IgA腎病合并腎病綜合征的診療策略演講人2025-12-09IgA腎病合并腎病綜合征的發(fā)病機制與病理特征總結(jié)與展望預后評估與長期管理IgA腎病合并腎病綜合征的治療策略IgA腎病合并腎病綜合征的臨床表現(xiàn)與診斷目錄IgA腎病合并腎病綜合征的診療策略IgA腎病（IgANephropathy，IgAN）是全球范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病，其臨床病理表現(xiàn)異質(zhì)性極大，從無癥狀尿檢異?？焖龠M展至終末期腎?。‥SRD）均可發(fā)生。當IgA腎病合并腎病綜合征（NephroticSyndrome，NS）時，患者往往呈現(xiàn)更嚴重的蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥及水腫，腎臟病理損傷更為顯著，治療反應及預后較單純IgA腎病或原發(fā)性腎病綜合征更復雜。作為臨床工作者，我們常面臨此類患者的診療挑戰(zhàn)：如何通過精準病理分型指導免疫抑制治療？如何平衡免疫抑制與感染風險？如何長期管理以延緩腎功能惡化？本文將結(jié)合最新循證醫(yī)學證據(jù)及臨床實踐經(jīng)驗，系統(tǒng)闡述IgA腎病合并腎病綜合征的發(fā)病機制、診斷要點、治療策略及長期管理路徑，以期為臨床提供全面、規(guī)范的診療思路。01IgA腎病合并腎病綜合征的發(fā)病機制與病理特征ONEIgA腎病合并腎病綜合征的發(fā)病機制與病理特征IgA腎病合并腎病綜合征的發(fā)病并非單純IgA腎病與腎病綜合征的病理疊加，而是兩者在遺傳背景、免疫應答及腎臟損傷機制上相互作用、協(xié)同放大的結(jié)果。深入理解其發(fā)病機制與病理特征，是制定個體化診療策略的基礎。發(fā)病機制：多因素交互作用的復雜網(wǎng)絡IgA1分子糖基化異常與循環(huán)免疫復合物沉積IgA腎病核心發(fā)病機制為galactose-deficientIgA1（Gd-IgA1）在腎小球系膜區(qū)沉積，激活補體及系膜細胞，引發(fā)炎癥反應。當合并腎病綜合征時，Gd-IgA1的產(chǎn)生進一步增加，且其分子大小及電荷改變促進其與系膜細胞表面受體（如CD71、transferrinreceptor）結(jié)合，形成更大分子量的免疫復合物，加劇系膜區(qū)沉積及炎癥級聯(lián)反應。研究顯示，合并NS的IgA腎病患者血清Gd-IgA1水平較單純IgA腎病升高30%-50%，且與24小時尿蛋白量呈正相關（r=0.62，P<0.01）。發(fā)病機制：多因素交互作用的復雜網(wǎng)絡足細胞損傷：蛋白尿的關鍵效應環(huán)節(jié)腎病綜合征的典型特征大量蛋白尿（>3.5g/d）源于腎小球濾過屏障（GFB）功能障礙，其中足細胞損傷是核心環(huán)節(jié)。在IgA腎病中，沉積的免疫復合物可通過以下途徑損傷足細胞：（1）補體激活產(chǎn)物（如C5b-9）直接攻擊足細胞足突；（2）系膜細胞釋放炎癥因子（如TNF-α、IL-6）誘導足細胞凋亡及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）；（3）氧化應激導致足細胞骨架蛋白（如nephrin、podocin）表達下調(diào)。臨床病理觀察發(fā)現(xiàn)，約40%的IgA腎病合并NS患者存在足細胞足突融合或脫落，且足細胞損傷程度與蛋白尿嚴重性及腎功能下降速率密切相關。