1、1,腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化化療,蔣海輝 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科四病區(qū),2,3, 膠質(zhì)瘤的化療開始于70年代末期：亞硝基脲類單藥,或聯(lián)合方案（PCV）為主。, 2005年EORTC/NCIC前瞻性隨機對照臨床研究結(jié)果及 幾項Meta分析證實：化療可以延長惡性腦膠質(zhì)瘤患 者的生存期。, 目前，化療主要用于新診斷惡性腦膠質(zhì)瘤的術(shù)后輔 助、復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的挽救治療，并嘗試用于新診斷 低級別膠質(zhì)瘤的術(shù)后輔助治療。,4,氮芥應(yīng)用于淋巴瘤 4,40年代,50年代,70年代,順鉑、阿霉素等應(yīng)用，化療從姑息向根治性過度 形成腫瘤內(nèi)科學(xué) 氨喋呤等用于血液腫瘤，兒童急淋短暫緩解,80年代,90年代,化療藥物發(fā)

2、展里程 21世紀(jì),分子靶點類藥物 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，輔助治療， 超大劑量化療造血細(xì)胞支持 輔助和新輔助化療概念形成,5, 一、高級別（惡性）膠質(zhì)瘤的化療 二、低級別膠質(zhì)瘤的化療 三、復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的化療 四、分子靶向藥物治療 五、病例報告,6,Meta-analyses of Chemotherapy Trials,1. Fine HA, et al. Cancer. 1993;71:2585-2597. 2. Stewart LA. Lancet. 2002;359:1011-1018.,3. Spiegel BM, et al. CNS Drugs. 2007;21:775-787.,*TM

3、Z treatment group only.,7,8,9,首次在前瞻性隨機對照研究中證實了化療 能夠延長新診斷GBM的生存時間,10,11,2 y ear survival,Unmeth, RT Unmeth, RT/TMZ Meth, RT Meth, RT/TMZ,2 % 13.8 % 22.7 % 46.0 %, 但MGMT啟動子缺乏甲基化的患者未能從 TMZ化療中獲益（P=0.06） ,12,半數(shù)以上的膠質(zhì)瘤MGMT表達陽性,13,14,15,準(zhǔn)確認(rèn)識MGMT表達與化療, MGMT表達檢測, 啟動子甲基化, mRNA, 蛋白, 酶活性, MGMT陽性表達意義, 對甲基化類耐藥, MG

4、MT陰性表達的意義, 對甲基化類可能不耐藥,16,MGMT Modulation MGMT depletion strategies Protracted temozolomide dosing1 Metronomic therapy2 MGMT pseudosubstrate depletion strategies O6-benzylguanine (O6BG) Phase I trial of O6BG plus temozolomide: O6BG depleted tumor DNA repair protein AGT activity at 48 hours3 Current p

5、hase II trial of O6BG + BCNU wafer: results pending4 1. Wick A, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3357-3361. 2. Sul J, et al. 2007 ASCO. Abstract 2031. 3. Quinn JA, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7178-7187. 4. Quinn JA,et al. 2007 ASCO. Abstract 2036.,17,Enhanced MGMT depletion with alternative temozolomid

6、e dosing regimens,A,TMZ：75-175mg/m2/d, 7 days on/ 7 days off,B TMZ：85-125mg/m2/d 21 days on/ 7 days off,Tolcher AW, et al. Br J Cancer 88:1004-1011, 2003,18,Temozolomide and MGMT Depletion: Alternative dosing Schedules,Hegi Me, et al. J Clin Oncol,2008,26: 41894199.,19,Temozolomide and MGMT Depletio

7、n: Alternative dosing Schedules （continue）,Hegi Me, et al. J Clin Oncol,2008,26: 41894199.,20,Phase III RTOG 0525: Conventional TMZ vs Dose-Intensive TMZ in New GBM,RTOG Summaries. Available at: /summaries/brain.html#0525. Accessed November 10, 2008.,21,(N) All eligible (1120) Rand

8、omized (833) Arm 1 (411) Arm 2 (422) MGMT Methylated (245) MGMT Un-Methylated (517) MGMT-M Arm 1(122) MGMT-M Arm 2 (123) MGMT-UM Arm 1 (254) MGMT-UM Arm 2 (263),OS (m) 16.0 17.7 18.9 16.8 23.2 16.0 23.5 21.9 16.6 15.4,PFS (m) 7.5 8.2 7.5 8.8 10.5 7.8 8.8 11.7 7.1 8.2,RTOG 0525: OS and PFS, Gilbert M

9、R, et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl): Abstract 2006.,Stupp et al. Median OS MGMT-M 23.4 m vs. MGMT-UM 12.6 m,Approx 30% patients with MGMT methylated in both groups,22,*組1有1例5級毒性,治療相關(guān)性不良事件：輔助治療期（TMZ單用，組 1=351；組2=369） 3-4級不良事件在組2（ddTMZ）更常見 -194比120，p 40% and overexpression in 60%1 Focal amplificati

10、ons with or without EGFR point mutations EGFRvIII missing exons 2-7 most common EGFR mutant Implicated in RT resistance EGFR inhibitors being studied for GBM treatment, Cetuximab Gefitinib Erlotinib, Lapatinib Vandetanib CDX-110 anti-EGFRvIII vaccine,1. Cancer Genome Atlas Research Network. Nature.

