1、.,里葆多 LIBOD (聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星) 全新的脂質(zhì)體靶向化療藥物,.,目錄,阿霉素簡介 脂質(zhì)體藥物簡介 里葆多簡介 里葆多的優(yōu)勢(shì)和適應(yīng)癥 里葆多在臨床應(yīng)用中的地位 里葆多在各適應(yīng)癥應(yīng)用中的優(yōu)勢(shì) 里葆多的推薦臨床劑量,.,阿霉素簡介,性狀：橘紅色針狀結(jié)晶或粉末，易溶于水 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分子中有一個(gè)蒽環(huán) 作用機(jī)制：能嵌入DNA的相鄰堿基對(duì)之間，使DNA鏈斷裂，阻礙DNA及RNA的合成 藥物分類: 抗腫瘤抗生素、插入DNA中干擾模板作用的藥物、細(xì)胞周期非特異性藥物 適應(yīng)癥：急性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、肝癌、骨及軟組織肉瘤、肺癌等等，抗瘤譜極廣 優(yōu)勢(shì)：抗瘤譜廣，對(duì)許多人體惡性

2、腫瘤有明顯的療效，為臨床最常用的抗腫瘤藥物之一 缺點(diǎn)：有明顯的心臟毒性和重度脫發(fā)等副反應(yīng)，病人難以耐受,.,脂質(zhì)體簡介,定義：脂質(zhì)體（Liposome）是磷脂依靠疏水締合作用在水中自發(fā)形成的一種分子有序組合體，為多層囊泡結(jié)構(gòu)，每層均為類脂雙分子膜，內(nèi)外表面均為親水性，組成膜的雙分子膜之間為親脂性，膜厚度約4nm. 脂質(zhì)體的分類： 小單室脂質(zhì)體（SUV）：粒徑小于200nm的單室脂質(zhì)體 大單室脂質(zhì)體（LUV）：粒徑小于200nm 1000nm的單室脂質(zhì)體 多室脂質(zhì)體（MUV）：粒徑在1m5m,.,脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu),藥物,磷脂雙分子層 Lipid Membrane,.,脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì),由磷脂

3、在水中自發(fā)形成，制備工藝相對(duì)簡單 在人體內(nèi)具有無毒、無免疫原性，可降解、緩釋等特點(diǎn) 能夠增強(qiáng)所載藥物在人體內(nèi)的穩(wěn)定性和藥理作用，使藥物穩(wěn)定抵達(dá)靶組織后釋放，減少所需藥量，降低毒副作用 小單室脂質(zhì)體在治療腫瘤時(shí)具有被動(dòng)靶向特性，還可制成免疫脂質(zhì)體實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向性 由于脂質(zhì)體的親水和親脂兩重特性，能夠攜帶脂溶性藥物通過血液循環(huán)到達(dá)靶組織，彌補(bǔ)一些重要脂溶性藥物不溶于水的缺陷,.,里葆多簡介,里葆多 （LIBOD）即鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液，又稱為聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星（PLD，Pegylated Liposomal Doxorubicin）是一種采用先進(jìn)的隱形脂質(zhì)體技術(shù)包封，具有被動(dòng)靶向特性的多柔比

4、星新劑型，用于傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物（多柔比星、表柔比星、吡柔比星）的更新?lián)Q代，在腫瘤治療學(xué)上具有療效提高，心臟毒性和骨髓抑制以及脫發(fā)等副作用顯著降低等巨大優(yōu)勢(shì) .,.,里葆多的結(jié)構(gòu),多柔比星 Doxorubicin,磷脂雙分子層 Lipid Membrane,聚乙二醇（PEG）,.,長循環(huán)特性保證藥物持續(xù)向腫瘤組織富集,PEG修飾后可逃避免疫系統(tǒng) 延長循環(huán)時(shí)間 藥物在到達(dá)腫瘤組織前保持脂質(zhì)體形態(tài) 藥物不斷向腫瘤組織富集,PEG 包裹,Serum Proteins,.,里葆多能向腫瘤組織靶向性富集,正常血管內(nèi)皮,腫瘤組織血管內(nèi)皮,From: Hashizume et al, Am J Path 156

