1乙型肝(Gan)炎肝(Gan)硬化抗病毒治療相關(guān)問(wèn)題第一頁(yè)，共四十三頁(yè)。2病例討(Tao)論

患者張X，女性，50歲，因嚴(yán)重乏力和食欲減退3個(gè)月而就診既往：慢性乙(Yi)型肝炎病史10年，曾用過(guò)IFN-α半年輔助檢查：

HBeAg+，HBVDNA3.31×105copies/mL，ALT143IU/L。（肝臟儲(chǔ)備功能Child-Pugh評(píng)分為12分,C級(jí)）

Cr141μmol/L，BUN12mmol/L腹部CT：肝葉比例失調(diào)，肝裂增寬，脾大，門脈擴(kuò)張和腹腔積液胃鏡：食管下端中度靜脈曲張第二頁(yè)，共四十三頁(yè)。3

該患是否應(yīng)接(Jie)受抗病毒治療，下述哪種表現(xiàn)的肝硬化患者應(yīng)接受抗病毒治療？A代償期(Qi)肝硬化HBVDNA陰性失代償期肝硬化HBVDNA陰性B代償期肝硬化HBVDNA>104-5失代償期肝硬化HBVDNA陽(yáng)性C代償期肝硬化HBVDNA陽(yáng)性+ALT升高

失代償期肝硬化HBVDNA陽(yáng)性討論1第三頁(yè)，共四十三頁(yè)。4美國(guó)消(Xiao)化協(xié)會(huì)治療規(guī)范（2006）AASLD2007可治(Zhi)療或觀察治療HBVDNA可測(cè)，≤104

HBVDNA可測(cè)美國(guó)慢性乙肝防治指南對(duì)肝硬化的抗病毒治療推薦意見(jiàn)失代償期代償期HBVDNA≥104治療或移植失代償期代償期HBVDNA不可測(cè)肝移植HBVDNA可測(cè)治療或移植不可測(cè)觀察HBVDNA≥104治療HBVDNA可測(cè)，≤104，ALT升高治療第四頁(yè)，共四十三頁(yè)。中國(guó)乙肝防治指(Zhi)南對(duì)乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療推薦意見(jiàn)代償期(Qi)乙型肝炎肝硬化患者

HBeAg(+)：HBVDNA≥105

拷貝/ml，ALT正?；蛏逪BeAg(-)：HBVDNA≥104

拷貝/ml，ALT正?；蛏呤Т鷥斊谝倚透窝赘斡不颊?/p>

HBVDNA陽(yáng)性，ALT正?；蛏叩谖屙?yè)，共四十三頁(yè)。6肝硬化的結(jié)(Jie)局代(Dai)償期肝硬化肝細(xì)胞癌死亡失代償期肝硬化5年病死率14%-20%15年病死率70%-86%1每年發(fā)生率3%1每年發(fā)生率2%-8%2第六頁(yè)，共四十三頁(yè)。7生(Sheng)存率%13245020406010080代償(Chang)期肝硬化失代償期肝硬化214%55%年數(shù)01、

Weissbergetal,AnnInternMed.1984Nov;101(5):613-62、DeJonghetal,Gastroenterology.1992Nov;103(5):1630-5乙型肝炎肝硬化的五年生存率第七頁(yè)，共四十三頁(yè)。UchennaH.IloejeetalGASTROENTEROLOGY

2006;130:678–686HBVDNA載量與肝硬(Ying)化發(fā)生率的關(guān)系肝硬化累積發(fā)生(Sheng)率(年)趨勢(shì)檢驗(yàn)P<0.001n=3582第八頁(yè)，共四十三頁(yè)。050010001500200025003000HBVDNA(拷(Kao)貝/mL)肝硬化(Hua)發(fā)生率/100000人年

-300-＜104104-＜105105-＜106≥106

<300HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎p=0·04趨勢(shì)檢驗(yàn)HBeAg陰性慢性乙型肝炎p<0·001趨勢(shì)檢驗(yàn)IloejeUetalGastroenterology2006;130:678–686HBVDNA載量與肝硬化發(fā)生率的關(guān)系第九頁(yè)，共四十三頁(yè)。10另一項(xiàng)(Xiang)資料慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3%，5年累計(jì)發(fā)生率約16%(Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代償期和(He)失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%~2%、14%~20%和(He)70%~86%。

第十頁(yè)，共四十三頁(yè)。11生(Sheng)存率%13245020406010080代(Dai)償期肝硬化失代償期肝硬化14%55%年數(shù)01、

