IL-23抑制劑治療銀屑病的劑量調(diào)整方案演講人01IL-23抑制劑的藥理學(xué)基礎(chǔ)與劑量設(shè)計邏輯02現(xiàn)有IL-23抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)劑量方案及臨床應(yīng)用差異03IL-23抑制劑劑量調(diào)整的關(guān)鍵影響因素04特殊人群的IL-23抑制劑劑量調(diào)整05IL-23抑制劑劑量調(diào)整的臨床實踐策略與未來方向06結(jié)論：IL-23抑制劑劑量調(diào)整的個體化與動態(tài)化原則目錄IL-23抑制劑治療銀屑病的劑量調(diào)整方案一、引言：IL-23抑制劑在銀屑病治療中的定位與劑量調(diào)整的核心價值作為臨床皮膚科醫(yī)師，我們深刻認(rèn)識到銀屑病作為一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性自身免疫性疾病，對患者生活質(zhì)量及心理健康造成的深遠(yuǎn)影響。隨著對銀屑病發(fā)病機制的深入解析，IL-23/Th17軸被確認(rèn)為核心致病通路，而IL-23抑制劑通過特異性阻斷IL-23p19亞基，精準(zhǔn)靶向下游炎癥瀑布，已成為中重度銀屑病治療領(lǐng)域的突破性進(jìn)展。目前，國內(nèi)已上市的IL-23抑制劑包括司庫奇尤單抗、古塞奇尤單抗、瑞莎珠單抗及依奇珠單抗，其療效與安全性已在多項臨床試驗和真實世界研究中得到驗證。然而，“同病異治”是慢性病管理的核心原則，IL-23抑制劑的劑量調(diào)整并非簡單的“標(biāo)準(zhǔn)化給藥”，而是基于患者個體特征、疾病動態(tài)變化及治療反應(yīng)的綜合考量。本文將從藥理學(xué)基礎(chǔ)、現(xiàn)有方案、影響因素、特殊人群及臨床實踐策略五個維度，系統(tǒng)闡述IL-23抑制劑治療銀屑病的劑量調(diào)整方案，以期為臨床個體化治療提供循證參考。01IL-23抑制劑的藥理學(xué)基礎(chǔ)與劑量設(shè)計邏輯IL-23通路在銀屑病發(fā)病中的核心作用IL-23是由抗原呈遞細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）分泌的異源二聚體細(xì)胞因子，由p19和p40亞基組成，通過與淋巴細(xì)胞表面的IL-23受體（IL-23R）結(jié)合，激活JAK2/STAT3、MAPK及PI3K/Akt等信號通路，促進(jìn)Th17細(xì)胞分化、增殖及分泌IL-17A、IL-17F、IL-22等前炎性因子，同時抑制Treg細(xì)胞功能，最終導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖、血管新生及炎癥浸潤，形成銀屑病特征性的皮損。研究顯示，銀屑病患者皮損中IL-23mRNA水平較正常皮膚升高10倍以上，且IL-23表達(dá)水平與疾病嚴(yán)重度（PASI評分）呈正相關(guān)，這為IL-23抑制劑提供了堅實的靶點理論基礎(chǔ)。（二）不同IL-23抑制劑的藥代動力學(xué)（PK）與藥效動力學(xué)（PD）特性IL-23抑制劑均為單克隆抗體，其PK特性直接影響劑量方案設(shè)計。以目前臨床常用的四種藥物為例：IL-23通路在銀屑病發(fā)病中的核心作用1.司庫奇尤單抗：靶向IL-23p19亞基，皮下注射后達(dá)峰時間（Tmax）為2-3天，半衰期（t1/2）約22天，屬IgG1亞基，可通過FcRn介導(dǎo)的長循環(huán)作用維持血藥濃度。其劑量設(shè)計基于“負(fù)荷期快速控制炎癥+維持期持續(xù)抑制”的原則，負(fù)荷期每周給藥可快速降低IL-23通路活性，維持期每4周給藥利用其長半衰期維持療效。2.古塞奇尤單抗：同樣靶向p19亞基，但為IgG4亞基，F(xiàn)c段無效應(yīng)功能，降低ADCC效應(yīng)相關(guān)不良反應(yīng)。