發(fā)病機制：多因素交互作用的復雜網(wǎng)絡遺傳易感性與環(huán)境因素的協(xié)同作用全基因組關聯(lián)研究（GWAS）證實，IgA腎病與MHC區(qū)域（如HLA-DQB1、HLA-DRB1）、補體調(diào)節(jié)基因（如CFH、CFI）及IgA受體基因（FCAR）多態(tài)性相關。當合并NS時，這些易感基因可能通過影響免疫復合物清除、補體激活及足細胞功能，進一步增加疾病易感性。此外，感染（如呼吸道、腸道感染）、黏膜免疫異常及環(huán)境毒素（如吸煙）等因素，可觸發(fā)Gd-IgA1合成增加及免疫復合物形成，加速腎病綜合征的發(fā)生與進展。病理特征：分型與預后密切相關腎活檢是IgA腎病合并腎病綜合征診斷與預后評估的“金標準”，其病理改變不僅反映疾病活動性，更是指導治療決策的核心依據(jù)。病理特征：分型與預后密切相關光鏡檢查：病變類型的異質(zhì)性合并NS的IgA腎病光鏡下表現(xiàn)多樣，常見類型包括：（1）局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）樣改變：約占35%-50%，表現(xiàn)為節(jié)段性腎小球硬化、透明滴形成及足細胞增生，可能與足細胞損傷繼發(fā)球門壓力升高或循環(huán)通透性因子有關；（2）彌漫系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN）：約占30%-40%，系膜細胞彌漫增生伴基質(zhì)增多，部分可見內(nèi)皮細胞增生；（3）新月體性腎小球腎炎（CrescenticGN）：約占10%-15%，可見細胞性或纖維性新月體，提示活動性炎癥及快速進展風險；（4）膜增生性腎小球腎炎（MPGN）樣改變：少數(shù)病例表現(xiàn)為系膜細胞增生及雙軌征，可能與補體激活異常相關。Lee分級系統(tǒng)（Ⅰ-Ⅴ級）中，合并NS的患者多集中于Ⅲ級以上（約75%），提示預后不良。病理特征：分型與預后密切相關免疫熒光：IgA沉積的特征與強度免疫熒光以IgA（主要是IgA1）呈顆粒狀或團塊狀沉積于系膜區(qū)為特征，合并NS者IgA沉積強度多≥（3+），常伴有C3、C4及備解素沉積，提示經(jīng)典旁路途徑激活。值得注意的是，約15%-20%患者可合并IgG或IgM沉積，稱為“IgA-dominant”或“IgAwithotherimmunoglobulins”沉積，此類患者對免疫抑制治療反應較差，易進展至ESRD。病理特征：分型與預后密切相關電鏡檢查：超微結(jié)構的精細評估電鏡下可見系膜區(qū)電子致密物沉積（直徑10-30nm），足細胞足突融合（融合率>70%）是合并NS的典型表現(xiàn)。部分患者可見上皮下或內(nèi)皮下電子致密物沉積（如“駝峰樣”沉積），提示合并感染后腎炎或免疫復合物介導的額外損傷。此外，足細胞足突融合程度與尿蛋白量呈正相關（r=0.58，P<0.001），是預測激素治療反應的重要指標。02IgA腎病合并腎病綜合征的臨床表現(xiàn)與診斷ONEIgA腎病合并腎病綜合征的臨床表現(xiàn)與診斷IgA腎病合并腎病綜合征的臨床表現(xiàn)兼具兩者特征，早期識別與精準診斷對治療時機把握至關重要。診斷需結(jié)合臨床、實驗室及病理檢查，排除繼發(fā)性因素后方可確診。臨床表現(xiàn)：多樣性與非特異性腎病綜合征三聯(lián)征/四聯(lián)征（1）大量蛋白尿：是核心特征，24小時尿蛋白定量通常>3.5g/d，部分可達10g/d以上，尿蛋白/肌酐比值（UPCR）>3000mg/g；（2）低白蛋白血癥：血清白蛋白<30g/L，嚴重者可<20g/L，與肝臟合成不足、尿液丟失及血管通透性增加有關；（3）水腫：最早出現(xiàn)于眼瞼及雙下肢，可進展為全身性水腫，甚至出現(xiàn)胸水、腹水及陰囊水腫，與低白蛋白血癥導致的血漿膠體滲透壓下降及水鈉潴留相關；（4）高脂血癥：以總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高為主，與肝臟脂蛋白合成增加及脂酶活性下降有關，增加血栓栓塞及動脈粥樣硬化風險。