2025年有機(jī)合成專業(yè)題目及答案一、選擇題（每題2分，共20分）1.在下列反應(yīng)中，哪一個(gè)最適合用于構(gòu)建C–C鍵并保留羥基官能團(tuán)？A.Wittig反應(yīng)B.Grignard反應(yīng)C.Aldol縮合D.Friedel–Crafts烷基化答案：C解析：Aldol縮合在堿性或酸性條件下通過烯醇負(fù)離子與羰基化合物反應(yīng)，可直接生成β羥基羰基化合物，保留羥基；Wittig會(huì)消除羥基前體，Grignard雖可保留羥基但常需保護(hù)，F(xiàn)riedel–Crafts不適用于含羥基底物。2.下列哪種保護(hù)基對(duì)TBAF（四丁基氟化銨）最穩(wěn)定？A.TBS（叔丁基二甲基硅基）B.TIPS（三異丙基硅基）C.TBDPS（叔丁基二苯基硅基）D.TMS（三甲基硅基）答案：C解析：空間位阻越大，硅基對(duì)氟離子脫除的抵抗越強(qiáng)；TBDPS位阻最大，TBAF難以觸及硅中心，故最穩(wěn)定。3.在Swern氧化中，真正將醇氧化的活性物種是：A.DMSO–(COCl)?加合物B.硫鎓離子（R?S?–OR′）C.氯代硫鎓鹽（R?S?–Cl）D.二甲硫醚自由基陽(yáng)離子答案：B解析：DMSO與草酰氯先形成氯代硫鎓鹽，隨后與醇反應(yīng)生成烷氧基硫鎓離子，該離子在堿作用下分解為醛/酮和二甲硫醚，硫鎓離子是氧化關(guān)鍵。4.對(duì)于不對(duì)稱Sharpless雙羥化，下列配體組合中哪一組可獲得最高ee值（>95%）？A.(DHQ)?PHAL+K?OsO?(OH)?B.(DHQD)?PHAL+K?OsO?(OH)?C.(DHQ)?PYR+NMOD.(DHQD)?AQN+K?Fe(CN)?答案：A解析：(DHQ)?PHAL與鋨酸鉀組合對(duì)反式烯烴雙羥化ee值可達(dá)>95%，PHALlinker提供最佳手性口袋；PYR與AQNlinkeree值略低。5.在Barton–McCombie脫氧反應(yīng)中，決定自由基鏈傳遞效率的關(guān)鍵步驟是：A.硫代羰基化合物光解生成R–S?B.三丁基錫氫對(duì)烷基自由基的氫供體C.烷基自由基對(duì)硫代羰基的進(jìn)攻D.錫自由基對(duì)硫代羰基的加成答案：B解析：nBu?Sn–H鍵能低（~78kcal/mol），氫供體速率快，決定鏈傳遞效率；若氫供體慢，則自由基副反應(yīng)增加。6.下列哪種堿最適合用于生成動(dòng)力學(xué)烯醇負(fù)離子？A.LDA,–78°C,THFB.NaH,0°C,DMFC.KHMDS,25°C,tolueneD.DBU,25°C,CH?Cl?答案：A解析：LDA為非親核強(qiáng)堿，低溫下快速去質(zhì)子，優(yōu)先奪取位阻小、酸性略低的質(zhì)子，生成動(dòng)力學(xué)烯醇。7.在Pauson–Khand反應(yīng)中，下列哪種添加劑可顯著降低反應(yīng)溫度？A.NMOB.DMSOC.TMANO（三甲胺N氧化物）D.Cs?CO?答案：CTMANO可氧化CO配體，促進(jìn)Co?(CO)?炔配合物解離，降低活化能，使反應(yīng)可在40–60°C完成。8.下列哪種催化劑體系可實(shí)現(xiàn)芳基氯代物與末端炔的Sonogashira偶聯(lián)而不需CuI？A.Pd(OAc)?/P(tBu)?B.Pd(PPh?)?/CuIC.PdCl?(dppf)/CuID.Pd/C/Et?N答案：A解析：富電子、大位阻P(tBu)?可穩(wěn)定Pd(0)并促進(jìn)氧化加成，無需CuI即可活化芳基氯。9.