小兒白血病小兒白血病1一、前言

白血病是造血系統(tǒng)惡性增生性疾病，是造血干細(xì)胞在分化過程中于某一階段分化阻滯并惡性增殖的疾病。小兒白血病11990～1992年上海市15歲以下兒童惡性腫瘤發(fā)病比率類型比率（%）類型比率（%）白血病35.11骨瘤3.79中樞神經(jīng)腫瘤23.49視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤1.52淋巴瘤11.12肝腫瘤2.28神經(jīng)母細(xì)胞瘤3.79睪丸腫瘤（男）1.72軟組織肉瘤2.28卵巢腫瘤（女）3.66腎母細(xì)胞瘤5.55其他7.34小兒白血病11990~1994年19家醫(yī)院兒童白血病及惡性腫瘤年齡分布總數(shù)·<1歲1歲～6歲～11～14歲例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%急性淋巴細(xì)胞白血病1992552.7687844.5359429.8245622.89急性非淋巴細(xì)胞白血病1024292.8330830.0835834.9632932.13淋巴瘤581111.8920334.9422538.7314224.44神經(jīng)母細(xì)胞瘤1772111.8610157.064424.86116.22郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥1822614.2911563.193117.03105.49其他511418.0220940.9013726.8112424.27總計(jì)44671834.10181840.70139231.16107424.04小兒白血病1

各年齡組兒童前五位死因疾病排位序位0～28天（n=144)29天～1歲～3歲(n=44)～7歲（n=46)～12歲（n=43)1新生兒硬腫癥（63）支氣管肺炎（82）白血病及惡性腫瘤（10）白血病及惡性腫瘤（10）白血病及惡性腫瘤（14）2新生兒肺炎（31）敗血癥（17）肺炎（9）再障（6）腎衰（7）3敗血癥（21）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（7）重癥感染（7）顱內(nèi)出血（5）心肌?。?）4新生兒窒息（10）先天畸形（5）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（6）瑞氏綜合征（4）敗血癥（4）5早產(chǎn)兒、低體重兒（9）重癥腹瀉（4）顱內(nèi)出血（3）先心?。?）再障小兒白血病1

白血病的預(yù)后

我國上二醫(yī)新華醫(yī)院及北京兒童醫(yī)院小兒ALL5年無病生存率已提高到80%～90%以上，國際上德國的BFM協(xié)作組、美國的STJude兒童醫(yī)院均在90%以上。許多資料表明，第1年內(nèi)復(fù)發(fā)為20%，第2～4年復(fù)發(fā)每年2～3%，自診斷起存活6年無復(fù)發(fā)，獲長(zhǎng)期存活和治愈是可能的。小兒白血病1

兒童癌癥的治愈率為什么比成人高？

第一，兒童組織的再生能力強(qiáng)。第二，兒童對(duì)化療的反應(yīng)小且耐受性大，按每公斤體重計(jì)算，兒童對(duì)化療藥物的耐受量比成人高。第三，兒童癌癥患者大多對(duì)自己的病情不太了解，沒有思想壓力。小兒白血病1

兒童腫瘤早期七大癥狀不明原因的發(fā)熱。面色蒼白、貧血及有易出血傾向者，如牙齦、鼻腔出血，或皮膚有出血點(diǎn)。不思飲食，身體日漸消瘦。局部有包塊，或頜下、頸下、腋下、腹股溝有淋巴結(jié)腫大。肝脾腫大或上腹部有腫塊。視力有障礙、斜視或眼球向外突出等。血液檢查發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞過高或過低，或伴有紅細(xì)胞、血紅蛋白及血小板減少等情況。小兒白血病1急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的分型

在小兒白血病中急性白血病占絕大多數(shù)，即97%，而慢性白血病約占3%。在急性白血病中，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）占70～85%，急性非淋巴細(xì)胞白血?。ˋNLL）占15～30%。其死亡率在國際上占小兒總死亡率中第二位（僅次于意外損傷），結(jié)果見表。小兒白血病1