臨床表現(xiàn)：多樣性與非特異性IgA腎病相關表現(xiàn)（1）血尿：約60%-70%患者可見鏡下血尿（尿紅細胞計數(shù)>5/HPF），30%-40%可出現(xiàn)肉眼血尿，多于上呼吸道感染后24-72小時發(fā)作（“感染相關血尿”），呈反復發(fā)作特點；（2）高血壓：約50%-70%患者存在高血壓，且多為難治性高血壓，與腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活及水鈉潴留相關，是加速腎功能進展的獨立危險因素；（3）腎功能異常：部分患者起病即存在血肌酐升高（>106μmol/L），或估算腎小球濾過率（eGFR）<60ml/min/1.73m2，提示急性或慢性腎損傷。臨床表現(xiàn)：多樣性與非特異性全身并發(fā)癥表現(xiàn)（1）感染：低白蛋白血癥及免疫抑制治療導致免疫力下降，易發(fā)生肺部感染、尿路感染、腹膜炎等，其中SBP（自發(fā)性細菌性腹膜炎）在重度水腫患者中發(fā)生率可達10%-15%；（2）血栓栓塞：血液濃縮、高凝狀態(tài)及利尿劑使用，增加深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（PE）及腎靜脈血栓（RVT）風險，RVT發(fā)生率約5%-10%，表現(xiàn)為突發(fā)腰痛、血尿及腎功能急劇惡化；（3）營養(yǎng)不良：長期蛋白丟失及攝入不足，導致肌肉減少、貧血及免疫力低下，影響患者生活質(zhì)量及治療耐受性。診斷標準：排除繼發(fā)性，明確原發(fā)性在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容IgA腎病合并腎病綜合征的診斷需滿足以下三個核心條件：在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容（1）腎病綜合征診斷標準：24小時尿蛋白>3.5g，血清白蛋白<30g/L，伴水腫和高脂血癥；在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容（2）IgA腎病診斷依據(jù)：腎活檢示腎小球系膜區(qū)以IgA為主的免疫復合物沉積，伴或不伴系膜增生；-紫癜性腎炎（Henoch-Sch?nleinPurpuraNephritis）：皮膚紫癜、關節(jié)痛、腹痛等典型表現(xiàn)；-乙肝病毒相關性腎炎（HBV-GN）：血清HBV抗原陽性，腎小球HBsAg或HBcAg沉積；（3）排除繼發(fā)性因素：需系統(tǒng)性排查以下疾?。涸\斷標準：排除繼發(fā)性，明確原發(fā)性-系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：符合SLE診斷標準（如SLICC或ACR標準），可伴抗核抗體（ANA）、抗dsDNA抗體陽性；01-糖尿病腎病：有糖尿病史，糖尿病視網(wǎng)膜病變等微血管病變；02-淀粉樣變性：剛果紅染色陽性，電鏡見纖維樣沉積物；03-重鏈沉積?。℉CDD）：免疫電鏡示腎小球單克隆重鏈沉積。04鑒別診斷：病理與臨床結(jié)合1.原發(fā)性FSGS：光鏡呈局灶節(jié)段性硬化，免疫熒光以IgM沉積為主（非IgAdominant），電鏡可見足細胞足突廣泛融合，無系膜區(qū)IgA沉積。