t1/2約27天，負(fù)荷期每2周給藥2次可快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，維持期每4周給藥。3.瑞莎珠單抗：人源化IgG1單抗，t1/2約31天，是目前半衰期最長的IL-23抑制劑，因此采用每4周一次的固定劑量方案（無論負(fù)荷期或維持期），無需密集給藥。IL-23通路在銀屑病發(fā)病中的核心作用4.依奇珠單抗：靶向p19亞基，t1/2約25天，負(fù)荷期第0、2、4周給藥后，維持期每4周給藥，其獨特之處在于皮下注射后局部吸收率高達(dá)80%，生物利用度高，可能影響個體間血藥濃度差異。劑量調(diào)整的PD標(biāo)志物與療效預(yù)測PD標(biāo)志物是劑量調(diào)整的重要依據(jù)。目前研究顯示，血清IL-17A、IL-22水平與皮損嚴(yán)重度呈正相關(guān)，治療后IL-17A水平下降>50%的患者，PASI75達(dá)標(biāo)率顯著更高；此外，皮損組織中IL-23陽性細(xì)胞密度、中性粒細(xì)胞胞外誘網(wǎng)（NETs）形成等微觀指標(biāo)也可反映炎癥控制程度。值得注意的是，IL-23抑制劑的療效存在“滯后性”，多數(shù)患者需2-3個月達(dá)到最佳療效，因此早期PD標(biāo)志物監(jiān)測可避免因“等待療效”而盲目增加劑量。02現(xiàn)有IL-23抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)劑量方案及臨床應(yīng)用差異司庫奇尤單抗（Secukinumab，蘇金單抗）標(biāo)準(zhǔn)劑量方案-負(fù)荷期：150mg皮下注射，每周1次，連續(xù)4次；-維持期：150mg皮下注射，每4周1次。司庫奇尤單抗（Secukinumab，蘇金單抗）特殊人群調(diào)整-體重≥90kg患者：部分研究顯示，體重>90kg患者對150mg維持劑量的應(yīng)答率可能降低，建議調(diào)整為150mg每2周1次（需結(jié)合療效評估）；-銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）患者：負(fù)荷期方案同銀屑病，維持期可考慮150mg每4周1次（若關(guān)節(jié)癥狀控制不佳，可縮短至每2周1次）。古塞奇尤單抗（Guselkumab，拓咨）標(biāo)準(zhǔn)劑量方案-負(fù)荷期：100mg皮下注射，每2周1次，連續(xù)2次；-維持期：100mg皮下注射，每4周1次。古塞奇尤單抗（Guselkumab，拓咨）特殊人群調(diào)整-中重度斑塊型銀屑病合并肥胖（BMI≥30kg/m2）：真實世界研究顯示，100mg每4周1次在肥胖患者中仍保持較高療效，若療效不足，可考慮100mg每2周1次；-既往TNFi失敗患者：無需調(diào)整劑量，維持期100mg每4周1次即可。瑞莎珠單抗（Risankizumab，艾克司奇珠單抗）標(biāo)準(zhǔn)劑量方案-負(fù)荷期：150mg皮下注射，每4周1次，連續(xù)2次；-維持期：150mg皮下注射，每4周1次。瑞莎珠單抗（Risankizumab，艾克司奇珠單抗）特殊人群調(diào)整-肝腎功能不全患者：輕中度腎功能不全（eGFR30-89ml/min）及肝功能不全（Child-PughA-B級）患者無需調(diào)整劑量；-老年患者（≥65歲）：藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，老年患者與年輕患者暴露量無差異，無需調(diào)整劑量。依奇珠單抗（Ixekizumab，拓咨）標(biāo)準(zhǔn)劑量方案-負(fù)荷期：160mg皮下注射，第0、2、4周給藥（首次80mg+80mg，或單次160mg）；-維持期：80mg皮下注射，每4周1次。依奇珠單抗（Ixekizumab，拓咨）特殊人群調(diào)整-體重<66kg患者：標(biāo)準(zhǔn)劑量無需調(diào)整，但部分研究建議體重<50kg患者可將維持期調(diào)整為80mg每4周1次（需個體化評估）；-合用CYP450誘導(dǎo)劑（如利福平）：可能加速藥物清除，需將維持期縮短至80mg每2周1次。