急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的分型MIC分類（1986年）：形態(tài)學(xué)（morpholgoy)

免疫學(xué)（immuology)

細(xì)胞遺傳學(xué)（cytogenetics)小兒白血病1FAB分型（形態(tài)學(xué)分型）1976年FAB協(xié)作組根據(jù)白血病細(xì)胞形態(tài)將ALL分為L(zhǎng)1、L2、L3三個(gè)亞型。其中L1最常見，約占70%，L225%，L350%，采用形態(tài)學(xué)分型70%以上可以確診。小兒白血病1免疫學(xué)分型

免疫學(xué)分型主要是根據(jù)T、B細(xì)胞膜表面分化程度（CD）和免疫球蛋白（SmIg）的表達(dá)不同，將ALL分為

T-ALLB-ALL

非T-ALL非B-ALL

應(yīng)用流式細(xì)胞儀及單克隆抗體技術(shù)后，近年來將ALL為分T細(xì)胞系，B細(xì)胞系二大系列。小兒白血病1

細(xì)胞遺傳學(xué)分型

細(xì)胞遺傳學(xué)分型不僅對(duì)白血病發(fā)病機(jī)制的研究具有重要意義，對(duì)于兒童，它又是一項(xiàng)獨(dú)立于其它臨床和生物學(xué)指標(biāo)的預(yù)后因素，ALL的染色體核型異?？杀憩F(xiàn)為數(shù)量異常、結(jié)構(gòu)異常。數(shù)量異常:亞二倍體（染色體數(shù)小于46條）超二倍體（染色體數(shù)大于46條)假二倍體（46條，但有易位、倒置、重排等）小兒白血病1

結(jié)構(gòu)異常：異位t（8；14）

t（8；22）t（9；22）

t（4；11）其中t（9；22）即Ph染色體，在兒童ALL中達(dá)5%，成人高達(dá)20～30%，是預(yù)后不良的一個(gè)重要指標(biāo)。小兒白血病1臨床分型分為高危急淋和標(biāo)危急淋

項(xiàng)目評(píng)分項(xiàng)目評(píng)分外周血白細(xì)胞總數(shù)>25×109/L3胸部X線片示縱隔腫物1免疫分型為B細(xì)胞型3形態(tài)分型為L(zhǎng)3或糖原染色陰性1免疫分型為T細(xì)胞型2發(fā)病年齡<2歲或>10歲1合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)2發(fā)病年齡<12月3肝和（或）脾腫大>5cm1染色體t（9，22）改變3淋巴結(jié)腫大直徑>2.5cm1小兒白血病1

隨著化療的改進(jìn)，許多高?；純旱玫搅撕芎玫纳?，但也有少數(shù)標(biāo)危急淋療效欠佳，提示對(duì)化療的敏感性可能是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素，甚至是相對(duì)獨(dú)立因素，說明不結(jié)合化療效果監(jiān)測(cè)，僅靠臨床分型來判斷預(yù)后尚不夠完善，有必要在化療早期對(duì)化療效果進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以調(diào)整化療前對(duì)預(yù)后的評(píng)估。目前將其分為高危、中危、低危三種。小兒白血病1急性淋巴細(xì)胞白血病分型中危：（具備其中之一為中危）外周血WBC>5萬，10萬

T細(xì)胞白血病起病誘導(dǎo)期已發(fā)生CNSL

染色體為低二倍體（<46條），有核型異常（不包括4:11，9:22)

年齡>12歲小兒白血病1急性淋巴細(xì)胞白血病分型高危（具備其中之一為高危）年齡≤1歲

WBC≥10萬早期治療反應(yīng)不佳（3個(gè)時(shí)間點(diǎn)中第1、3點(diǎn)）染色體核型異常，呈9:22，4:11

有MDS轉(zhuǎn)來或繼發(fā)性白血病小兒白血病1

三、治療白血病的可治愈性白血病是可治愈的，這個(gè)信念作為兒科醫(yī)生一定要樹立，兒童白血病是少數(shù)可治愈的惡性腫瘤中的一種，目前認(rèn)為可治愈的惡性腫瘤有：惡性葡萄胎、小細(xì)胞肺癌、兒童白血病、淋巴瘤等，這些疾病的特點(diǎn)除小細(xì)胞肺癌外，都發(fā)生在生命的早期。小兒白血病1白血病細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及意義細(xì)胞周期：從一次分裂結(jié)束到下次分裂結(jié)束