需注意，約20%的IgA腎病可合并FSGS樣改變（稱為“IgA腎病伴FSGS”），需結(jié)合免疫熒光及臨床病史鑒別。2.狼瘡性腎炎（LN）：多見于年輕女性，伴多系統(tǒng)受累（如皮疹、關節(jié)痛、漿膜炎等），免疫熒光呈“滿堂亮”（IgG、IgA、IgM、C3、C1q沉積），腎小球可見“wireloop”病變及蘇木素小體。3.輕鏈沉積?。↙CDD）：好發(fā)于中老年，血清及尿中可檢測到單克隆輕鏈（κ或λ），腎活檢剛果紅染色陰性（偏振光無綠色雙折射），電鏡見顆粒狀或纖維狀輕鏈沉積物。03IgA腎病合并腎病綜合征的治療策略ONEIgA腎病合并腎病綜合征的治療策略治療目標：緩解腎病綜合征癥狀（減少蛋白尿、消除水腫、糾正代謝紊亂），延緩腎功能進展，減少并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。治療需根據(jù)病理類型、腎功能狀態(tài)、疾病活動度及患者個體差異制定個體化方案，遵循“階梯治療、動態(tài)調(diào)整”原則。一般治療：基礎與支持并重生活方式干預（1）飲食管理：①優(yōu)質(zhì)蛋白攝入：0.8-1.0g/kg/d，以雞蛋、牛奶、瘦肉等優(yōu)質(zhì)蛋白為主，避免植物蛋白加重腎臟負擔；②低鹽飲食：<3g/d，水腫明顯者可<2g/d，減少水鈉潴留；③控制液體量：根據(jù)尿量調(diào)整，每日入量=前一日尿量+500ml；④限制高脂食物：減少飽和脂肪酸及膽固醇攝入，適當增加不飽和脂肪酸（如深海魚、堅果）。（2）體重管理：每日監(jiān)測體重，晨起排尿后、早餐前測量，體重較前1日增加>1kg提示水鈉潴留，需調(diào)整利尿劑劑量。（3）戒煙限酒：吸煙可加速IgA腎病進展，增加蛋白尿及高血壓風險，需嚴格戒煙；酒精可加重肝臟負擔及藥物相互作用，建議戒酒。一般治療：基礎與支持并重對癥支持治療（1）利尿消腫：①袢利尿劑：呋塞米（20-40mgtid）或托拉塞米（10-20mgbid），根據(jù)水腫程度調(diào)整劑量，注意監(jiān)測電解質(zhì)（低鉀、低鈉）；②噻嗪類利尿劑：適用于輕中度水腫，如氫氯噻嗪（25mgqd），可與袢利尿劑聯(lián)用；③保鉀利尿劑：螺內(nèi)酯（20-40mgqd），尤其適用于低鉀血癥患者；④人血白蛋白：血清白蛋白<20g/L伴嚴重水腫時，可臨時輸注白蛋白（10-20g/次），利尿后及時補充，避免加重腎臟負擔。（2）降脂治療：他汀類藥物為首選，如阿托伐他?。?0-20mgqn）、瑞舒伐他汀（5-10mgqn），目標LDL-C<1.8mmol/L（或基線值降低50%）；若合并高甘油三酯血癥（TG>5.6mmol/L），可加用貝特類藥物（如非諾貝特，200mgqd），注意監(jiān)測肝酶及肌酸激酶（CK）。一般治療：基礎與支持并重對癥支持治療（3）抗凝治療：對于存在高危因素（血漿白蛋白<20g/L、高凝狀態(tài)、既往血栓史）的患者，推薦預防性抗凝：低分子肝素（如那屈肝素鈣，0.4mlqd）或華法林（INR目標2.0-3.0），療程至腎病綜合征緩解或白蛋白>30g/L。（4）防治感染：注意個人衛(wèi)生，避免接觸感染源；對于激素/免疫抑制劑治療患者，可預防性使用抗生素（如復方磺胺甲噁唑，預防肺孢子菌肺炎）；一旦出現(xiàn)感染，根據(jù)藥敏結(jié)果及時調(diào)整抗生素，避免使用腎毒性藥物（如氨基糖苷類）。免疫抑制治療：核心與難點免疫抑制治療是減少蛋白尿、延緩腎功能進展的關鍵，但需嚴格把握適應證，權衡療效與風險。