5、, 1363 (2000),.,里葆多能向腫瘤組織靶向性富集,靜脈注射90分鐘后，里葆多開始明顯在腫瘤組織血管周邊富集。 Hot-spot fluorescence characterizes heterogeneous permeability of tumor microvasculature,.,里葆多的結(jié)構(gòu)和藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì),極少被正常組織攝取,不能通過正常血管內(nèi)皮間隙（40nm）到達(dá)正常組織,血漿中93%-98%的多柔比星以脂質(zhì)體形式存在，在抵達(dá)腫瘤組織后才釋放。,靶向性地通過腫瘤新生血管內(nèi)皮間隙（500nm）到達(dá)腫瘤組織,藥物能夠持續(xù)向腫瘤組織聚集,阻止脂質(zhì)體與血漿調(diào)理素結(jié)合，逃避R

6、ES系統(tǒng)的識(shí)別清除，帶來超長循環(huán)時(shí)間（半衰期為74小時(shí)）,腫瘤組織藥物濃度：正常組織藥物濃度20倍,顯著降低心臟毒性和脫發(fā)、骨髓抑制等不良反應(yīng) 最大累積劑量950mg/m2,極大增強(qiáng)抗腫瘤活性 逆轉(zhuǎn)以P-gp膜蛋白泵為主導(dǎo)的多藥耐藥,.,里葆多在人體中的作用途徑,A.靜脈注射進(jìn)入血液循環(huán)保持穩(wěn)定,.,里葆多 的治療優(yōu)勢(shì),應(yīng)用廣泛: 聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素是目前使用最廣泛、最有效的脂質(zhì)體抗癌藥物，適應(yīng)癥極為廣泛. 毒性小: 它克服了游離的阿霉素藥物心臟毒性大的缺陷，其他如脫發(fā)和嘔吐等毒性反應(yīng)明顯減少. 療效更好: 由于能夠持續(xù)向腫瘤組織聚集，腫瘤局部藥物濃度更高，抗腫瘤活性更強(qiáng)，并能部分逆轉(zhuǎn)以P-

7、gp膜蛋白泵為主導(dǎo)的多藥耐藥.,.,乳腺癌 卵巢癌 惡性淋巴瘤（NHL） 多發(fā)性骨髓瘤（MM） 其他：非小細(xì)胞肺癌、肝癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、上消化道癌、頭頸部腫瘤,里葆多 的主要適應(yīng)癥,.,里葆多在臨床應(yīng)用中的地位,乳腺癌：含蒽環(huán)類的聯(lián)合方案是乳腺癌的輔助、新輔助化療一線方案，擁有更優(yōu)異臨床表現(xiàn)的里葆多 LIBOD可以替代這些聯(lián)合方案中的傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物. 卵巢癌：其中里葆多 LIBOD是復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的首選用藥（包括單藥治療和聯(lián)合方案治療）. 淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤：蒽環(huán)類藥物是這兩類疾病的一線化療方案基礎(chǔ)組成藥物，里葆多 LIBOD可以替代這些傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物獲得更好的療效.,.,里葆多在各適應(yīng)癥應(yīng)

8、用中的優(yōu)勢(shì),里葆多在乳腺癌中應(yīng)用優(yōu)勢(shì) 里葆多在卵巢癌中應(yīng)用優(yōu)勢(shì) 里葆多在血液腫瘤中應(yīng)用優(yōu)勢(shì),.,里葆多 在乳腺癌治療中的優(yōu)勢(shì),.,里葆多在乳腺癌中應(yīng)用優(yōu)勢(shì),PLD與DOX單藥治療對(duì)比 用藥方法： PLD組：50mg/m2，28天為1周期 DOX組： 60mg/m2，21天為1周期 觀察目標(biāo)： PFS，OS 毒副作用：心臟毒性、骨髓抑制、脫發(fā)等 觀察病例人數(shù)： PLD組：254人 DOX組：255人,.,PLD 50mg/m2四周方案與 傳統(tǒng)多柔比星60mg/m2三周方案等效,無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)比較,HR = 1.00 (95% CI for HR 0.821.22),Annals of

9、Oncology 15(2004): 440449,.,總生存時(shí)間比較（OS）,HR = 0.94 (95% CI for HR 0.741.19),Annals of Oncology 15(2004): 440449,PLD 50mg/m2四周方案與 傳統(tǒng)多柔比星60mg/m2三周方案等效,.,PLD較傳統(tǒng)多柔比星心臟毒性低,PLD單藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌心臟毒性極低,HR = 3.16; 95% confidence interval (CI) 1.586.31; P 0.001;,Annals of Oncology 15(2004): 440449,.,PLD心臟毒性極低,在應(yīng)用LD累積

