1、1,高效過濾器檢漏,杭州神州潔凈空氣檢測有限公司,2,藥品生產(chǎn)環(huán)境,藥品生產(chǎn)環(huán)境包括室內(nèi)環(huán)境及室外環(huán)境。 室內(nèi)環(huán)境指的是潔凈的室內(nèi)環(huán)境。室內(nèi) 環(huán)境可能影響藥品的質(zhì)量，而室外環(huán)境 可能影響室內(nèi)環(huán)境的質(zhì)量。,3,藥品制造環(huán)境的控制要求,1、在廠房內(nèi)提供工藝生產(chǎn)所要求的空氣潔凈度 級別，潔凈廠房內(nèi)空氣中的塵粒和微生物數(shù) 應(yīng)符合規(guī)定。 2、潔凈廠房的溫度和相對濕度與其生產(chǎn)和工藝 要求相適應(yīng)。 3、青霉素、激素及抗腫瘤類藥物的生產(chǎn)區(qū)域應(yīng),4,藥品制造環(huán)境的控制要求,設(shè)置獨立的專用空調(diào)系統(tǒng)，空調(diào)系統(tǒng)的排氣 要經(jīng)凈化處理。 4、更衣室、浴室及廁所的設(shè)置不得對潔凈室 （區(qū)）產(chǎn)生不良影響。 5、對于產(chǎn)生粉塵的房

2、間要設(shè)置有效的捕塵裝 置 ，防止粉塵的交叉污染。,5,藥品制造環(huán)境的控制要求,6、對倉貯等輔助生產(chǎn)室，其通風(fēng)設(shè)施和溫度、 濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)要求相適應(yīng)。 7、潔凈室（區(qū)）應(yīng)定期消毒，使用的消毒劑 不得對設(shè)備、物料和成品產(chǎn)生污染，消毒 劑品種定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株。,6,微粒（塵粒）控制的重要性,1. GMP規(guī)定：制劑，原料藥的精、烘、包， 制劑所用的原輔料，直接與藥品接觸的包裝 材料的生產(chǎn)均應(yīng)在潔凈區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。藥品生 產(chǎn)企業(yè)的潔凈室或潔凈區(qū)系指對塵粒及微生 物污染需進(jìn)行規(guī)定的環(huán)境控制的區(qū)域，其建 筑結(jié)構(gòu)、設(shè)備及使用均具有減少對該區(qū)域污 染的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。,7,2、就控制環(huán)境中的微粒

3、而言，對藥品 生產(chǎn)企業(yè)潔凈室同樣重要。微粒， 特別是塵粒的存在直接影響藥品 質(zhì)量，危及人們的生命安全。大量 臨床資料表明，如藥品被7-2m的 塵粒污染了，尤其是靜脈注射用 藥，可以導(dǎo)致熱原反應(yīng)、肺動脈炎、 微血栓或異物肉芽腫等，嚴(yán)重的會 致人死命。粒子進(jìn)入血管系統(tǒng)對人 體的危害，與粒子數(shù)量、粒徑及理 化性質(zhì)有關(guān)。 3、然而，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室對環(huán)境 潔凈度的控制尚不僅限于微粒。,8,4、藥品，鑒于它治病救人的特殊作用， 在生產(chǎn)環(huán)境中除了對非生命污染物 微粒要加以限制外，還必須對 有生命的污染物微生物做出必 須的規(guī)定。因為它們對藥品的污染 比微粒更甚，不加以控制則對人體 危害更為嚴(yán)重。微生物多指

4、細(xì)菌和 真菌，可以在一切地方產(chǎn)生，有很 強的繁殖力?？諝庵械奈⑸锒鄶?shù) 附著在灰塵上，也有的以芽孢狀態(tài) 懸浮在空氣中。,9,微生物污染是指因微生物產(chǎn)生、附著 而給特定的環(huán)境帶來的不良影響，由 于微生物不斷生長和繁殖，因為它是 “活的粒子”。 5、正是因為這些原因，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔 凈室必須同時對生產(chǎn)環(huán)境中的微粒和 微生物加以控制。國家藥品監(jiān)督管理 局（SDA）頒布規(guī)范附錄中提出的 藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度 級別就體現(xiàn)了這方面的要求，同時也 反映出藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室不同于其 他工業(yè)潔凈廠的特點。,10,空氣潔凈技術(shù)在藥品生產(chǎn)中應(yīng)用,1、空氣潔凈度級別：現(xiàn)分四級 2、凈化空調(diào)系統(tǒng)的空氣處理措