G1期增殖細(xì)胞群S期M期

G2期暫不增殖細(xì)胞群——G0期細(xì)胞小兒白血病1

白血病細(xì)胞的分裂周期比正常細(xì)胞長(zhǎng)，許多研究資料報(bào)告為5～8天，而正常骨髓細(xì)胞為2～4天。所以現(xiàn)代化療制定的方案就是充分利用白血病細(xì)胞比正常細(xì)胞增殖緩慢這一特性，安排療程間歇，一旦正常造血恢復(fù)，即行再一次化療，殺滅白血病細(xì)胞，使其形成梯形下降趨勢(shì)，最終消亡，癌細(xì)胞理論增長(zhǎng)和有關(guān)治療的概念。小兒白血病1白血病治療原則

早期足量、多藥聯(lián)合，髓外白血病預(yù)防、個(gè)體化治療在一定劑量范圍內(nèi)，藥物劑量增加1倍，對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷力增加10倍，一個(gè)用藥充分、有效的一個(gè)療程化療可殺傷2～5個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)白血病細(xì)胞。初診時(shí)病人白血病細(xì)胞占絕大多數(shù)，此時(shí)大劑量化療受到打擊的主要是白血病細(xì)胞。最理想的藥物劑量是在患兒可耐受的情況下，盡量用至白血病細(xì)胞的藥效曲線頂部。小兒白血病1防止耐藥性產(chǎn)生。用至骨髓再生低下，嚴(yán)重的骨髓再生低下而又不危及生命是足量最客觀的標(biāo)準(zhǔn)，也是有效的誘導(dǎo)緩解所必要的過程，實(shí)踐證明：化療后WBC最低值小于0.5×109/L比高于0.5×109/L其最終效果好。強(qiáng)化療效方案盡可能在1年內(nèi)（特別是前半年）集中使用。小兒白血病1在每一療程中，細(xì)胞毒藥物的使用最好不要超過10天，一般在5～7天，因?yàn)榘籽〖?xì)胞的破壞大多發(fā)生在7天之內(nèi)，延長(zhǎng)細(xì)胞毒藥物的使用只能阻止正常細(xì)胞的恢復(fù)而加重骨髓衰竭期，強(qiáng)化療的最大反應(yīng)要在停止治療后7～10天才出現(xiàn)。隨著白血病生存期的延長(zhǎng)，CNSL發(fā)病率明顯上升，尤其ALL可高達(dá)40～50%。小兒白血病1治療方法有：全腦+全脊髓放療，效果確切，但副作用大；全腦放療+鞘注MTX；HD-MTX+鞘注MTX個(gè)體化根據(jù)病人的體質(zhì)條件選擇治療方案，如初診時(shí)患兒出血或感染嚴(yán)重，或白細(xì)胞數(shù)>100×109/L時(shí)，可先選擇較溫和的化療方案，如VP或VCP，使病人腫瘤負(fù)荷下降，一般情況好轉(zhuǎn)后，再用強(qiáng)烈化療。小兒白血病1根據(jù)病人經(jīng)濟(jì)條件選用治療方案病人對(duì)治療的反應(yīng)，尤其是對(duì)強(qiáng)的松試驗(yàn)的反應(yīng)，比診斷時(shí)的分型對(duì)預(yù)后更重要，有研究報(bào)告：原始+幼稚細(xì)胞在化療7天后骨髓中<25%其3年EFS為77%，>25%的只有47%。根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)選擇治療方案的研究仍在實(shí)驗(yàn)中。小兒白血病1具體方案誘導(dǎo)緩解：VDLP↓鞏固治療：CAT↓早期強(qiáng)化：↓維持→加強(qiáng)↑↓強(qiáng)化←維持小兒白血病1實(shí)踐證明，兒童白血病的化學(xué)治療是一個(gè)系統(tǒng)工程，實(shí)施規(guī)范系統(tǒng)化的化療方案是提高白血病化療效果的關(guān)鍵。小兒白血病1ALL化療方案高危（HR-ALL）誘導(dǎo)緩解VDS3mg/m2×4次1/周IVIDA10mg/m2×3次1/天VDL-ASP8000-1000C/m2×10次1/隔日IM或VDPred60mg/m2×28天PO鞏固治療CTX800mg/m2×1次VDAar-C2克/m2×4次2/日VD6-AP75mg/m2×7天1/日PO小兒白血病1高危（HR-ALL）髓外防治MTX5克/m2×3次1/10天6MP50mg/m2×7天1/日PO鞘注3次1/10天早期強(qiáng)化VDS3mg/m2×2次1/周IVIDA10mg/>2次1/周VDL-ASP6000-10000u/m2×8次2次/3天IM或VDDex6mg/m2×14天PO早期強(qiáng)化VM26200mg/m2×3次第1，4，7天VD或（VP16）（300mg/m2×3次同上）Ara-C300mg/m2×3次同上）小兒白血病1維持強(qiáng)化治療方案HR-ALL維持治療年每年第3個(gè)月COAD：CTX600mg/m2VDdlVCR1.5mg/m2IVdlAra-C100mg/m2·dd1-5Dex6mg/m2·ddl-z第6個(gè)月VDLD：VDS3mg/m2×2次1/周IV第1、8天IDA10mg/m2×2次1/周VD第1、8天L-ASP6000～10000u/m2×8次2次/3天IM或VDDex6mg/m2×14天PO小兒白血病1第9月COAD同上第12月VP16+Ara-CVM26200mg/m2×3次第1、4、7天或(VP16)30mg/m2×3次第1、4、7天VDHDMTX每12周一次三聯(lián)鞘注與HPMTX同時(shí)進(jìn)行小兒白血病1HDMTX每12周一次三聯(lián)鞘注與HPMTX同時(shí)進(jìn)行終止治療前VDLD一療程總療程男女4年3.5年小兒白血病1四、急性白血病療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解（CompleteremissionCR):