10、劑量超過500mg/m2患者中，無論以前是否曾應(yīng)用過傳統(tǒng)多柔比星，都顯示了極低的心臟毒性。,Annals of Oncology 11（2000）: 10291033,.,PLD化療相關(guān)毒副作用較傳統(tǒng)多柔比星顯著降低,Annals of Oncology 15(2004): 440449,.,PLD化療相關(guān)毒副作用較傳統(tǒng)多柔比星顯著降低,Annals of Oncology 15(2004): 440449,PLD與DOX比較大大降低患者脫發(fā)比例,.,方案設(shè)計(jì): PLD 35 mg/m2 IV d1 PTX 175mg/m2 IV d1 每21天為1周期,連用6個(gè)周期。,Annals of O

11、ncology 13(2002): 17371742,“聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星聯(lián)合紫杉醇進(jìn)行局部晚期乳腺癌新輔助化療：希臘腫瘤協(xié)作組的II期試驗(yàn)”,PLD聯(lián)合紫杉醇新輔助化療療效顯著,.,參考療效,PLD聯(lián)合紫杉醇新輔助化療療效顯著,Annals of Oncology 13(2002): 17371742,.,PLD與曲妥珠單抗聯(lián)用心臟毒性低,方案設(shè)計(jì) PLD 50mg/m2，IV，d1 曲妥珠單抗 IV 4mg/kg，第一周負(fù)荷量，然后每周2mg/kg，d2 每21天為一周期，最多使用6個(gè)周期 結(jié)果 總反應(yīng)率為52%，38%疾病穩(wěn)定 優(yōu)勢(shì) 避免傳統(tǒng)多柔比星與曲妥珠單抗聯(lián)用治療HER-2過表

12、達(dá)患者時(shí)心臟毒性的增加,J Clin Oncol 24(2006):2773-2778,.,心臟毒性僅限于LVEF的下降,.,PLD可用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的維持治療,方案設(shè)計(jì) 治療組66例患者A T續(xù)貫治療后，采用PLD 40 mg/m2 維持治療，每28天為一療程，連用6個(gè)療程 對(duì)照組70例患者采用單純A T續(xù)貫治療 不良反應(yīng) 未出現(xiàn)LVEF降低和充血性心力衰竭 惡心、嘔吐和脫發(fā)的發(fā)生率可忽略不計(jì),Abstract presentation from the 2007 ASCO Annual Meeting,.,PLD維持治療可顯著延長TTP,維持化療后患者中位TTP可增加66%,.,里葆多乳腺

13、癌應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)總結(jié),應(yīng)用里葆多心臟毒性、脫發(fā)、骨髓抑制的毒副作用顯著低于傳統(tǒng)阿霉素 應(yīng)用里葆多聯(lián)合紫杉醇新輔助化療療效顯著 應(yīng)用里葆多治療HER-2過表達(dá)患者可避免傳統(tǒng)阿霉素與曲妥珠單抗聯(lián)用時(shí)心臟毒性的增加 里葆多用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的維持治療可顯著延長患者TTP 里葆多是乳腺癌治療中含蒽環(huán)類藥物方案的一個(gè)更為優(yōu)秀的選擇，是 “不傷心、不脫發(fā)”的阿霉素,.,里葆多 在卵巢癌治療中的優(yōu)勢(shì),.,里葆多在卵巢癌治療中的應(yīng)用,PLD聯(lián)合卡鉑治療鉑類敏感復(fù)發(fā)性卵巢 PLD與拓?fù)涮婵祮嗡幹委煆?fù)發(fā)性卵巢癌比較 PLD聯(lián)合卡鉑一線治療晚期卵巢癌,.,PLD 聯(lián)合卡鉑（C-D方案）治療鉑類敏感復(fù)發(fā)卵巢癌 療效優(yōu)于 紫

14、杉醇聯(lián)合卡鉑（C-P方案）,2009 American Society of Clinical Oncology. AbstractLBA5509,.,研究設(shè)計(jì),以鉑類為基礎(chǔ)方案治療后6個(gè)月以上復(fù)發(fā)的患者（n=976） PLD +卡鉑（C-D方案） PLD 30mg/m2 IV d1 q4w 卡鉑 AUC 5 IV d1 q4w 紫杉醇+卡鉑（C-P方案） 紫杉醇 175mg/m2 IV d1 q3w 卡鉑 AUC 5 IV d1 q3w 兩方案組均連用6個(gè)周期以上,.,研究結(jié)果療效,.,研究結(jié)果不良反應(yīng),.,PLD單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌 療效優(yōu)于 拓?fù)涮婵?，患者更易于耐?Journal of