5、施 1）空氣過濾；利用過濾器有效地控制從 室外引入室內(nèi)的全部空氣的潔凈度， 由于細(xì)菌都依附在懸浮粒子上 ，微粒 被過濾的同時，細(xì)菌也能濾掉。,11,2）氣流組織與換氣；在室內(nèi)組織特定形式 和強度的氣流，利用潔凈空氣把生產(chǎn)中 發(fā)生的污染物排除出去。 3） 壓力控制；防止外界污染空氣從門以 及各種漏隙部位侵入室內(nèi)。 4）綜合凈化措施；在工藝、設(shè)備、裝飾 和管道上采取相應(yīng)辦法。,12,空氣潔凈技術(shù)在藥品生產(chǎn)中應(yīng)用,13,空氣凈化系統(tǒng)的驗證,由測試儀器校準(zhǔn)、安裝確認(rèn)、運行 確認(rèn)、潔凈度測定（驗證）等幾方 面組成。,14,空氣凈化系統(tǒng)安裝確認(rèn)的內(nèi)容,1、空氣處理設(shè)備的確認(rèn)。 2、風(fēng)管制作、安裝的確認(rèn)。

6、3、風(fēng)管及空調(diào)設(shè)備清潔的確認(rèn)。,15,空氣凈化系統(tǒng)安裝確認(rèn)的內(nèi)容,4、空調(diào)設(shè)備所用的儀表、測試儀器一覽表 及檢定報告。 5、空氣凈化系統(tǒng)操作手冊、SOP及控制標(biāo)準(zhǔn)。 6、高效過濾器的檢漏試驗。,16,高效過濾器檢漏目的,為了通過測出允許的泄漏量，發(fā)現(xiàn)高效過濾 器及其安裝的缺陷所在，以便采取補救措施。 在潔凈室中，高效過濾器是實現(xiàn)高潔凈度空 氣凈化的關(guān)鍵設(shè)備。100000級以上潔凈度級 別的潔凈室普遍采用高效過濾器（HEPA)， 但高效過濾器安裝后能否達(dá)到設(shè)計要求，在,17,高效過濾器檢漏目的,很大程度上取決于HEPA的安裝質(zhì)量。在實踐中 有許多潔凈室其設(shè)計是合理的，但工程安裝結(jié)束 后卻未達(dá)到預(yù)

7、定的效果，檢測發(fā)現(xiàn)不是污染粒子 超標(biāo)，就是細(xì)菌數(shù)超標(biāo)，并且還往往找不出真正 原因。其實此類事情的發(fā)生，往往是由于HEPA 過濾器安裝不合理引起的。,18,檢漏的重要性,1、檢漏試驗是粒子測定的基礎(chǔ)，其重要性 不亞于粒子測定。 2、檢漏試驗和空氣流速達(dá)到了規(guī)定要求， 氣流均勻度也在規(guī)定的控制范圍內(nèi)，則 潔凈度當(dāng)然有了保證。,19,檢漏方法,1、氣溶膠作塵源，與氣溶膠光度計配合。 常用氣溶膠：鄰苯二甲酸二辛酯（DOP）， 因其具有致突變性，現(xiàn)多采用 聚烯烴（PAO)。 2、大氣塵作塵源，與粒子計數(shù)器配合。,20,檢漏方法,因為光度計讀數(shù)為瞬時讀數(shù)，便于掃描，巡檢 速度快；而粒子計數(shù)器讀數(shù)為累積讀數(shù)

