ACC抑制劑逆轉(zhuǎn)耐藥的策略演講人目錄引言：ACC抑制劑的臨床價值與耐藥困境01臨床轉(zhuǎn)化面臨的挑戰(zhàn)與未來展望04ACC抑制劑逆轉(zhuǎn)耐藥的核心策略：多維度靶向與個體化干預03ACC抑制劑耐藥的分子機制：從代謝代償?shù)骄W(wǎng)絡重塑02總結(jié)05ACC抑制劑逆轉(zhuǎn)耐藥的策略01引言：ACC抑制劑的臨床價值與耐藥困境引言：ACC抑制劑的臨床價值與耐藥困境在腫瘤治療領域，代謝重編程已成為繼增殖、凋亡、侵襲之后的第四大特征。其中，脂質(zhì)代謝異常作為腫瘤代謝的核心環(huán)節(jié)，不僅為腫瘤細胞提供能量和生物膜合成原料，還參與信號轉(zhuǎn)導、免疫微環(huán)境調(diào)控等關鍵過程。乙酰輔酶A羧化酶（Acetyl-CoACarboxylase,ACC）作為脂肪酸合成的限速酶，催化乙酰輔酶A生成丙二酰輔酶A，后者既是脂肪酸合成的底物，又通過抑制肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1）阻斷脂肪酸β-氧化，在腫瘤脂質(zhì)代謝中扮演“雙刃劍”角色。ACC抑制劑（ACCinhibitors）通過靶向ACC阻斷脂肪酸從頭合成（Denovolipogenesis,DNL），在多種實體瘤（如肝癌、乳腺癌、前列腺癌）和血液腫瘤中顯示出抗腫瘤活性。然而，與多數(shù)靶向藥物類似，長期使用ACC抑制劑不可避免地面臨耐藥問題——臨床數(shù)據(jù)顯示，引言：ACC抑制劑的臨床價值與耐藥困境約30%-50%的患者在初始治療6-12個月后出現(xiàn)疾病進展，其耐藥機制復雜多樣，涉及代謝代償、信號通路重編程、腫瘤微環(huán)境（TME）交互作用等多個維度。作為一名長期從事腫瘤代謝機制與耐藥性研究的科研工作者，我在實驗室中反復觀察到：當ACC抑制劑作用于腫瘤細胞時，細胞會像“開啟備用引擎”一樣，迅速激活脂肪酸攝取、線粒體氧化等旁路途徑，甚至通過表觀遺傳修飾重塑代謝網(wǎng)絡，以維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。這種“適應性耐藥”現(xiàn)象，不僅削弱了單藥療效，更成為ACC抑制劑臨床轉(zhuǎn)化的主要瓶頸。基于此，系統(tǒng)解析ACC抑制劑耐藥的分子機制，并探索多維度、個體化的逆轉(zhuǎn)策略，已成為當前腫瘤代謝治療領域亟待突破的關鍵科學問題。本文將從耐藥機制入手，結(jié)合最新研究進展與臨床實踐，深入探討ACC抑制劑逆轉(zhuǎn)耐藥的核心策略，以期為克服耐藥提供理論依據(jù)與實踐思路。02ACC抑制劑耐藥的分子機制：從代謝代償?shù)骄W(wǎng)絡重塑ACC抑制劑耐藥的分子機制：從代謝代償?shù)骄W(wǎng)絡重塑理解耐藥機制是制定逆轉(zhuǎn)策略的前提。通過整合臨床樣本分析、細胞模型驗證及動物實驗研究，目前ACC抑制劑耐藥的核心機制已逐漸明晰，可歸納為“代謝代償-信號重編程-表觀遺傳調(diào)控-微環(huán)境互作”四個層面，各層面既獨立作用又相互交叉，共同構成復雜的耐藥網(wǎng)絡。1脂質(zhì)代謝代償：脂肪酸攝取與氧化的“逃逸通路”ACC抑制劑的核心作用是阻斷DNL，但腫瘤細胞具有極強的代謝可塑性，會通過“開源節(jié)流”的方式維持脂質(zhì)供應。一方面，脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白（FATPs）和CD36表達上調(diào)，促進外源性脂肪酸攝取。例如，在ACC抑制劑耐藥的乳腺癌細胞中，CD36表達升高3-5倍，使得細胞從培養(yǎng)基中攝取的長鏈脂肪酸增加2倍以上，補充內(nèi)源性合成的不足。另一方面，肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）表達上調(diào)或活性增強，解除丙二酰輔酶A對脂肪酸氧化的抑制，激活線粒體β-氧化。