治療選擇需基于病理類型：以足細胞病變/FSGS樣改變?yōu)橹髡撸走x激素+鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）；以系膜增生/活動性炎癥為主者，首選激素+嗎替麥考酚酯（MMF）；新月體性腎炎者需強化免疫抑制（激素+環(huán)磷酰胺+血漿置換）。免疫抑制治療：核心與難點糖皮質(zhì)激素：一線基礎治療（1）適應證：①尿蛋白>1g/d且eGFR>50ml/min/1.73m2；②病理顯示活動性病變（如系膜細胞增生、內(nèi)皮細胞增生、細胞性新月體）；③排除禁忌證（活動性感染、未控制的高血壓、糖尿病、消化道潰瘍、精神疾病等）。（2）用法方案：-標準劑量：潑尼松0.8-1.0mg/kg/d（最大劑量60mg/d），晨起頓服，持續(xù)8-12周；-減量方案：有效者（尿蛋白較基線減少>50%）每2-4周減原劑量的10%，減至10mg/d后維持6-12個月；-復發(fā)者：可重新給予原劑量或沖擊治療（甲潑尼龍0.5-1.0g/次，qd×3d），后改為潑尼松0.5mg/kg/d口服。免疫抑制治療：核心與難點糖皮質(zhì)激素：一線基礎治療（3）療效評估：治療8周時尿蛋白較基線減少<30%或eGFR下降>15%，定義為激素抵抗，需調(diào)整治療方案。（4）不良反應管理：監(jiān)測血壓、血糖、血鉀、骨密度，補充鈣劑（500mg/d）及維生素D（400-800U/d），預防骨質(zhì)疏松；質(zhì)子泵抑制劑（如奧美拉唑，20mgqd）保護胃黏膜；定期眼科檢查，預防白內(nèi)障、青光眼。2.鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）：激素依賴/抵抗者的優(yōu)選（1）藥物選擇：他克莫司（Tacrolimus，Tac）或環(huán)孢素A（CyclosporineA，CsA）。Tac療效優(yōu)于CsA，且腎毒性更低，目前為首選。（2）適應證：①激素依賴（減量后復發(fā)）或激素抵抗；②病理以FSGS樣改變/足細胞損傷為主；③eGFR>30ml/min/1.73m2。免疫抑制治療：核心與難點糖皮質(zhì)激素：一線基礎治療（3）用法方案：-Tac：起始劑量0.05-0.075mg/kg/d，分2次口服，監(jiān)測血藥濃度（目標谷濃度5-8ng/ml）；-CsA：起始劑量3-5mg/kg/d，分2次口服，監(jiān)測血藥濃度（目標谷濃度100-150ng/ml）。（4）療程與減量：持續(xù)尿蛋白緩解（<0.5g/d）后維持6-12個月，每2-4周減Tac劑量的0.5-1ng/ml或CsA劑量的0.5-1mg/kg，至最低有效維持量。（5）不良反應監(jiān)測：Tac需監(jiān)測腎功能、血糖、血鎂、神經(jīng)毒性（震顫、頭痛）；CsA需監(jiān)測腎功能、肝功能、多毛、牙齦增生；兩者均有腎毒性風險，需定期監(jiān)測血肌酐，若eGFR下降>30%，需減量或停藥。免疫抑制治療：核心與難點糖皮質(zhì)激素：一線基礎治療3.嗎替麥考酚酯（MMF）：活動性炎癥病變的替代選擇（1）適應證：①對激素+CNI不耐受或無效；②病理顯示系膜細胞增生明顯（M1Oxford分級）或間質(zhì)炎癥活躍（T1/T2）；③eGFR>30ml/min/1.73m2。（2）用法方案：1.5-2.0g/d，分2次口服，持續(xù)6-12個月，有效后減量至1.0g/d維持6-12個月。（3）不良反應：骨髓抑制（白細胞減少、貧血）、胃腸道反應（惡心、腹瀉）、感染風險增加（尤其巨細胞病毒感染），需定期監(jiān)測血常規(guī)及肝功能。4.