不同藥物劑量方案的差異與選擇邏輯|藥物|負(fù)荷期方案|維持期方案|半衰期（t1/2）|核心優(yōu)勢||--------------|--------------------------|------------------|----------------|---------------------------||司庫奇尤單抗|150mg每周×4次|150mg每4周1次|22天|起效快，臨床應(yīng)用經(jīng)驗豐富||古塞奇尤單抗|100mg每2周×2次|100mg每4周1次|27天|IgG4亞基，ADCC效應(yīng)低|不同藥物劑量方案的差異與選擇邏輯|瑞莎珠單抗|150mg每4周×2次|150mg每4周1次|31天|半衰期最長，給藥間隔固定||依奇珠單抗|160mg第0、2、4周|80mg每4周1次|25天|生物利用度高，皮損清除率高|選擇邏輯需綜合考慮：起效速度（如急性發(fā)作期優(yōu)先司庫奇尤單抗）、給藥便利性（如瑞莎珠單抗固定間隔）、不良反應(yīng)譜（如依奇珠單抗上呼吸道感染風(fēng)險略高）及患者經(jīng)濟(jì)因素。03IL-23抑制劑劑量調(diào)整的關(guān)鍵影響因素患者基線特征與疾病狀態(tài)疾病嚴(yán)重程度與類型-中重度斑塊型銀屑?。≒ASI≥10，BSA≥10%）：標(biāo)準(zhǔn)負(fù)荷期方案可有效控制炎癥，但若PASI>20且BSA>30%，可考慮增加負(fù)荷期劑量（如司庫奇尤單抗150mg每周×6次）或聯(lián)用外用維生素D3衍生物；-膿皰型/紅皮病型銀屑?。盒韪邚姸蓉?fù)荷期治療，如古塞奇尤單抗100mg每2周×3次，同時監(jiān)測系統(tǒng)癥狀（如發(fā)熱、電解質(zhì)紊亂）?；颊呋€特征與疾病狀態(tài)體重與代謝狀態(tài)-體重是影響生物制劑暴露量的重要因素。研究顯示，體重>100kg的患者對司庫奇尤單抗150mg每4周的應(yīng)答率較體重<70kg患者低15%-20%，建議此類患者將維持期調(diào)整為150mg每2周1次；-肥胖（BMI≥30kg/m2）患者存在慢性低度炎癥狀態(tài)，可能增加IL-23表達(dá)，需更密集的給藥間隔（如瑞莎珠單抗150mg每2周1次，持續(xù)3個月后評估）。患者基線特征與疾病狀態(tài)既往治療史-傳統(tǒng)系統(tǒng)治療（甲氨蝶呤、阿維A）失敗患者：IL-23抑制劑負(fù)荷期無需調(diào)整，但維持期可考慮縮短間隔（如古塞奇尤單抗100mg每4周改為每2周）；-TNFi失敗患者：無需調(diào)整IL-23抑制劑劑量，但需注意交叉過敏反應(yīng)（如依奇珠單抗與TNFi均含人源化成分，罕見情況下需調(diào)整）。藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)因素谷濃度（Ctrough）監(jiān)測-血藥濃度是劑量調(diào)整的直接依據(jù)。研究建議，IL-23抑制劑的谷濃度應(yīng)維持在>5μg/ml（司庫奇尤單抗）或>1μg/ml（瑞莎珠單抗），低于此值可能增加療效不佳風(fēng)險。例如，古塞奇尤單抗治療12周后谷濃度<2μg/ml的患者，PASI75率下降40%，需將劑量從100mg每4周調(diào)整為100mg每2周。藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)因素抗藥抗體（ADA）形成-ADA發(fā)生率約3%-8%，其中中和性抗體（Nab）可能導(dǎo)致療效下降。若患者療效突然喪失且ADA陽性，可考慮增加劑量（如依奇珠單抗維持期從80mg每4周改為80mg每2周）或換用不同靶點藥物（如IL-17抑制劑）。藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)因素合并用藥對PK的影響-甲氨蝶呤（MTX）：聯(lián)用MTX可能增加IL-23抑制劑清除率（尤其IgG1亞型），建議將司庫奇尤單抗維持期從150mg每4周調(diào)整為150mg每3周；-CYP450誘導(dǎo)劑（利福平、卡馬西平）：可加速藥物代謝，需將依奇珠單抗維持期從80mg每4周縮短至80mg每2周。