我們的團隊在肝癌耐藥模型中發(fā)現(xiàn)，ACC抑制劑處理后，CPT1A的轉(zhuǎn)錄因子PPARα表達升高，其結(jié)合位點在CPT1A啟動子區(qū)域的富集度增加4.2倍，導致脂肪酸氧化速率提升60%，產(chǎn)生的乙酰輔酶A不僅進入TCA循環(huán)供能，還為酮體合成提供原料，形成“DNL抑制-氧化增強-酮體利用”的代償循環(huán)。1脂質(zhì)代謝代償：脂肪酸攝取與氧化的“逃逸通路”此外，脂滴（Lipiddroplets,LDs）作為脂質(zhì)儲存的關鍵細胞器，在耐藥中發(fā)揮“緩沖庫”作用。ACC抑制劑耐藥的前列腺癌細胞中，脂滴數(shù)量增加2-3倍，其表面perilipin蛋白表達升高，促進游離脂肪酸酯化為甘油三酯并儲存于脂滴中。當藥物壓力持續(xù)存在時，脂滴可通過激素敏感性脂肪酶（HSL）和甘油三酯脂肪酶（ATGL）水解，釋放游離脂肪酸供細胞利用，從而延長耐藥細胞的存活時間。2信號通路重編程：生長因子通路的“旁路激活”ACC抑制劑耐藥并非孤立于代謝改變，而是與經(jīng)典信號通路交叉對話的結(jié)果。其中，PI3K/AKT/mTOR和MAPK/ERK通路的激活是最常見的“旁路逃逸”機制。臨床數(shù)據(jù)顯示，約40%的ACC抑制劑耐藥患者中，PTEN基因失活或PIK3CA突變導致PI3K持續(xù)激活，進而通過AKT磷酸化ACC（Ser79位點），削弱ACC抑制劑的結(jié)合效率；同時，AKT激活mTORC1，促進SREBP1（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1）的成熟與核轉(zhuǎn)位，而SREBP1是ACC和FASN（脂肪酸合酶）的關鍵轉(zhuǎn)錄因子，形成“PI3K/AKT-SREBP1-ACC”的正反饋環(huán)路。MAPK通路的激活同樣參與耐藥。在黑色素瘤模型中，NRAS突變細胞對ACC抑制劑耐藥，其機制為RAS-RAF-MEK-ERK級聯(lián)反應激活，ERK直接磷酸化ACC（Ser1200位點），改變ACC的構象，降低其對抑制劑的敏感性。2信號通路重編程：生長因子通路的“旁路激活”更值得關注的是，生長因子受體（如EGFR、HER2）的過表達可獨立激活上述通路。例如，在EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）中，ACC抑制劑處理后，EGFR通過激活PI3K/AKT通路，上調(diào)FADS2（脂肪酸去飽和酶2）表達，增加單不飽和脂肪酸（MUFA）合成，MUFA通過降低膜脂質(zhì)流動性，促進EGFR二聚化與激活，形成“代謝-信號”的惡性循環(huán)。3表觀遺傳調(diào)控：代謝產(chǎn)物介導的“基因表達重塑”代謝與表觀遺傳的交叉作用是ACC抑制劑耐藥的新興機制。作為DNL的終產(chǎn)物，長鏈脂肪酸酰基輔酶A（如棕櫚酰輔酶A）可作為組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）的底物，修飾組蛋白乙酰化水平；而ACC抑制劑下游產(chǎn)物丙二酰輔酶A的減少，則影響組蛋白去乙?；福℉DAC）的活性，改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構與基因表達。在耐藥的慢性淋巴細胞白血?。–LL）細胞中，我們發(fā)現(xiàn)ACC抑制劑處理后，組蛋白H3K9乙酰化（H3K9ac）在脂肪酸氧化相關基因（如CPT1A、ACADM）啟動子區(qū)域顯著富集，其機制為丙二酰輔酶A減少導致HDAC2活性降低，而HATp300/CBP結(jié)合增強，促進這些基因的轉(zhuǎn)錄。