在EnantioselectiveOrganocatalysis中，MacMillan催化劑的核心活化模式是：A.氫鍵供體B.亞胺離子/烯胺互變C.相轉(zhuǎn)移D.路易斯酸答案：B解析：MacMillan催化劑為咪唑啉酮，通過形成亞胺離子降低LUMO，或形成烯胺升高HOMO，實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱加成。10.下列哪種自由基環(huán)化條件可高選擇性生成5exo產(chǎn)物？A.nBu?SnH/AIBN,80°CB.TTMSS/AIBN,65°CC.Et?B/O?,–20°CD.Mn(OAc)?,AcOH,120°C答案：C解析：Et?B/O?在低溫下生成乙基自由基，濃度低，5exo環(huán)化速率>>6endo，且抑制聚合副反應(yīng)。二、完成反應(yīng)式（每空3分，共30分）11.寫出下列轉(zhuǎn)化中缺失的中間體A、B及最終產(chǎn)物C（立體化學(xué)需用楔形鍵表示）。原料：(1R,2S)2甲基環(huán)己醇→SOCl?,吡啶→AA+NaCN,DMSO,80°C→BB+DIBALH,–78°C→C答案：A：(1R,2S)2甲基環(huán)己基氯（構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，SN2）B：(1S,2R)2甲基環(huán)己基氰（再次SN2，總構(gòu)型保持）C：(1S,2R)2甲基環(huán)己基甲醛（DIBALH還原氰基至醛）解析：SOCl?與醇反應(yīng)經(jīng)氯代亞硫酸酯中間體，發(fā)生SN2，構(gòu)型翻轉(zhuǎn)；NaCN為SN2，再次翻轉(zhuǎn)，兩次翻轉(zhuǎn)等于總保持；DIBALH在低溫下停止于醛階段。12.寫出關(guān)鍵中間體D、E及最終產(chǎn)物F（需畫出電子流向）。原料：3溴2環(huán)己烯1酮+Pd(PPh?)?,Et?N,CO,MeOH→D→E→F（加熱）答案：D：π烯丙基鈀中間體（羰基插入后）E：甲氧羰基取代的π烯丙基鈀F：3甲氧羰基2環(huán)己烯1酮（總插入+脫鈀）解析：Pd(0)氧化加成至C–Br，形成π烯丙基鈀；CO插入得?；Z，MeOH親核捕獲，脫P(yáng)d(II)得最終α,β不飽和酯。13.寫出光催化劑G、自由基H及關(guān)環(huán)產(chǎn)物I。原料：N烯丙基2碘苯甲酰胺+Ir(ppy)?,DIPEA,blueLED,CH?CN→I答案：G：Ir(ppy)?（激發(fā)態(tài)）H：芳基自由基（Ar?，由SET還原C–I鍵生成）I：3烯丙基3H苯并[f]吲哚2酮（5exo環(huán)化+氧化芳構(gòu)）解析：Ir(III)還原碘代物得Ar?，5exo環(huán)化至烯丙基，生成芐基自由基，再被Ir(IV)氧化成碳正離子，去質(zhì)子芳構(gòu)化得內(nèi)酰胺。14.寫出串聯(lián)反應(yīng)中間體J、K及最終產(chǎn)物L(fēng)。原料：2甲?；脚鹚?丙二酸單乙酯+Piperidine,甲苯,回流→L答案：J：Knoevenagel縮合產(chǎn)物（α,β不飽和酯）K：分子內(nèi)硼酸Michael加成六元環(huán)過渡態(tài)L：3乙氧羰基3H苯并[c]色滿4酮（硼酸保護(hù)后氧化得香豆素并環(huán)）解析：哌啶催化醛與活潑亞甲基縮合，生成共軛酯；硼酸作為親核劑發(fā)生分子內(nèi)Michael加成，形成色滿環(huán)，空氣氧化硼酸至羥基，再內(nèi)酯化。15.寫出重排產(chǎn)物M、N及最終產(chǎn)物O。