兒童矮身材是指身高低于同年齡、同性別兒童的第3百分位或平均值2個標(biāo)準(zhǔn)差(standarddeviation,SD)以下。身材矮小的原因傳代謝領(lǐng)域，矮身材已成為最常見的就診原因之身高(身長)是指人體數(shù)值測量的總長度，包括從足底、下肢、此外，生長板軟骨細(xì)胞的增殖和分化受多種因素調(diào)節(jié)，如營養(yǎng)、內(nèi)分泌、炎癥因子、細(xì)胞外液體、旁分泌、細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)機制根據(jù)影響身高增長的過程，基因變異可大致分為以下幾類：1)生長激素分泌基因缺陷、生長激素作用通路基因缺陷；2)旁分泌生長調(diào)節(jié)因子基因缺陷、軟骨細(xì)胞外基質(zhì)基因缺陷、細(xì)胞內(nèi)信號通路基因缺陷；3)細(xì)胞基本生理過程基因缺陷；4)DNA損傷修復(fù)基因缺陷、染色體基因組結(jié)構(gòu)異常、遺傳印記異常等[5]。2、基因變異相關(guān)矮身材的臨床表型特征2.1生長激素分泌或作用缺陷生長激素(growthhormone,GH)的基因突變可以導(dǎo)致先天性孤立性生長激素缺乏癥(growthhormonedeficiency,GHD),致病基因為GH(OMIM*139250),可呈常染色體顯性或隱性遺傳模式，多有家族史的陽性；而對于常染色體隱性遺傳模式所導(dǎo)致的孤立性GHD-1型(OMIM#262400)患者，使用生長激素后有較高的風(fēng)險產(chǎn)生抗體，可使外源注射的rhGH結(jié)合使其失去生物活性，從而導(dǎo)致治療效果不佳、生長速度再次下降[6]。治療期間效果不佳是遺傳性GHD的重要考量指標(biāo)，同時GH突變的患者可由于GH的嚴(yán)重缺乏表現(xiàn)為新生兒低血糖及黃疸延遲，幼稚面容(娃娃臉、前額突出)和體脂分布異常(中心性肥胖)。垂體轉(zhuǎn)錄因子基因的變異不僅引起生長激素缺乏癥，更引起聯(lián)合性垂體激素缺乏癥，患者同時伴有促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素及促性腺激素的缺乏[7]。這些基因包括：POUIFl 患者的臨床表現(xiàn)除身材矮小外，還表現(xiàn)為新生兒低血糖、小陰莖、黃疸消退延遲、青春期發(fā)育延遲等。在診斷GHD時同步評估下丘腦-垂體-腎上腺、下丘腦-垂體-甲狀腺軸及下丘腦-垂體-性腺軸以鑒別。生長激素作用通路基因缺陷，又稱生長激素不敏感或抵抗綜合征，是由靶細(xì)胞對GH不敏感引起的矮小癥。Laron綜合征(OMIM#262500)是典型代表，由GHRI基因(OMIM*600946)突變引起，呈常染色體隱性遺傳?；颊弑憩F(xiàn)為出生后生長速度急劇下降，身高處于—4SD以下的極端水平，青春期啟動時間延遲，智力發(fā)育正常。血清GH水平升高，而胰島素樣生長因子-1(insulin-likegrowthfactor-1,IGF-1)及胰島素樣生長因子結(jié)合水平極低[8]。皮下注射外源性GH,無法有效升高血清IGF-1和IGFBP-3水平，促身高治療無效。2.2旁分泌生長調(diào)節(jié)因子、軟骨細(xì)胞外基質(zhì)基因及細(xì)胞內(nèi)信號通路基因缺陷在GH/IGF-1這一調(diào)控生長板生長的經(jīng)典通路之外，生長板軟骨細(xì)胞的有序鈣化進(jìn)程受到多種細(xì)胞因子、信號通路和基質(zhì)成分的精密時空調(diào)控。旁分泌生長調(diào)節(jié)因子在生長板局部以旁分泌或自分泌方式發(fā)揮作用，調(diào)控軟骨細(xì)胞的命運。成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)-成纖維細(xì)胞生長因子受體3(fibroblastgrowthfactorreceptor3,FGFR3)通路，是負(fù)向調(diào)控軟骨細(xì)胞增殖的主要通路，hormone-relatedprotein,PTHrP)-IHH(刺猬信號因子)是調(diào)控軟matrix,ECM)為軟骨細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)支架和豐富的信號微環(huán)境，其成是軟骨結(jié)構(gòu)的重要組成部分。它通過其大量的糖胺聚糖側(cè)鏈(如硫酸軟骨素)結(jié)合水分，為軟骨組織提供抗壓性和彈性，對維持生長板的RA-Sopathies,如Noonan綜合征、Costello綜合征等，其矮身2.3細(xì)胞基本生理過程基因缺陷(OMIM*614145),影響細(xì)胞周期調(diào)控，導(dǎo)致嚴(yán)重的產(chǎn)前及產(chǎn)后生長遲緩，伴有特殊面容(三角臉、前額突出、上頜骨發(fā)育不全、眉毛濃密、鼻頭厚、長人中、突唇、尖下巴等),胸廓畸形及男性性腺功能導(dǎo)致Bloom綜合征(bloomsyndrome,BLM,OMIM#210900),又稱先基因的劑量失衡。22q11.2缺失綜合征患病率高達(dá)1/4000,又稱靈貌”特殊面容，生長障礙，先天性心臟病(包括主動脈瓣上狹窄、肺動脈狹窄等),青春期發(fā)育提前，社交友好[20]。1p36缺失綜合征以身材矮小，重度智力發(fā)育遲緩，癲癇，特殊面容(小頭畸形、前額高而突出、長人中、尖下巴、耳廓異常等)為主要特征[21]。自雙親的等位基因錯誤表達(dá)(本該沉默的卻表達(dá)，本該表達(dá)的卻不表達(dá))[22]。Silver-Russell綜合征由于以下原因：1)11p15印跡調(diào)控區(qū)域印記調(diào)控異常時導(dǎo)致母源染色體低甲基化；2)母源第7號染色體體15q11.2-q13區(qū)域的遺傳物質(zhì)缺陷可以導(dǎo)致Prader-Willi綜合征和Angelman綜合征，前者表現(xiàn)為嬰兒期嚴(yán)重的肌張力低下和喂3.1基因檢測的適應(yīng)癥同時早期識別腫瘤風(fēng)險以避免高風(fēng)險下的GH使用。對于遺傳性疾病兒在法律監(jiān)護人知情同意下，完善遺傳學(xué)檢測：1)嚴(yán)重矮小者(身高低于正常兒童3個SD以下的);性矮小[1-2,25-27]。3.2常用遺傳學(xué)檢測方法sequencing,WES),對全部約2萬個基因的外顯子區(qū)域進(jìn)行測序，發(fā)現(xiàn)與矮身材相關(guān)的微缺失/微重復(fù)綜合征(如SHOX基因缺失、22q11.2微缺失綜合征等)至關(guān)重要。此外，針對Silver-Russell測(如甲基化特異性-多重連接依賴性探針擴增法，MS