此外，甲基供體S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的耗竭也參與耐藥。DNL抑制劑抑制甲基轉(zhuǎn)移酶活性，導致抑癌基因RASSF1A啟動子區(qū)域高甲基化失活，而RASSF1A失活可激活Hippo-YAP通路，促進腫瘤細胞增殖與存活。3表觀遺傳調(diào)控：代謝產(chǎn)物介導的“基因表達重塑”非編碼RNA的調(diào)控同樣關鍵。在耐藥的肝癌細胞中，miR-33a-5p表達下調(diào)，其靶基因CPT1A和PPARα表達上調(diào)，增強脂肪酸氧化；而lncRNAH19通過海綿吸附miR-106b-5p，上調(diào)SREBP1表達，維持脂質(zhì)合成。這些表觀遺傳修飾并非隨機發(fā)生，而是腫瘤細胞在藥物壓力下“主動選擇”的結(jié)果，通過重塑基因表達網(wǎng)絡，實現(xiàn)代謝適應與耐藥。4腫瘤微環(huán)境（TME）：代謝互作介導的“耐藥保護”腫瘤并非孤立存在，其耐藥性深受TME影響。在ACC抑制劑治療中，免疫細胞、成纖維細胞及細胞外基質(zhì)（ECM）可通過代謝重編程為腫瘤細胞提供“生存支持”。腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）是TME中的“代謝調(diào)節(jié)器”。M2型TAMs通過分泌IL-6和IL-10，激活腫瘤細胞內(nèi)的JAK2/STAT3通路，上調(diào)CD36和FABP4（脂肪酸結(jié)合蛋白4），促進外源性脂肪酸攝取。同時，TAMs自身的高糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，通過單羧酸轉(zhuǎn)運體1（MCT1）進入腫瘤細胞，轉(zhuǎn)化為丙酮酸進入TCA循環(huán)，為脂肪酸氧化提供還原當量，形成“TAMs-乳酸-氧化”的代謝耦聯(lián)。癌相關成纖維細胞（CAFs）則通過分泌細胞外囊泡（EVs）傳遞耐藥信息。CAFs-EVs富含脂質(zhì)代謝相關蛋白（如FASN、ACSL4）和miR-21，被腫瘤細胞攝取后，可激活PI3K/AKT通路，并上調(diào)脂質(zhì)合成酶表達，促進耐藥表型形成。此外，ECM的stiffening（硬化）通過整合素β1-FAK-Src通路激活，增強SREBP1的核轉(zhuǎn)位，導致耐藥細胞對ACC抑制劑的敏感性降低。03ACC抑制劑逆轉(zhuǎn)耐藥的核心策略：多維度靶向與個體化干預ACC抑制劑逆轉(zhuǎn)耐藥的核心策略：多維度靶向與個體化干預針對上述耐藥機制，逆轉(zhuǎn)策略需從“代謝阻斷-信號協(xié)同-表觀遺傳調(diào)控-微環(huán)境重塑”四個維度出發(fā)，通過聯(lián)合治療、靶向耐藥關鍵節(jié)點、開發(fā)新型抑制劑等方式，打破耐藥網(wǎng)絡，恢復ACC抑制劑的療效。1聯(lián)合靶向治療：阻斷代謝代償與信號旁路1.1抑制脂肪酸攝取與氧化：“開源”與“節(jié)流”雙重阻斷針對外源性脂肪酸攝取的代償，CD36抑制劑（如Sulfosuccinimidyloleate,SSO）和FATP抑制劑（如Lipofermata）可聯(lián)合ACC抑制劑使用。臨床前研究顯示，在ACC抑制劑耐藥的乳腺癌模型中，SSO（10mg/kg）聯(lián)合ACC抑制劑（ND-646,50mg/kg）治療4周，腫瘤體積縮小65%，顯著優(yōu)于單藥組（單藥組腫瘤體積僅縮小20%），其機制為CD36抑制后，腫瘤細胞從培養(yǎng)基中攝取的脂肪酸減少70%，脂滴含量降低50%，細胞凋亡率增加3倍。針對脂肪酸氧化的代償，CPT1抑制劑（如Etomoxir、Perhexiline）是理想選擇。Etomoxir通過不可逆抑制CPT1，阻斷脂肪酸進入線粒體氧化。