8、，不利 于掃描，巡檢速度慢，另外由于在被測高效過 濾器上風(fēng)側(cè)往往大氣塵濃度較低，需補充發(fā)煙 才能明顯、容易地發(fā)現(xiàn)泄漏，而因此氣溶膠光 度計檢漏法恰恰彌補了粒子計數(shù)器法檢漏的不 足之處，因此前者采用較多。,21,檢漏的范圍,1、過濾器的濾材。 2、過濾器的濾材與其框架內(nèi)部的連接。 3、過濾器框架的密封墊和過濾器組支撐 框架之間。 4、支撐框架和墻壁或頂棚之間。,22,檢漏的范圍,23,PAO法檢漏儀器,1、塵源：PAO溶劑。 2、氣溶膠發(fā)生器：即產(chǎn)生煙霧的裝置。 3、氣溶膠光度計：即測定和顯示氣溶 膠濃度的儀器。,24,PAO法檢漏儀器,氣溶膠發(fā)生器（背部）,25,PAO法檢漏儀器,氣溶膠發(fā)生器

9、（正面）,26,PAO法檢漏儀器,上游濃度測試氣溶膠光度計,27,PAO法檢漏儀器,下游濃度測試氣溶膠光度計,28,PAO法原理,在被檢測高效過濾器上風(fēng)側(cè)發(fā)生PAO氣溶膠 作為塵源，在下風(fēng)側(cè)用光度計進(jìn)行采樣，含塵氣 體經(jīng)過光度計產(chǎn)生的散射光由光電效應(yīng)和線性放 大轉(zhuǎn)換為電量，并由微安表快速顯示。采集到的 空氣樣品通過光度計的擴散室，由于粒子擴散引 起燈光強度的差異，經(jīng)測定這個光強度，光度計,29,PAO法原理,便可測得氣溶膠的相對濃度。 由此而知，PAO試驗實際測得的是高效過 濾器的穿透率，而高效過濾器其效率與穿透率 存在以下的關(guān)系： K=(1）100% 式中 K高效過濾器穿透率，； 高效過濾器

10、效率，。,30,壓縮空氣,高效過濾器,1,PAO檢漏方法示意圖,PAO,PAO發(fā)生器,采樣頭,2,檢漏儀,上游濃度氣溶膠光度計,檢漏儀,下游濃度氣溶膠光度計,31,PAO法原理,在HEPA過濾器的進(jìn)風(fēng)側(cè)（上游側(cè)）引入PAO氣溶膠，系統(tǒng)檢漏可直接把PAO煙霧放入空調(diào)器內(nèi)，注意不要被空調(diào)器內(nèi)的過濾器吸附。對線性讀數(shù)光度計來說，PAO在過濾器上游側(cè)發(fā)放的濃度一般為1020g/L即可，也有用3040g/L的，但濃度一高，PAO就有可能粘在,32,HEPA的濾料上，反而影響使用。濃度達(dá)到80100g/L，這種粘住的危險性會成倍增加。但若PAO發(fā)生器較小，達(dá)不到規(guī)定的度，可放在被測HEPA過濾器的靜壓箱內(nèi)

11、，對于層流工作臺可直接放入風(fēng)機吸入口，然后立即用光度計的采樣頭掃描過濾器的出風(fēng)側(cè)以及支架。,33,采樣頭離過濾器距離約24cm，沿著過濾器內(nèi)邊框等來回掃描，巡檢速度約在35cm/s以下。當(dāng)上游濃度正確，連10-3g/L的微小滲漏都可在光度計上反映出來。泄漏處經(jīng)用環(huán)氧樹脂硅膠堵漏或螺栓緊固以后再進(jìn)行掃描巡檢，儀表指示為“0”，表明漏點已被堵住。,34,一般是一邊掃描一邊堵漏，只要仔細(xì)不會漏檢，檢查一個過濾器在5min內(nèi)就可完成，而用粒子計數(shù)器檢漏需用1h左右，且由于上游側(cè)濃度偏低容易漏檢。,35,高效過濾器檢漏判斷標(biāo)準(zhǔn),標(biāo)準(zhǔn)名：潔凈廠房設(shè)計規(guī)范 標(biāo)準(zhǔn)號：GB500732001 評定標(biāo)準(zhǔn)，由受檢過