原料：α環(huán)氧酮+TMSCN,cat.Yb(OTf)?,–40°C→M→NaH,THF→N→TBAF→O答案：M：TMS保護(hù)的β羥基氰（環(huán)氧開環(huán)，CN進(jìn)攻位阻小碳）N：OTMSα氰基酮（分子內(nèi)氧→碳負(fù)離子重排，類似Payne）O：α羥基β氨基酮（NaBH?CN還原氰基至胺，TBAF脫硅）解析：Yb(III)活化環(huán)氧，TMSCN開環(huán)得β硅氧基氰；NaH拔硅氧基質(zhì)子，生成烷氧負(fù)離子，發(fā)生1,2負(fù)遷移至氰基α碳，形成更穩(wěn)定α氰基酮；后續(xù)還原氰基至胺，脫保護(hù)得氨基醇酮。三、合成路線設(shè)計(jì)（共30分）16.由苯甲醛與丙二酸二乙酯出發(fā)，設(shè)計(jì)一條不超過8步的路線合成(±)4苯基2羥基3丁烯酸乙酯，要求使用手性輔基誘導(dǎo)，最終需去除輔基，總收率>25%，關(guān)鍵步驟需給出機(jī)理。（15分）參考答案：步驟1：苯甲醛+丙二酸二乙酯，哌啶，乙醇，回流，Knoevenagel，得α苯亞甲基丙二酸二乙酯（92%）。步驟2：Evans輔基制備：(S)4芐基噁唑烷2酮+nBuLi，–78°C，然后ClCO?Et，得(S)3乙氧草?；o基（88%）。步驟3：輔基烯醇化：LDA，–78°C，THF，30min。步驟4：Michael加成：將步驟1產(chǎn)物溶于THF，緩慢加入烯醇負(fù)離子，–78°C→0°C，4h，得加合物（dr>95:5，85%）。步驟5：還原脫羧：NaCl,H?O,DMSO,160°C,3h，單脫羧，得β苯基γ酮酯（78%）。步驟6：立體選擇性還原：NaBH?,CeCl?,MeOH,–20°C，syn還原，得synβ羥基酯（dr92:8，90%）。步驟7：輔基切除：LiOH,H?O?,THF/H?O,0°C，水解后酸化，得β羥基酸（95%）。步驟8：酯化：EtOH,H?SO?催化，回流，得目標(biāo)羥基烯酸乙酯（96%）?？偸章剩?.92×0.88×0.85×0.78×0.90×0.95×0.96≈0.46，符合>25%。機(jī)理（步驟4）：烯醇負(fù)離子從Re面進(jìn)攻α,β不飽和酯的β碳，形成烯醇酯中間體，輔基羰基氧與Li?螯合，控制立體面，得anti相對(duì)構(gòu)型（相對(duì)于輔基）。17.由對(duì)溴苯酚出發(fā)，設(shè)計(jì)一條不超過10步的路線合成(S)3(4羥基苯基)3羥基丙酸，要求使用不對(duì)稱氫化，總ee>90%，需標(biāo)明催化劑及配體來源。（15分）參考答案：步驟1：對(duì)溴苯酚+3溴丙烯，K?CO?，丙酮，回流，得4溴苯基烯丙基醚（93%）。步驟2：Claisen重排：220°C，無溶劑，2h，得2烯丙基4溴苯酚（81%）。步驟3：甲基化：Me?SO?,K?CO?,丙酮，得烯丙基芳基甲醚（95%）。步驟4：臭氧解：O?,–78°C，然后Me?S，得醛（89%）。步驟5：Wittig–Horner：(EtO)?P(O)CH?CO?Et,NaH,THF，得α,β不飽和酯（E/Z9:1，90%）。步驟6：不對(duì)稱氫化：[Ru((S)BINAP)(pcymene)Cl]Cl,H?(50bar),EtOH,40°C,20h，ee96%（96%收率）。步驟7：脫甲基：BBr?,CH?Cl?,–40°C，得酚羥基（92%）。步驟8：水解：NaOH,EtOH/H?O，回流，得羧酸（95%）。步驟9：酶催化動(dòng)力學(xué)拆分：CandidaantarcticalipaseB,vinylacetate,45°C,24h，未反應(yīng)(S)醇ee>99%。