在肝癌耐藥模型中，1聯(lián)合靶向治療：阻斷代謝代償與信號旁路1.1抑制脂肪酸攝取與氧化：“開源”與“節(jié)流”雙重阻斷ACC抑制劑聯(lián)合Etomoxir（50mg/kg）可顯著降低腫瘤細胞內(nèi)的乙酰輔酶A和ATP水平，增加ROS積累，誘導線粒體途徑凋亡。值得注意的是，CPT1抑制劑的選擇性至關重要——CPT1A在肝臟中高表達，而CPT1B在心肌中高表達，因此Perhexiline（對CPT1B選擇性更高）在聯(lián)合治療中可能具有更好的安全性。1聯(lián)合靶向治療：阻斷代謝代償與信號旁路1.2靶向生長因子通路：打破“代謝-信號”惡性循環(huán)PI3K/AKT通路抑制劑（如Alpelisib、Ipatasertib）與ACC抑制劑的聯(lián)合已在臨床前模型中顯示出協(xié)同效應。在PTEN缺失的前列腺癌中，Alpelisib（PI3Kα抑制劑，30mg/kg）聯(lián)合ACC抑制劑（ND-630,40mg/kg）可顯著降低SREBP1的成熟度（降低80%），ACC和FASN表達下調(diào)60%，腫瘤生長抑制率提高至75%。然而，PI3K抑制劑的劑量限制性毒性（如高血糖、皮疹）需謹慎管理，可通過間歇給藥或納米載體靶向遞藥系統(tǒng)降低全身毒性。MAPK通路抑制劑（如Trametinib，MEK抑制劑）對NRAS突變腫瘤的ACC抑制劑耐藥有效。在黑色素瘤模型中，Trametinib（0.3mg/kg）聯(lián)合ACC抑制劑（ND-646,1聯(lián)合靶向治療：阻斷代謝代償與信號旁路1.2靶向生長因子通路：打破“代謝-信號”惡性循環(huán)50mg/kg）可逆轉(zhuǎn)ERK介導的ACC磷酸化，恢復ACC抑制劑的結(jié)合能力，腫瘤體積縮小70%。此外，EGFR抑制劑（如Osimertinib）在EGFR突變的NSCLC中與ACC抑制劑聯(lián)合，可阻斷EGFR-PI3K-SREBP1軸，降低MUFA合成，抑制腫瘤細胞增殖。1聯(lián)合靶向治療：阻斷代謝代償與信號旁路1.3抑制脂滴動態(tài)平衡：“拆解”脂質(zhì)儲存庫針對脂滴在耐藥中的作用，激素敏感性脂肪酶（HSL）抑制劑（如CAY10499）和甘油三酯脂肪酶（ATGL）抑制劑（如Atglistatin）可減少脂滴水解，限制游離脂肪酸供應。然而，單純抑制脂滴水解可能“適得其反”——脂滴過度積累會導致脂毒性，反而促進細胞死亡。因此，更優(yōu)策略是“促進脂滴降解+抑制脂滴合成”：自噬激動劑（如雷帕霉素）通過激活脂自噬（lipophagy），促進脂滴與溶酶體融合降解；同時，DGAT1（甘油三酯合成酶1）抑制劑（如PF-06424439）阻斷甘油三酯合成，減少脂滴形成。臨床前研究顯示，雷帕霉素（2mg/kg）聯(lián)合DGAT1抑制劑（10mg/kg）與ACC抑制劑聯(lián)用，可使耐藥肝癌細胞的脂滴數(shù)量減少85%，游離脂肪酸水平降低60%，細胞凋亡率增加4倍。2靶向耐藥相關基因突變：開發(fā)“精準制導”抑制劑2.1ACC突變體特異性抑制劑：克服靶點自身突變ACC基因的激活突變（如Ser1265Ala、Leu1390Val）是導致耐藥的重要原因，這些突變降低ACC與抑制劑的結(jié)合親和力。傳統(tǒng)ATP競爭性抑制劑（如ND-646）對突變體的效力降低10-100倍，而變構抑制劑（如ND-930，結(jié)合ACC的BC結(jié)構域）對常見突變體仍保持較高活性。此外，針對ACC2（ACC的亞型，主要調(diào)控脂肪酸氧化）的特異性抑制劑（如PF-05175157）可選擇性抑制ACC2，減少丙二酰輔酶A生成，解除對CPT1的抑制，同時避免ACC1（主要調(diào)控DNL）被抑制后引起的代謝紊亂。PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）技術為突變型ACC提供了新思路。