15、 Clinical Oncology, 14（2001）: 3312-3322,.,研究結(jié)果PFS,兩組PFS相當(dāng)，但更趨向于PLD單藥組（p=0.095）,.,研究結(jié)果PFS,在鉑類耐藥病人中，兩組PFS相當(dāng)（p=0.733）,在鉑類敏感病人中，PLD組的PFS優(yōu)于拓?fù)涮婵到M（p=0.037）,.,研究結(jié)果生存時(shí)間,兩組相當(dāng)，但更趨向于PLD單藥組（p=0.341）,.,在鉑類耐藥病人中，兩組生存時(shí)間相當(dāng)（p=0.455）,研究結(jié)果生存時(shí)間,在鉑類敏感病人中，PLD組的生存時(shí)間優(yōu)于拓?fù)涮婵到M（p=0.008）,.,研究結(jié)果不良反應(yīng),PLD 組的不良反應(yīng)發(fā)生程度顯著低于拓?fù)涮婵到M,.,研究結(jié)果

16、不良反應(yīng),PLD 組發(fā)生的不良反應(yīng)中以輕、中度的手足綜合征及口腔炎為主,.,總 結(jié),PLD單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌與單藥拓?fù)涮婵迪啾?，療效更?PLD組不良反應(yīng)發(fā)生率較低，患者更易耐受,.,PLD 聯(lián)合卡鉑（CLD方案） 可用于晚期卵巢癌的一線治療 （對(duì)比紫杉醇聯(lián)合卡鉑）,2009 American Society of Clinical Oncology. AbstractLBA5508,.,研究設(shè)計(jì),PLD +卡鉑（CLD方案） PLD 30mg/m2 d1 q21d 卡鉑 AUC 5 d1 q21d 紫杉醇+卡鉑（CP方案） 紫杉醇 175mg/m2 d1 q21d 卡鉑 AUC 5 d1

17、q21d 兩方案組療程均為6個(gè)周期,.,研究結(jié)果生存率,具有靶病變組織患者中（n=290），兩組生存率相當(dāng),.,研究結(jié)果完全反應(yīng)率,無靶病變組織患者中（n=182），兩組完全反應(yīng)率相當(dāng),.,研究結(jié)果CA-125,在僅檢測(cè)CA-125的患者中（n=168），兩組CA-125檢測(cè)正常比例相當(dāng),.,研究結(jié)果不良反應(yīng),.,里葆多臨床應(yīng)用總結(jié),里葆多 聯(lián)合卡鉑治療鉑類敏感復(fù)發(fā)卵巢癌療效顯著 里葆多 單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，療效顯著，患者更易耐受 里葆多 聯(lián)合卡鉑經(jīng)臨床證實(shí)可用于晚期卵巢癌的一線治療 里葆多 是目前最優(yōu)秀的 卵巢癌靶向化療藥物,.,里葆多 在血液腫瘤治療中的優(yōu)勢(shì),.,PLD不良反應(yīng)發(fā)生率極低

18、,上圖所示共194位各型惡性血液腫瘤患者共接受1242個(gè)周期的PLD治療,.,PLD替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療NHL療效更顯著,Anticancer Res.2002;22(3):1845-1848 Cancer.2003;98(5):993-1001 Med Oncol.2002;19(1):55-58,.,PLD替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療MM療效更顯著,Blood 2001;98(suppl):165a.,Cancer 95(2002):2160-2168,.,PLD替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療MM療效更顯著,PFS=23.1個(gè)月,3年生存率為67%,Cancer.2002;95(10):2160-2168,.,里葆多惡性血液腫瘤應(yīng)用優(yōu)勢(shì)總結(jié),里葆多能夠替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物在淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤化療中發(fā)揮更好的療效 里葆多替代CHOP方案中的阿霉素治療惡性淋巴瘤治療效果更佳 里葆多替代VAD方案組成的DVD方案是NCCN推薦的多發(fā)性骨髓瘤的首選方案 里葆多是“不傷心、不脫發(fā)、療效更好”的阿霉素，是惡性血液腫瘤化療的新基礎(chǔ),.,里葆多特異性的不