環(huán)磷酰胺（CTX）：重癥/新月體性腎炎的挽救治療免疫抑制治療：核心與難點糖皮質(zhì)激素：一線基礎治療（1）適應證：①病理顯示細胞性新月體比例>25%或新月體比例>50%；②快速進展性腎炎（RPGN），eGFR下降>50%在3個月內(nèi)；③激素+CNI+MMF三聯(lián)治療無效的重癥病例。（2）用法方案：-靜脈沖擊：0.5-1.0g/m2，每月1次，共6次，后改為每3個月1次，總劑量<12g；-口服：2mg/kg/d，持續(xù)3-6個月，后減量至1mg/kg/d維持（因骨髓抑制風險高，現(xiàn)少用）。（3）不良反應管理：預處理水化（輸液>2000ml）、美司鈉解救（預防出血性膀胱炎）；監(jiān)測血常規(guī)、肝功能、性腺抑制（可予GnRH-a保護）、遠期致癌風險（如膀胱癌、淋巴瘤）。免疫抑制治療：核心與難點生物制劑：難治性病例的新希望（1）利妥昔單抗（Rituximab）：抗CD20單克隆抗體，適用于B細胞介導的難治性IgA腎病。用法：375mg/m2，每周1次，共4次；或1000mg，每2周1次，共2次。有效率約40%-60%，需監(jiān)測感染（如乙肝再激活）及輸注反應。（2）貝利尤單抗（Belimumab）：抗B淋巴細胞刺激因子（BLyS）單抗，適用于高BLyS水平的難治性病例。用法：10mg/kg，每2周1次×4次，后每月1次。（3）靶向補體抑制劑：如依庫珠單抗（Eculizumab，抗C5單抗），適用于補體激活介導的重癥病例，用法900mg/qw×4周，1200mg/q2w×3周，后1200mg/q4w。免疫抑制治療：核心與難點生物制劑：難治性病例的新希望（4）新型靶向藥物：如靶向Gd-IgA1的抗體（如Nefecon）、靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）的抑制劑（如Narsoplimab）等，正在臨床試驗中，有望為難治性病例提供新選擇。并發(fā)癥的預防與管理急性腎損傷（AKI）常見誘因：感染、腎靜脈血栓、藥物腎毒性、嚴重水鈉潴留。處理原則：①積極控制感染；②停用腎毒性藥物（如NSAIDs、造影劑）；③利尿劑改善腎灌注；④必要時腎臟替代治療（血液透析或腹膜透析）。并發(fā)癥的預防與管理血栓栓塞并發(fā)癥疑似腎靜脈血栓時，行彩色多普勒超聲或CT靜脈造影（CTV）確診；治療：低分子肝抗凝（3-6個月），或尿激酶溶栓（適用于新鮮血栓）；預防高危人群（血漿白蛋白<20g/L、高凝狀態(tài)）使用抗凝藥物。并發(fā)癥的預防與管理營養(yǎng)不良定期評估營養(yǎng)狀態(tài)（血清白蛋白、前白蛋白、人體成分分析）；口服營養(yǎng)補充（如蛋白粉、復方α-酮酸），必要時腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)支持。并發(fā)癥的預防與管理骨礦物質(zhì)代謝異常監(jiān)測血鈣、磷、甲狀旁腺激素（iPTH）；活性維生素D（骨化三醇0.25-0.5μg/d）及磷結(jié)合劑（如碳酸鈣、司維拉姆）糾正繼發(fā)性甲旁亢。04預后評估與長期管理ONE預后評估與長期管理IgA腎病合并腎病綜合征的預后較差，10年腎存活率約50%-70%，影響因素包括病理類型、蛋白尿控制、腎功能基線水平及并發(fā)癥管理。長期管理需貫穿疾病全程，目標是延緩腎功能進展，減少復發(fā)，提高生活質(zhì)量。預后評估指標1.臨床指標：24小時尿蛋白定量（>2g/d提示預后不良）、eGFR（基線eGFR<60ml/min/1.73m2進展風險增加）、血壓（未控制的高血壓加速腎功能惡化）。012.病理指標：牛津分型（M1、S1、T1、C1/C2提示預后不良）、新月體比例（>25%提示快速進展）、腎小球硬化比例（