將ACC的配體與E3連接酶（如VHL、CRBN）連接，可誘導ACC泛素化降解，不受突變影響。例如，ACC-PROTAC（AC-1）在ACCSer1265Ala突變的乳腺癌細胞中，可降解85%的ACC蛋白，其降解效率是傳統(tǒng)抑制劑的5倍，且耐藥細胞對AC-1的敏感性恢復至與野生型細胞相當。2靶向耐藥相關基因突變：開發(fā)“精準制導”抑制劑2.2靶向代謝酶旁路：抑制“逃逸通路”關鍵節(jié)點在ACC抑制劑耐藥中，F(xiàn)ASN（脂肪酸合酶）和SCD1（硬脂酰輔酶A去飽和酶1）是DNL旁路的關鍵酶。FASN抑制劑（如TVB-2640）聯(lián)合ACC抑制劑可阻斷脂肪酸合成的“兩步關鍵反應”（ACC催化乙酰輔酶A→丙二酰輔酶A，F(xiàn)ASN催化丙二酰輔酶A→棕櫚酸），在耐藥肝癌中顯示出協(xié)同效應，腫瘤生長抑制率達80%。SCD1催化飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化為單不飽和脂肪酸（MUFA），維持膜脂質(zhì)流動性，其抑制劑（如A939572）可降低MUFA/SFA比值，增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，誘導細胞凋亡。臨床前研究顯示，A939572（10mg/kg）聯(lián)合ACC抑制劑可使耐藥前列腺癌細胞的MUFA水平降低70%，細胞凋亡率增加3倍。3調(diào)控表觀遺傳修飾：逆轉(zhuǎn)“代謝記憶”與耐藥表型3.1組蛋白修飾調(diào)控：恢復抑癌基因表達針對組蛋白乙?；惓?，HDAC抑制劑（如伏立諾他、帕比司他）可增加組蛋白乙酰化水平，激活脂質(zhì)氧化抑制基因（如CPT1A負調(diào)控因子SREBP1c）的表達。在耐藥CLL細胞中，伏立諾他（5μM）聯(lián)合ACC抑制劑可上調(diào)H3K9ac在SREBP1c啟動子區(qū)域的富集度，降低SREBP1c表達60%，CPT1A活性降低50%，逆轉(zhuǎn)耐藥表型。同時，HAT抑制劑（如Anacardicacid）可抑制異常的組蛋白乙?；瑴p少脂肪酸氧化基因的轉(zhuǎn)錄，與ACC抑制劑協(xié)同作用。3調(diào)控表觀遺傳修飾：逆轉(zhuǎn)“代謝記憶”與耐藥表型3.2DNA甲基化調(diào)控：逆轉(zhuǎn)沉默抑癌基因DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（如阿扎胞苷、地西他濱）可逆轉(zhuǎn)耐藥基因的高甲基化。在ACC抑制劑耐藥的肝癌中，阿扎胞苷（1mg/kg）治療可恢復RASSF1A的表達（增加5倍），抑制Hippo-YAP通路活性，降低YAP靶基因CTGF和CYR61的表達，抑制腫瘤生長。此外，甲基供體補充（如葉酸、維生素B12）可增加SAM水平，促進DNA甲基化，抑制促癌基因表達，但需注意劑量控制，避免過度甲基化導致新的基因沉默。3調(diào)控表觀遺傳修飾：逆轉(zhuǎn)“代謝記憶”與耐藥表型3.3非編碼RNA靶向：調(diào)控代謝網(wǎng)絡關鍵節(jié)點針對miRNA失調(diào)，miR-33a-5p模擬物可恢復其對CPT1A和PPARα的抑制作用，在耐藥肝癌細胞中，miR-33a-5p模擬物（50nM）聯(lián)合ACC抑制劑可降低CPT1A表達70%，脂肪酸氧化速率降低60%，細胞凋亡率增加4倍。針對lncRNAH19，反義寡核苷酸（ASO）可沉默H19表達，上調(diào)miR-106b-5p，抑制SREBP1表達，在耐藥乳腺癌中，H19ASO（5mg/kg）聯(lián)合ACC抑制劑可使腫瘤體積縮小65%。4干預腫瘤微環(huán)境：切斷“耐藥支持網(wǎng)絡”4.1重塑免疫微環(huán)境：解除TAMs的“代謝保護”CSF-1R抑制劑（如Pexidartinib、PLX3397）可清除M2型TAMs，減少IL-6和IL-10分泌，阻斷其對腫瘤細胞的代謝支持。