步驟10：重結(jié)晶：EtOAc/hexane，得純(S)3(4羥基苯基)3羥基丙酸（總收率38%，ee99%）。催化劑來源：RuCl?+(S)BINAP(Takasago,98%ee)。四、機(jī)理闡述與譜圖解析（共20分）18.實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，化合物P在TFA中加熱至80°C迅速轉(zhuǎn)化為Q，Q的HRMS顯示分子離子峰比P少18.0106Da。1HNMR(600MHz,CDCl?)δ7.85(1H,d,J=8.0),7.62(1H,t),7.41(1H,t),7.28(1H,d),6.95(1H,s),4.12(2H,q,J=7.1),1.24(3H,t)。提出P→Q的詳細(xì)機(jī)理，并指出P的結(jié)構(gòu)。（10分）答案：P：2(2羥基苯基)2氧代乙酸乙酯（鄰羥基苯乙酮酸酯）。機(jī)理：1.TFA質(zhì)子化羰基氧，增強(qiáng)羰基親電性；2.鄰羥基分子內(nèi)親核進(jìn)攻羰基，形成五元環(huán)半縮酮；3.半縮酮羥基被TFA質(zhì)子化，失水生成芳基氧鎓離子；4.氧鎓離子去質(zhì)子，芳構(gòu)化，得苯并呋喃3甲酸乙酯Q。HRMS差值18.0106Da對(duì)應(yīng)H?O，符合脫水內(nèi)酯化。19.化合物R(C??H??NO?)經(jīng)IR顯示3350cm?1(寬),1715cm?1,1640cm?1;13CNMR顯示14條譜線，其中一條為δ169.8(s),一條為δ101.4(d)。經(jīng)稀酸處理得S(C??H??O?)，無氮。提出R→S的骨架重排，并給出R的平面結(jié)構(gòu)。（10分）答案：R：1乙氧基3(1羥基環(huán)己基)吲哚2甲酰胺。機(jī)理：1.酸質(zhì)子化酰胺羰基；2.環(huán)己烷羥基進(jìn)攻吲哚C3，形成螺環(huán)季碳；3.失去NH?（酰胺氮質(zhì)子化后離去），形成芳構(gòu)化螺環(huán)內(nèi)酯；4.內(nèi)酯開環(huán)，脫乙醇，得3(2羧基苯甲?；?環(huán)己酮S。13Cδ101.4為螺環(huán)季碳，δ169.8為內(nèi)酯羰基。五、實(shí)驗(yàn)安全與綠色化學(xué)（共10分）20.在放大100倍的Suzuki偶聯(lián)中，原小試使用5mol%Pd(PPh?)?與2equivK?PO?·H?O于甲苯/乙醇/水(3:1:1)中回流。放大后出現(xiàn)鈀黑析出、產(chǎn)率下降、熱失控風(fēng)險(xiǎn)。請(qǐng)?zhí)岢鋈龡l綠色改進(jìn)措施并說明理由。（10分）參考答案：措施1：將配體改為Pd(OAc)?/SPHOS(1mol%)，降低鈀載量，SPHOS水溶性高，抑制鈀黑。措施2：以水作唯一溶劑，加入2equivTBAB作為相轉(zhuǎn)移催化劑，消除有機(jī)溶劑，降低VOC。措施3：采用連續(xù)流微反應(yīng)器，強(qiáng)化傳熱，避免局部過熱，反應(yīng)時(shí)間由4h縮短至8min，Efactor由68降至9。理由：降低貴金屬與溶劑消耗，提高熱控安全性，符合綠色化學(xué)第3、6、9條原則。六、綜合創(chuàng)新題（共20分）21.近期報(bào)道光氧化還原與酶協(xié)同催化體系，可在水相實(shí)現(xiàn)非天然C–H鍵官能化。請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)一個(gè)“一步法”由L苯丙氨酸合成