療效與安全性動態(tài)評估療效不足時的劑量調(diào)整-治療12周后PASI<50：首先排除感染、藥物依從性差等因素，若谷濃度達(dá)標(biāo)，可增加負(fù)荷期給藥次數(shù)（如瑞莎珠單抗150mg每4周改為150mg每2周，共2次）；-治療24周后PASI75后復(fù)發(fā)：可考慮縮短維持期間隔（如古塞奇尤單抗100mg每4周改為每2周），或聯(lián)用低劑量甲氨蝶呤（10mg/周）以減少藥物清除。療效與安全性動態(tài)評估安全性事件與劑量調(diào)整030201-輕度不良反應(yīng)（如注射部位反應(yīng)、頭痛）：無需調(diào)整劑量，可局部對癥處理；-中重度感染（如帶狀皰疹、肺炎）：需暫停給藥，待感染控制后重啟原劑量（若復(fù)發(fā)2次以上，可考慮降低劑量或換藥）；-炎癥性腸?。↖BD）新發(fā)或加重：依奇珠單抗可能增加IBD風(fēng)險，需立即停藥并改用非IL-23抑制劑（如IL-17抑制劑）。04特殊人群的IL-23抑制劑劑量調(diào)整老年患者（≥65歲）-藥代動力學(xué)特點：老年患者腎功能減退可能導(dǎo)致IgG清除率下降，t1/2延長1.2-1.5倍；-劑量調(diào)整原則：-輕中度腎功能不全（eGFR45-89ml/min）：無需調(diào)整劑量，但監(jiān)測血藥濃度；-重度腎功能不全（eGFR<45ml/min）：瑞莎珠單抗150mg每4周改為150mg每6周，避免藥物蓄積；-合用多種藥物：避免聯(lián)用CYP450抑制劑，減少藥物相互作用風(fēng)險。兒童與青少年患者-年齡限制：司庫奇尤單抗批準(zhǔn)用于6歲及以上，古塞奇尤單抗≥18歲，瑞莎珠單抗≥18歲，依奇珠單抗≥18歲；-劑量計算：6-18歲兒童需按體重調(diào)整劑量（如司庫奇尤單抗：體重<50kg：75mg負(fù)荷期每周×4次，維持期75mg每4周；體重≥50kg：同成人劑量）；-監(jiān)測重點：生長發(fā)育（如生長遲緩、骨密度），建議每6個月評估1次。妊娠期與哺乳期女性-妊娠期：IL-23抑制劑可通過胎盤屏障，妊娠中晚期（孕20周后）使用可能增加胎兒免疫抑制風(fēng)險，僅當(dāng)疾病活動度嚴(yán)重影響母親健康時使用，維持原劑量但避免負(fù)荷期密集給藥；-哺乳期：藥物可分泌至乳汁，建議暫停哺乳或改用非生物制劑（如外用治療）；-避孕措施：治療期間及停藥后5個月內(nèi)有效避孕。肝功能不全患者-輕度肝功能不全（Child-PughA級）：無需調(diào)整劑量；-中重度肝功能不全（Child-PughB-C級）：IL-23抑制劑代謝無明顯變化，但凝血功能異?？赡茉黾映鲅L(fēng)險，建議將注射劑量減少20%（如依奇珠單抗維持期從80mg改為60mg），并監(jiān)測凝血酶原時間。05IL-23抑制劑劑量調(diào)整的臨床實踐策略與未來方向臨床實踐中的個體化調(diào)整流程11.治療前評估：全面評估患者體重、疾病嚴(yán)重度、既往治療史、合并疾病及實驗室檢查（肝腎功能、血常規(guī)、炎癥指標(biāo)）；22.初始劑量選擇：根據(jù)藥物說明書選擇標(biāo)準(zhǔn)方案，肥胖患者（>90kg）優(yōu)先考慮高劑量或密集給藥；55.多學(xué)科協(xié)作：聯(lián)合風(fēng)濕科（PsA患者）、消化科（IBD患者）、感染科（感染風(fēng)險患者）共同制定方案。44.PK/PD監(jiān)測：對療效不佳或疑似ADA患者，檢測谷濃度及ADA，必要時調(diào)整劑量；33.療效監(jiān)測：治療4周、12周、24周分別評估PASI、BSA、DLQI，之后每3個月評估1次；未來研究方向1.精準(zhǔn)劑量預(yù)測模型：基于機器學(xué)習(xí)，整合患者基因多態(tài)性（如IL-23R基因）、血清標(biāo)志