在耐藥肝癌模型中，Pexidartinib（30mg/kg）聯(lián)合ACC抑制劑可減少TAMs浸潤60%，降低腫瘤細胞CD36表達50%，增加腫瘤細胞對ACC抑制劑的敏感性。此外，PD-1/PD-L1抑制劑與ACC抑制劑的聯(lián)合可增強T細胞抗腫瘤活性——ACC抑制劑通過降低腫瘤細胞脂質(zhì)合成，減少免疫檢查點分子PD-L1的糖基化修飾，提高PD-L1抗體與PD-L1的結(jié)合效率，在PD-L1高表達的耐藥黑色素瘤中，聯(lián)合治療使T細胞浸潤增加3倍，腫瘤生長抑制率達85%。4干預腫瘤微環(huán)境：切斷“耐藥支持網(wǎng)絡”4.2靶向CAFs與ECM：破壞“耐藥基質(zhì)屏障”針對CAFs-EVs傳遞的耐藥信息，EVs抑制劑（如GW4869，阻斷EVs釋放）可減少耐藥相關蛋白和miRNA的傳遞，在耐藥前列腺癌中，GW4869（2mg/kg）聯(lián)合ACC抑制劑可降低CAFs-EVs攝取40%，逆轉(zhuǎn)SREBP1上調(diào)和脂質(zhì)合成增強的耐藥表型。針對ECM硬化，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）抑制劑（如Marimastat）可減少ECM成分（如膠原蛋白、纖維連接蛋白）沉積，降低整合素β1-FAK-Src通路活性，抑制SREBP1核轉(zhuǎn)位，在耐藥乳腺癌中，Marimastat（10mg/kg）聯(lián)合ACC抑制劑可改善ECM硬化程度，增加藥物在腫瘤組織的滲透，提高療效30%。4干預腫瘤微環(huán)境：切斷“耐藥支持網(wǎng)絡”4.2靶向CAFs與ECM：破壞“耐藥基質(zhì)屏障”3.5新型ACC抑制劑的開發(fā)：從“抑制”到“降解”的范式轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)ACC抑制劑多為ATP競爭性或變構抑制劑，易因靶點突變或代償激活產(chǎn)生耐藥。新型抑制劑的開發(fā)需從“抑制酶活性”轉(zhuǎn)向“調(diào)控蛋白穩(wěn)定性”，或提高靶向性與組織特異性。4干預腫瘤微環(huán)境：切斷“耐藥支持網(wǎng)絡”5.1PROTAC降解劑：實現(xiàn)“不可逆”靶點清除如前所述，ACC-PROTAC（如AC-1、DT-2011）可誘導ACC泛素化降解，不受突變影響，且具有“催化活性”，低劑量即可實現(xiàn)高效降解。臨床前數(shù)據(jù)顯示，DT-2011（0.3mg/kg）在耐藥肝癌模型中降解90%的ACC蛋白，療效優(yōu)于傳統(tǒng)抑制劑（ND-646,50mg/kg），且對正常肝臟毒性更低。此外，分子膠（Molecularglue）技術可通過誘導ACC與E3連接酶的直接相互作用，促進ACC降解，具有更高的口服生物利用度。4干預腫瘤微環(huán)境：切斷“耐藥支持網(wǎng)絡”5.2組織特異性抑制劑：降低系統(tǒng)毒性ACC1在肝臟、脂肪組織高表達，而ACC2在心肌、骨骼肌高表達。開發(fā)肝靶向ACC抑制劑（如與N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯(lián)的siRNA或小分子）可提高藥物在腫瘤組織的濃度，減少對心肌的毒性。例如，GalNAc-ACC1siRNA（100mg/kg）在肝癌模型中可特異性敲除肝細胞ACC1表達，抑制腫瘤生長，且未觀察到明顯心臟毒性。此外，納米載體（如脂質(zhì)體、聚合物膠束）包裹的ACC抑制劑可被動靶向腫瘤（EPR效應）或主動靶向（通過修飾RGD肽靶向腫瘤血管），提高生物利用度，降低不良反應。04臨床轉(zhuǎn)化面臨的挑戰(zhàn)與未來展望臨床轉(zhuǎn)化面臨的挑戰(zhàn)與未來展望盡管ACC抑制劑