Weissbergetal,AnnInternMed.1984Nov;101(5):613-62、DeJonghetal,Gastroenterology.1992Nov;103(5):1630-5乙型肝炎肝硬化的五年生存率第十一頁(yè)，共四十三頁(yè)。12影響乙肝轉(zhuǎn)歸的因素

（自身，病(Bing)毒，環(huán)境）自發(fā)(Fa)HBeAg清除：年紀(jì)較大，ALT高，

HBV基因型B（和C比）肝硬化：年紀(jì)較大，HBVDNA水平高，

HBV基因型C，合并HCV,HDV或HIV感染，

嗜酒，致癌物如黃曲霉素，吸煙肝癌：男性，家族史，年紀(jì)較大，HBeAg逆轉(zhuǎn)史，肝硬化，

HBV基因型C，核心啟動(dòng)子突變，合并HCV感染，

酗酒，致癌物如黃曲霉素，吸煙長(zhǎng)期的HBeAg陽(yáng)性和高水平HBVDNA是肝硬化和肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素第十二頁(yè)，共四十三頁(yè)。13R.E.V.E.A.L研究:乙肝肝硬化發(fā)生(Sheng)

與血清HBVDNA水平密切相關(guān)隨訪(Fang)年數(shù)肝硬化累積發(fā)生率

(%受試者)BaselineHBVDNAlevel,copies/mlLogranktestoftrendp<0.001≥106(n=602)105–<106(n=333)104–<105(n=628)300–<104(n=1,150)<300(n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受試者肝硬化的累積發(fā)生率(N=3,582)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)(95%CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1.0(reference)第十三頁(yè)，共四十三頁(yè)。14中(Zhong)國(guó)美國(guó)

代償期乙型肝炎肝硬化

HBeAg陽(yáng)性者的治療(Liao)指征為HBVDNA≥105copies/ml,HBeAg陰性者為HBVDNA≥104copies/ml,ALT正常或升高。

代償期乙型肝炎肝硬化

若ALT>2×ULN或者ALT正常或輕微升高,但血清HBVDNA水平>2000IU/ml,應(yīng)當(dāng)考慮抗病毒治療。第十四頁(yè)，共四十三頁(yè)。15中國(guó)(Guo)美國(guó)(Guo)

失代償期乙型肝炎肝硬化(Hua)

治療指征為HBVDNA陽(yáng)性,ALT正?；蛏摺?/p>

失代償期乙型肝炎肝硬化

應(yīng)迅速采用能夠迅速抑制病毒復(fù)制同時(shí)耐藥發(fā)生危險(xiǎn)低的核苷類藥物(未提及ALT)。

第十五頁(yè)，共四十三頁(yè)。16A抑制病毒復(fù)制B改善肝功能，延緩疾病進(jìn)展C延緩或(Huo)減少肝移植的需求D以上都是

為什么對(duì)該患進(jìn)行(Xing)抗病毒治療？通過(guò)抗病毒治療而實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)?討論2第十六頁(yè)，共四十三頁(yè)。17代償期肝硬化患者治療的目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和肝癌的發(fā)生。失代償期肝硬化患者治療目標(biāo)是通過(guò)抑制病毒復(fù)制，改善(Shan)肝功能，延緩疾病進(jìn)展，以延緩或減少肝移植的需求。中國(guó)乙肝防治指南關(guān)于

乙型肝炎肝硬(Ying)化的治療目標(biāo)第十七頁(yè)，共四十三頁(yè)。美國(guó)消化協(xié)會(huì)關(guān)于乙肝治療首要治療目標(biāo)和(He)最終治療目標(biāo)持續(xù)抑制HBVDNA復(fù)制使組織學(xué)改善和ALT正常化防止肝病進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或肝癌減少死亡率和降低肝移植率首要治療目標(biāo)最終的治療目標(biāo)長(zhǎng)期治療第十八頁(yè)，共四十三頁(yè)。19A替比夫定B拉米夫定（LVD）C

恩替卡韋(Wei)（ETV）D阿德福韋（ADV）E拉米夫定+阿德福韋（LVD+ADV）

您認(rèn)為對(duì)于該患者的抗病(Bing)毒初始治療最好選擇哪種藥物?討論3第十九頁(yè)，共四十三頁(yè)。20有(You)關(guān)治療方案選擇的重要因素AASLD，APASL指南指出：在選擇治療方案時(shí)應(yīng)充分考慮它的風(fēng)(Feng)險(xiǎn)與利益Efficacy(療效)Resistance(耐藥)Safety(安全性)Administration