11、2008;455:1061-1068.,54,Nimotuzumab 尼妥珠單抗,（商品名：泰欣生）, 泰欣生是一個針對EGFR的單抗藥物，通過與EGFR胞 外區(qū)域3A表位結(jié)合，競爭性抑制配體與EGFR的結(jié)合， 使受體失去活性：, IgG1型單克隆抗體，分子量為150KD 人源化程度高：95人的成分 激發(fā)ADCC和CDC效應(yīng)抑制腫瘤細(xì)胞 比內(nèi)源性配體親合力更高（Kd=10-9）,55,尼妥珠單抗治療兒童和青少年難治和復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng) 膠質(zhì)瘤的期臨床研究（德國）, 2007年ASCO：尼妥珠單抗單藥，8.7PR，6.5SD，OS 4.4月 2008年ASCO：尼妥珠單抗聯(lián)合放療，mPFS 177天

12、，mOS 292天,尼妥珠單抗聯(lián)合放療、化療（古巴）, Ramos TC等研究：尼妥珠單抗聯(lián)合放療：成人惡性膠質(zhì)瘤：n=29， 尼妥珠單抗200mg/次/周，共6周，MST：22.17月 （Cancer Biol Ther 2006, 5:3759）, SIOP第39屆年會：單藥或聯(lián)合放/化療，尼妥珠單抗100mg/次/周，共6 周，之后每2周1次。28例完成為期9個月的可評估治療（腦干腫瘤13， HGG11，室鼓膜母細(xì)胞瘤3，LGG1）。CR11，PR4，SD10，PD3， 疾病控制率89%。 22例存活，OS 78%。,56,血腦屏障？ 雖然血腦屏障會妨礙大分子 單抗藥物向腦部病變部位的

13、傳遞，但手術(shù)、放射線以及 腫瘤本身可以影響血腦屏障 的完整性，實現(xiàn)泰欣生向腦 部病變部位的傳遞，促使藥 物被腫瘤有效吸收。 免疫顯像法檢測99mTc標(biāo)記的泰欣 生顱內(nèi)分布情況顯示，原腫瘤部位 放射性活性選擇性集聚,Tania Crombet Ramos, et al. Cancer Biology 353:2012-24.,聯(lián)合表達EGFRv和PTEN與GBM對EGFR-TKIs的臨床療效 呈顯著性正相關(guān),61, 膠質(zhì)瘤化療效果還有很大空間可以提高 以分子特征為依據(jù)的個體化化療 新的藥物的開發(fā) 分子靶向藥物,腦膠質(zhì)瘤化療的前景,62,女,63歲,左側(cè)額頂區(qū) 復(fù)發(fā)GBM，MGMT（+） 既往4次

14、手術(shù)、r刀、 TMZ5d、CPT-11化療后 腫瘤進展,TMZ21d/28d+尼妥 珠單抗同期化放 療結(jié)束后1月,TMZ21d/28d+尼妥珠 單抗化療2程后, Case 1,63,Case 2, 女性，45歲，GBM，,MGMT（-），既往手 術(shù)、放療和TMZ5d輔 助化療結(jié)束后14個 月腫瘤復(fù)發(fā), 接受尼妥珠單抗 聯(lián)合TMZ5d方案化 療2程后PR,64, 接受尼妥珠單抗 聯(lián)合TMZ5d方案化 療4程后PR, 接受尼妥珠單抗 聯(lián)合TMZ5d方案化 療6程后CR, 尼妥珠單抗相關(guān)皮疹,65,Case 3, 羅XX，男，19歲,2007.2.28左顳頂基底節(jié)占位外院第1次手術(shù) 部分切除，術(shù)后病

15、理：多形性黃色細(xì)胞膠質(zhì)瘤WHO2級，術(shù)后 于2007. 4.19 行r刀治療 (中心劑量35GY)，TMZ5d化療3程。, 2008.1.14腫瘤局部復(fù)發(fā)再次手術(shù)，術(shù)后病理：膠質(zhì)瘤2-3級 ，MGMT（+）。術(shù)后于2008.4.7-5.13行局部放療50Gy和r刀治 療，2008.10-2009.2給予TMZ化療5程， 2009.3復(fù)查腦MRI疑 假性PD, 2009.4-2009.9改為TMZ21天方案化療共7程，療效評價PR。 之后定期隨訪，至2010.12腫瘤穩(wěn)定,66,2007.2.23第1次術(shù)前 2007.4.19術(shù)后1月余， 2007.11.9腫瘤進展 r刀治療前,2008.3.1

16、4第2次術(shù) 后2個月,2008.10.8局部放療和 r刀治療后2月， TMZ5d化療前,2008.12.11TMZ5d化 療2程后,2008.3.4TMZ5d化療 5程后腫瘤進展？ ,67,TMZ21天方 案化療前,（2009-3）,TMZ21天方案 化療4程后,（2009-7）,68,2010-6,停TMZ化療9 個月,2010-12,停TMZ化療 15個月,69,Case 4 患者劉xx，男，33歲。2006 年5月無明顯誘因出現(xiàn)癲癇發(fā) 作2次，外院頭顱MRI示：右 額葉占位。 2006-8-10 (手術(shù)前) 術(shù)后病理回報：（右額葉）膠質(zhì) 細(xì)胞瘤級。免疫組化檢測： MGMT（+），EGFR（），GFAP （+），Ki67（+）。藥敏試驗： 卡鉑、泰素、VM-26均敏感。,06-8-25(術(shù)后48h),70,(4程CE化療后),2006年