生成醛或酮。4.為了保護(hù)羥基不被酸性催化劑水解，常使用__________作為保護(hù)基。5.分子設(shè)計(jì)常用的兩種主要虛擬篩選方法是__________和__________。6.藥物合成路線設(shè)計(jì)的目標(biāo)之一是提高反應(yīng)的__________，減少副產(chǎn)物的生成。7.將一個(gè)官能團(tuán)引入分子的特定位置，或者從一個(gè)位置移到另一個(gè)位置的過程稱為__________。8.在藥物分子設(shè)計(jì)中，理解分子的構(gòu)象和柔性對于預(yù)測其與生物靶點(diǎn)的相互作用至關(guān)重要，這通常與分子的__________有關(guān)。9.利用微生物或基因工程手段篩選能夠影響特定生物途徑中某個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)活性的化合物，從而發(fā)現(xiàn)新藥的方法稱為__________。10.藥物分子的合成通常遵循__________、__________和__________等原則，以確保目標(biāo)分子的可合成性和經(jīng)濟(jì)性。三、名詞解釋（每小題4分，共20分）1.先導(dǎo)化合物2.分子改造3.保護(hù)基4.定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）5.官能團(tuán)轉(zhuǎn)化四、簡答題（每小題5分，共20分）1.簡述基于知識庫的藥物分子設(shè)計(jì)方法的基本思路。2.比較格氏試劑和烯醇負(fù)離子在碳-碳鍵形成反應(yīng)中的異同點(diǎn)。3.在藥物合成中，選擇合成路線時(shí)需要考慮哪些主要因素？4.簡述藥物分子設(shè)計(jì)中分子對接和定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）兩種方法的區(qū)別和聯(lián)系。五、論述題（10分）論述保護(hù)基在藥物分子合成中的重要作用，并舉例說明一種典型的保護(hù)基及其使用條件。六、合成設(shè)計(jì)題（20分）設(shè)計(jì)一種化合物A（C?H?O?）的合成路線。該化合物可以看作是苯甲醇與乙酸酐進(jìn)行縮合反應(yīng)的產(chǎn)物，但需要在合成過程中巧妙地利用保護(hù)基或選擇合適的反應(yīng)條件來避免副反應(yīng)的發(fā)生。請寫出主要的合成步驟，并簡要說明每步的反應(yīng)類型和條件。試卷答案一、選擇題1.D2.C3.A4.C5.C6.C7.B8.B9.A10.B二、填空題1.分子對接2.分子改造3.格氏反應(yīng)4.甲氧基甲?；∕s）或乙酰基（Ac）5.基于知識庫的篩選；虛擬篩選6.選擇性7.官能團(tuán)定位8.虛擬化（或構(gòu)象）9.化學(xué)遺傳學(xué)10.簡單；高效；經(jīng)濟(jì)三、名詞解釋1.先導(dǎo)化合物：指通過藥物設(shè)計(jì)、隨機(jī)篩選或天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)等途徑得到的，具有某種生物活性但選擇性不高或藥效較低的化合物，它是進(jìn)一步通過化學(xué)修飾和優(yōu)化以發(fā)現(xiàn)更優(yōu)藥物分子的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。2.分子改造：指在先導(dǎo)化合物的基礎(chǔ)上，通過化學(xué)方法（如引入、刪除、替換或改變官能團(tuán)）來改變其化學(xué)結(jié)構(gòu)，以優(yōu)化其生物活性、藥代動力學(xué)性質(zhì)、毒性等，目的是獲得具有更好成藥性的新化合物。3.保護(hù)基：指在有機(jī)合成中，用于暫時(shí)屏蔽或保護(hù)分子中某個(gè)官能團(tuán)反應(yīng)活性的基團(tuán)。引入保護(hù)基可以防止該官能團(tuán)參與不必要的副反應(yīng)，待合成后期需要該官能團(tuán)參與反應(yīng)時(shí)，再通過特定條件將保護(hù)基去除，從而實(shí)現(xiàn)對分子中不同官能團(tuán)選擇性進(jìn)行化學(xué)操作的目的。4.