(給藥途徑)Costs(費(fèi)用)第二十頁(yè)，共四十三頁(yè)。212007AASLD有關(guān)

乙(Yi)型肝炎肝硬化患者的治療指南肝硬化HBeAgHBVDNA治療策略代償性陽(yáng)性或陰性不可測(cè)≤104觀察如果ALT升高，則考慮治療陽(yáng)性或陰性≥104初始治療可用LAM、AVD、ETV、或LdT

由于LAM和LdT高耐藥發(fā)生率而不作為優(yōu)先選擇失代償性陽(yáng)性或陰性不可測(cè)可測(cè)肝移植和移植中心協(xié)作治療，推薦LAM(或LdT)+ADV聯(lián)合治療或ETV。必要時(shí)肝移植。第二十一頁(yè)，共四十三頁(yè)。22美國(guó)(Guo)失代償期肝硬化患者的治療指南AASLD指南(2007)美國(guó)消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范(2006)治療對(duì)象HBVDNA可測(cè)HBVDNA可測(cè)選擇的藥物首選拉米夫定加阿德福韋或選擇恩替卡韋1首選拉米夫定加阿德福韋或選擇恩替卡韋1治療時(shí)間長(zhǎng)期長(zhǎng)期其他建議考慮肝移植考慮肝移植1

干擾素alfa-2b和peg干擾素alfa-2a列(Lie)為禁忌第二十二頁(yè)，共四十三頁(yè)。23獲準(zhǔn)治療乙(Yi)肝藥物比較IFN

拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定適應(yīng)癥HBeAg+,ALT正常無(wú)指征無(wú)指征無(wú)指征無(wú)指征無(wú)指征HBeAg+,慢性肝炎有指征有指征?有指征有指征有指征?HBeAg-,慢性肝炎有指征有指征?有指征有指征有指征?治療持續(xù)時(shí)間HBeAg+,慢性肝炎4-12個(gè)月#≥1年**≥1年**≥1年**≥1年**HBeAg-,慢性肝炎1年>1年>1年>1年>1年給藥途徑皮下口服口服口服口服副作用多忽略潛在腎毒性忽略忽略耐藥發(fā)生率-1年20%5年70%1年沒(méi)有5年20%2年<1%^2年25%費(fèi)用*高低中高中?:不推薦使用，由于耐藥發(fā)生率高；*:給予治療1年所需費(fèi)用；#:長(zhǎng)效干擾素獲準(zhǔn)12個(gè)月治療**:至少連(Lian)續(xù)12個(gè)月的治療，在抗HBe轉(zhuǎn)換后至少治療6個(gè)月；^:恩替卡韋1年耐藥報(bào)告在治療前就有拉米夫定耐藥；第二十三頁(yè)，共四十三頁(yè)。24聯(lián)合治(Zhi)療潛在優(yōu)勢(shì)：增加或協(xié)同增效抗病毒作用，同時(shí)減少或延緩耐藥的發(fā)(Fa)生；潛在不利：增加費(fèi)用增加藥物毒性藥物相互作用研究發(fā)現(xiàn)沒(méi)有證實(shí)聯(lián)合治療在產(chǎn)生持續(xù)應(yīng)答比例方面優(yōu)于單藥治療。沒(méi)有數(shù)據(jù)支持聯(lián)合用藥降低耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的抗病毒藥物的耐藥發(fā)生第二十四頁(yè)，共四十三頁(yè)。25