臨床無白血病細(xì)胞浸潤(rùn)所致的癥狀和體征，生活正?；蚪咏?。血象：Hb≥100克/L（男），或≥90克/L（女及兒童），中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，外周血白細(xì)胞分類中無白血病細(xì)胞。骨髓象：原始細(xì)胞加幼稚細(xì)胞≤5%，紅細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系正常。小兒白血病1部分緩解（PartialremissionPR)：骨髓中原始細(xì)胞加幼稚細(xì)胞>5%，但≤20%，或臨床、血象中有一項(xiàng)未達(dá)完成緩解標(biāo)準(zhǔn)者。未緩解（nonremissionNR):

指骨髓象，血象及臨床3項(xiàng)均未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。持續(xù)完全緩解（Continuouscompleteremission,CCR):

指從治療后完全緩解之日起計(jì)算，其間無白血病復(fù)發(fā)達(dá)3～5年以上者。小兒白血病1長(zhǎng)期存活自急性白血病確診之日起，存活時(shí)間（包括無病或帶病生存）達(dá)5年或5年以上者。臨床治愈指停止化學(xué)治療5年或無病生存達(dá)10年者。白血病復(fù)發(fā)治療達(dá)到CR后，又發(fā)生下列三項(xiàng)之一者稱為復(fù)發(fā)

小兒白血病1

骨髓原始細(xì)胞加幼稚細(xì)胞>5%但≤20%，經(jīng)過有效抗白血病治療一個(gè)療程仍未能達(dá)到骨髓完全緩解標(biāo)準(zhǔn)者；