定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）：指利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，建立化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)（或物理化學(xué)性質(zhì)）與生物活性之間的定量或半定量關(guān)系模型。通過該模型，可以預(yù)測未知化合物的生物活性，指導(dǎo)藥物分子設(shè)計(jì)和優(yōu)化。5.官能團(tuán)轉(zhuǎn)化：指在有機(jī)合成中，將分子中的一個(gè)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為另一個(gè)官能團(tuán)的過程。這是構(gòu)筑復(fù)雜分子骨架和實(shí)現(xiàn)分子功能化的基本手段，是藥物合成路線設(shè)計(jì)中的核心內(nèi)容之一。四、簡答題1.基于知識庫的藥物分子設(shè)計(jì)方法首先從龐大的化合物數(shù)據(jù)庫或生物活性數(shù)據(jù)庫中提取已知活性化合物（包括先導(dǎo)化合物和衍生物）及其結(jié)構(gòu)、活性信息。然后，通過分析這些數(shù)據(jù)，識別出與生物活性相關(guān)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)片段（pharmacophore）或結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（SAR）。最后，利用這些信息來設(shè)計(jì)或篩選具有潛在生物活性的新化合物分子。2.相同點(diǎn)：兩者都是構(gòu)建碳-碳鍵的重要方法，反應(yīng)的核心都是親核試劑對缺電子碳中心的進(jìn)攻。不同點(diǎn)：*機(jī)理：格氏反應(yīng)是碳負(fù)離子參與的親核加成或取代反應(yīng)；烯醇負(fù)離子是烯醇形式上的羥基離去后形成的烯醇負(fù)離子，通常參與親核加成或縮合反應(yīng)。*試劑：格氏試劑是格氏試劑（R-Mg-X），通常由鹵代烷與鎂在無水醚中反應(yīng)制得；烯醇負(fù)離子來源于羰基化合物（如醛、酮）的酸催化或堿催化去質(zhì)子化。*反應(yīng)條件：格氏反應(yīng)對水、空氣敏感，需在無水、無氧條件下進(jìn)行；烯醇負(fù)離子通常在堿性條件下生成并立即反應(yīng)。*底物范圍：格氏反應(yīng)底物廣泛，可用于合成多種醛、酮；烯醇負(fù)離子主要參與與羰基、酸酐等的縮合或加成。3.選擇合成路線時(shí)需要考慮的主要因素包括：*目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和目標(biāo)官能團(tuán)：路線應(yīng)能有效地構(gòu)建所需的碳骨架和官能團(tuán)。*反應(yīng)的選擇性：應(yīng)能避免或控制副反應(yīng)，提高目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率。*反應(yīng)條件：包括溫度、壓力、溶劑、催化劑等，應(yīng)選擇條件溫和、易于操作、安全環(huán)保的方案。*原料的易得性和成本：原料應(yīng)容易獲得，價(jià)格合理，來源可靠。*產(chǎn)物的純化：路線應(yīng)易于分離和純化目標(biāo)產(chǎn)物。*反應(yīng)步驟數(shù)：通常步驟越少，總產(chǎn)率越高，合成效率越高。*綠色化學(xué)原則：應(yīng)考慮原子經(jīng)濟(jì)性、減少廢物生成、使用可再生原料等。*經(jīng)濟(jì)性和可行性：整個(gè)合成過程應(yīng)具有工業(yè)生產(chǎn)的可行性。4.區(qū)別：*分子對接是計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)，在已知靶點(diǎn)三維結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，預(yù)測小分子與靶點(diǎn)結(jié)合的模式和親和力，側(cè)重于預(yù)測結(jié)合位點(diǎn)和結(jié)合強(qiáng)度。