對(duì)于治療后原發(fā)性無(wú)應(yīng)答的患者，即核苷（酸）類似物治療至少6個(gè)月HBVDNA下降<2log,應(yīng)改變(Bian)治療方案繼續(xù)治療。第二十五頁(yè)，共四十三頁(yè)。261.LaiCL,etal.,TELBIVUDINE(LDT)VS.LAMIVUDINEFORCHRONICHEPATITISB:FIRST-YEARRESULTSFROMTHEINTERNATIONALPHASEIIIGLOBETRIAL;Hepatology2005;42(Suppl1):748A(abstractLB01);2.LauG,etal.,PeginterferonAlfa-2a,Lamivudine,andtheCombinationforHBeAg-PositiveChronicHepatitisB;NEJM2005;352:2682–2695;3.ChangT-T,etal.,AComparisonofEntecavirandLamivudineforHBeAg-PositiveChronicHepatitisB;NEJM2006;354:1000–1010;4.LaiCL,etal.,EntecavirversusLamivudineforPatientswithHBeAg-NegativeChronicHepatitisB;NEJM2006;354:1011–1020;5.MarcellinP,etal.,AdefovirDipivoxilfortheTreatmentofHepatitisBeAntigen–PositiveChronicHepatitisB;NEJM2003;348:808–816;6.MarcellinP,etal.,PeginterferonAlfa-2aAlone,LamivudineAlone,andtheTwoinCombinationinPatientswithHBeAg-NegativeChronicHepatitisB;NEJM2004;348:1206–1217;HadziyannisSJ,etal.NEJM2003;348:800–807對(duì)當(dāng)前可靠資料的總結(jié)–非來(lái)自(Zi)頭對(duì)頭研究PegIFN#

拉(La)米夫定*阿德福韋#

替比夫定*HBVDNA達(dá)到不可測(cè)水平的患者比例（%）2136256760020406080HBeAg(+)

HBeAg(-)0204060801006372519088*不可測(cè)<300拷貝/毫升#不可測(cè)<400拷貝/毫升恩替卡韋*HBVDNA抑制：抗病毒藥物治療核苷初治患者1年療效比較第二十六頁(yè)，共四十三頁(yè)。27恩替卡韋抗病毒治療24周(Zhou)的療效及其與阿德福韋德比較o-8-7-6-5-4-3-2-101014284256708498112126140154168lllllllooooooPCR測(cè)得的(De)HBVDNA的平均改變(log10

拷貝/mL)Numberwithmeasurements

33ETV0.5:

33

33

33

33

33

33

33

33

33

33

33

33

33

33

33

33

33

33

33

33ADV10:

32

32

32

32

32

32

32治療時(shí)間（天）

ETV0.5mgADV10mgN=33N=32lllooo-6.97-4.8424周時(shí)病毒載量的下降第二十七頁(yè)，共四十三頁(yè)。2858%48周(Zhou)85%96周(Zhou)90%144周恩替卡韋長(zhǎng)期治療的療效

—

HBVDNA<300拷貝/毫升的患者比例逐年增加

n69/119100/118107/119

HBVDNA<300拷貝/毫升的患者比例(%)第二十八頁(yè)，共四十三頁(yè)。29A能使肝組(Zu)織學(xué)改善B只能延緩肝組織學(xué)進(jìn)展

持(Chi)續(xù)抑制HBVDNA的復(fù)制，能否使肝組織學(xué)得到改善？討論4第二十九頁(yè)，共四十三頁(yè)。30不同核苷(酸)類似(Si)物抗病毒治療48周的肝組織學(xué)改善狀況ChangTT,APASL2006肝組織(Zhi)學(xué)改善患者比例(%)第三十頁(yè)，共四十三頁(yè)。31不同核苷(酸)類似物初始治療中重度肝纖維化患者48周的(De)肝組織學(xué)改善狀況患者比(Bi)例(%)0102030405060-20-10改善*?沒(méi)進(jìn)展?惡化?恩替卡韋拉米夫定57035492865923153285HBeAg+HBeAg-*改善=Ishak評(píng)分改善：自基線下降≥1分；惡化：自基線增加≥1分?基線和48周時(shí)有可評(píng)價(jià)的肝活檢結(jié)果的患者第三十一頁(yè)，共四十三頁(yè)。32肝硬化患者的抗病毒治(Zhi)療期限及監(jiān)測(cè)?A認(rèn)為肝硬化患者應(yīng)長(zhǎng)期和無(wú)限期治療B應(yīng)選用安全性好的核苷類似物直至患者HBVDNA陰性，HBsAg消失為止C治療前和治療過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能，尤其是應(yīng)用可引起腎臟損害的藥物時(shí)D治療期間每3個(gè)(Ge)月進(jìn)行1次耐藥監(jiān)測(cè)E以上均正確討論5第三十二頁(yè)，共四十三頁(yè)。33核苷類似物療(Liao)程的建議HBeAg陽(yáng)性慢乙肝-治療需要持續(xù)到患者達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，并且在(Zai)抗HBe出現(xiàn)后繼續(xù)完成6個(gè)月的治療。(I)HBeAg陰性慢乙肝-治療需要持續(xù)到患者達(dá)到HBsAg消失。(I)代償性肝硬化-這些患者需要長(zhǎng)期治療。不過(guò)，在HBeAg陽(yáng)性患者中如果確認(rèn)患者達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換并完成了6個(gè)月的鞏固治療，和在HBeAg陰性患者中如果確認(rèn)患者達(dá)到HBsAg消失，則治療可以停止。(II-3)失代償肝硬化和肝移植后乙肝再發(fā)-推薦終身治療。(II-3)第三十三頁(yè)，共四十三頁(yè)。34病毒耐藥的臨床(Chuang)結(jié)局耐藥病毒的出現(xiàn)使后續(xù)治療的藥物療效降低耐藥病毒的出現(xiàn)抵消了之前獲得的臨床益處病毒反彈,血清ALT升(Sheng)高,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率降低肝臟病理進(jìn)展肝硬化病人出現(xiàn)肝功能失代償甚至死亡肝移植后肝炎復(fù)發(fā)率增高第三十四頁(yè)，共四十三頁(yè)。35耐藥對(duì)肝硬化患者(Zhe)生存率的影響趨(Qu)勢(shì)檢驗(yàn)P=0.001無(wú)疾病生存率N=59持續(xù)病毒抑制YMDD突變沒(méi)有抑制病毒時(shí)間（月）根據(jù)對(duì)拉米夫定治療的應(yīng)答看累計(jì)事件發(fā)生率和生存期的關(guān)系(P=0.001通過(guò)logranktest)第三十五頁(yè)，共四十三頁(yè)。36獲準(zhǔn)治療乙肝(Gan)藥物比較IFN

拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定適應(yīng)癥HBeAg+,ALT正常無(wú)指征無(wú)指征無(wú)指征無(wú)指征無(wú)指征HBeAg+,慢性肝炎有指征有指征?有指征有指征有指征?HBeAg-,慢性肝炎有指征有指征?有指征有指征有指征?治療持續(xù)時(shí)間HBeAg+,慢性肝炎4-12個(gè)月#≥1年**≥1年**≥1年**≥1年**HBeAg-,慢性肝炎1年>1年>1年>1年>1年給藥途徑皮下口服口服口服口服副作用多忽略潛在腎毒性忽略忽略耐藥發(fā)生率-1年20%5年70%1年沒(méi)有5年20%2年<1%^2年25%費(fèi)用*高低中高中*:給予治療1年所需費(fèi)用；#:長(zhǎng)效干擾素獲準(zhǔn)12個(gè)月(Yue)治療**:至少連續(xù)12個(gè)月的治療，在抗HBe轉(zhuǎn)換后至少治療6個(gè)月；^:恩替卡韋1年耐藥報(bào)告在治療前就有拉米夫定耐藥；第三十六頁(yè)，共四十三頁(yè)。37核苷(酸)類似物初始治療(Liao)患者耐藥發(fā)生率<<基因型耐藥或(Huo)耐藥導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈*拉米夫定,阿德福韋,恩替卡韋為基因型耐藥發(fā)生率,替比夫定為因耐藥發(fā)生的病毒學(xué)反彈發(fā)生率第三十七頁(yè)，共四十三頁(yè)。38Adaptedfrom:HadziyannisS,etal.Hepatology2005;42(suppl1):754A(AbstractLB14)LaiC-L,etal.

ClinInfDis2003;36:687–696,ADVPI耐藥置換的發(fā)(Fa)生率(%)療程(Cheng)（年）拉米夫定

阿德福韋HBeAg陰性恩替卡韋阿德福韋HBeAg陽(yáng)性核苷初治患者基因型耐藥的發(fā)生率123452038496669522394203111829<1<1<10102030405060708090100<1替比夫定HBeAg陽(yáng)性*替比夫定HBeAg陰性**注：圖中替比夫定的數(shù)據(jù)僅檢測(cè)了有病毒學(xué)反彈的患者-基因型耐藥發(fā)生率可能更高第三十八頁(yè)，共四十三頁(yè)。39初治患者pIFN,ADV和ETV被推薦為治療由于耐藥率高，LVD和LdT不被推薦為優(yōu)選治療經(jīng)治患者建議ADV和LVD聯(lián)(Lian)合用藥治療LVD耐藥(或LdT耐藥)ETV可以作為L(zhǎng)VD失效后的一個(gè)治療選擇警示:LVD耐藥是產(chǎn)生ETV耐藥前提條件伴HBVDNA可檢測(cè)的肝硬化患者代償性肝硬化ADV和ETV被推