12、濾器下風(fēng)側(cè)測得的泄漏 濃度換算成穿透率，對于高效過濾器，不應(yīng) 大于過濾器出廠合格穿透率的2倍，對于D級 高效過濾器不應(yīng)大于出廠合格穿透率的3倍。,36,高效過濾器檢漏的必要性,1、很多廠家采用粒子計數(shù)器掃描法，來判斷潔 凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)計和安裝是否符合要 求，這樣的驗證實際上從邏輯上是不足的。 舉例：1）XXX制藥廠新建的凍干粉針車間， 在凈化檢測合格后，模擬生產(chǎn)發(fā)現(xiàn)不溶性微 粒超標(biāo)。用PAO法進(jìn)行高效過濾器檢漏后發(fā),37,高效過濾器檢漏的必要性,現(xiàn)：百級區(qū)內(nèi)共有高效過濾器30個，結(jié)果20 個不合格，更換1個。2）萬級區(qū)域到目前為 止沒有一個廠家用PAO法檢漏是一次性合格 的。3）隧道烘箱

13、中的高效過濾器也是很少 有一次通過的。 2）、實際生產(chǎn)中，往往會遇到比檢測時更復(fù),38,高效過濾器檢漏的必要性,雜、更惡劣情況：1）檢測時為靜態(tài)的，生產(chǎn) 時動態(tài)的。二者之間產(chǎn)生的微粒不是同數(shù)量級 的，對過濾器能力要求也是不一樣的。2）檢 測時高效過濾器為新安裝的，基本上破、漏在 相對較理想范圍內(nèi)；生產(chǎn)一定階段后，因各種 原因局部可能產(chǎn)生一定程度破、漏、堵現(xiàn)象。,39,高效過濾器檢漏的必要性,3）檢測尤其首次檢測時，一般選擇背景環(huán)境 相對理想，空氣凈化機組又提前開機12小 時；生產(chǎn)時就可能遭遇不同惡劣天氣，最多 提前30分鐘開機。不難看出驗證及監(jiān)測時得 到數(shù)據(jù)比平時實際生產(chǎn)，更加理想化，更加 符

14、合要求。所以，針對無菌制劑產(chǎn)品特點和,40,高效過濾器檢漏的必要性,要求，國際 提出百級下百級保護(hù)，國內(nèi)推 行無菌萬級與非無菌萬級保障。二者目的均 是保證產(chǎn)品無菌和不溶微粒的可控性，但前 提是可靠的硬件保證符合要求的空氣凈化 系統(tǒng)是其中之一。因此，無菌制劑空氣凈化 系統(tǒng)驗證應(yīng)比其它劑型更完善、更合理，不 能還只停留在粒子數(shù)和微生物數(shù)檢測合格上。,41,高效過濾器漏點原因分析,1、安裝人員的責(zé)任心不強，造成安裝不當(dāng)。 2、高效本身漏，缺陷出廠。a)檢驗不嚴(yán) b)濾材質(zhì)量不佳 c)運輸不當(dāng) d)濾材與邊框 連接不嚴(yán)密。 3、靜壓箱質(zhì)量原因： 1）常規(guī)靜壓箱,42,高效過濾器漏點原因分析,特點：（1）材質(zhì)選用1.0鍍鋅板，材質(zhì)太薄 和高效過濾器連接時不易受力，容易變形。 （2）靜壓箱壓邊框折邊后通過焊接與靜壓箱體 連接，因焊接易造成邊框扭曲及不平整故容易 產(chǎn)生漏點。 （3）高效過濾器和靜壓箱連接時需配4個壓片，,43,高效過濾器漏點原因分析,分別將高效過濾器4個邊角和靜壓箱壓住，壓 片對過濾器的壓力不均勻，故連接不密封。,邊框,靜壓箱體,密封層,高效過濾器,絲桿,壓片,壓片示意圖,44,高效過濾器漏點原因分析,2）新型靜壓箱 特點：（1）材質(zhì)為1.5熱鍍鋅板，由于材 質(zhì)比常規(guī)靜壓箱厚，故和高效過濾器連