*QSAR是統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，通過分析大量已知化合物結(jié)構(gòu)-活性數(shù)據(jù)，建立數(shù)學(xué)模型，預(yù)測未知化合物活性，側(cè)重于發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系規(guī)律。聯(lián)系：兩者都是藥物分子設(shè)計(jì)中重要的計(jì)算機(jī)輔助工具，可以相互補(bǔ)充。分子對接可以篩選出與靶點(diǎn)可能結(jié)合的候選分子，然后通過QSAR等方法對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，提高活性。有時(shí)也會結(jié)合使用，例如利用對接結(jié)果分析QSAR模型的參數(shù)意義。五、論述題保護(hù)基在藥物分子合成中起著至關(guān)重要的作用，它允許化學(xué)家在分子中存在多個(gè)反應(yīng)性官能團(tuán)的情況下，有選擇性地對某個(gè)特定官能團(tuán)進(jìn)行化學(xué)操作。沒有保護(hù)基策略，許多復(fù)雜的藥物分子將難以合成。例如，一個(gè)含有醇羥基、氨基和羧基的分子，如果同時(shí)讓這三個(gè)官能團(tuán)參與酯化、酰胺化等反應(yīng)，將得到復(fù)雜的混合物。通過引入保護(hù)基，如將氨基保護(hù)成乙酰氨基（-NHAc），將羥基保護(hù)成甲醚（-OMs）或乙?；?OAc），就可以在控制條件下分別對羧基或醇羥基進(jìn)行反應(yīng)，最后再在溫和條件下逐一脫去保護(hù)基，恢復(fù)氨基和羥基，得到目標(biāo)產(chǎn)物。典型的保護(hù)基及其使用條件：*氨基保護(hù)基：*甲氧基甲?；∕s）：由甲氧基甲酰氯（MsCl）與胺反應(yīng)生成，保護(hù)能力強(qiáng)，適用于大多數(shù)伯、仲胺，但在強(qiáng)堿條件下易脫保護(hù)。*乙酰基（Ac）：由乙酸酐（Ac?O）或酰氯（AcCl）與胺反應(yīng)生成，保護(hù)能力強(qiáng)，適用范圍廣，可在溫和酸性或中性條件下脫保護(hù)。*去乙酰氧基（OAc）：由乙酸酐與胺反應(yīng)生成，保護(hù)能力較弱，常用于需要堿性條件的后續(xù)反應(yīng)。*羥基保護(hù)基：*甲醚（OMs）：由甲醇與醇或酚在酸催化（如PTSA）或堿催化（如NaH）下反應(yīng)生成，保護(hù)范圍廣，但在強(qiáng)堿或高溫下易脫保護(hù)。*乙?；ˋc）：由乙酸與醇在酸催化下反應(yīng)生成，保護(hù)范圍較窄（主要對伯醇），在強(qiáng)堿條件下易脫保護(hù)。*羧基保護(hù)基：*?；ㄈ鏐oc,Fmoc）：由酰氯與醇或胺反應(yīng)生成，保護(hù)能力強(qiáng)，適用于多種底物，脫保護(hù)條件各異（如Boc需酸性，F(xiàn)moc需堿性）。六、合成設(shè)計(jì)題化合物A（C?H?O?）可以看作是苯甲醇（C?H?CH?OH）與乙酸（CH?COOH）反應(yīng)生成乙酸苯甲醇酯（C?H?CH?OCOCH?）的產(chǎn)物，但分子式不吻合，說明實(shí)際合成中可能涉及官能團(tuán)轉(zhuǎn)化?？紤]到目標(biāo)分子含有苯環(huán)、亞甲基和酯基，且分子式為C?H?O?，推測可能是苯甲醇與甲酸甲酯（HCOOCH?）反應(yīng)生成甲氧基乙酸苯乙酯（C?H?CH?OCOCH?），但題目暗示需要巧妙處理，可能需要保護(hù)基。合成路線設(shè)計(jì)：步驟1：將苯甲醇與甲酸甲酯在強(qiáng)堿（如NaH或KOEt）作用下進(jìn)行縮醛反應(yīng)（或稱甲氧基化反應(yīng)），生成甲氧基乙酸苯乙酯（C?H?CH?OCOCH?）。此步反應(yīng)生成一個(gè)酯基。反應(yīng)類型：縮醛反應(yīng)（或甲氧基化反應(yīng)）條件：NaH/EtOH或KOEt/THF,室溫至回流步驟2：為了防止步驟1生成的醇羥基（現(xiàn)在是甲氧基乙酸苯乙酯中的亞甲基連接的羥基）在后續(xù)可能的反應(yīng)中干擾（例如，如果需要該亞甲基參與其他反應(yīng)），可以在反應(yīng)結(jié)束后或此步驟中，選擇一個(gè)合適的保護(hù)基（如MsCl或Ac?O）將其保護(hù)成甲氧基甲?；∕s）或乙?；ˋc）。假設(shè)選擇Ms保護(hù)。反應(yīng)類