1、.,1,茶堿類藥物的平喘作用機(jī)理 及臨床應(yīng)用進(jìn)展,.,2,茶堿類藥物的發(fā)展歷史,1889年 科學(xué)家從茶葉中首次發(fā)現(xiàn)茶堿 1922年 發(fā)現(xiàn)了茶堿的支氣管舒張作用 30年代 報道靜脈使用茶堿治療哮喘發(fā)作 40年代 第二次世界大戰(zhàn)期間,藥物開發(fā)、臨床 試驗研究甚少，但已在歐美臨床應(yīng)用,.,3,茶堿類藥物的發(fā)展歷史,50年代 陸續(xù)報道茶堿的副作用及死亡病例,國內(nèi)開始用于治療哮喘及肺心病 60年代 國際間對茶堿治療哮喘的評價及應(yīng)用情況的差異較大。,.,4,茶堿類藥物的發(fā)展歷史,70年代 開展了茶堿血藥濃度的檢測(有效濃度及副作用的界限) 80 - 90年代 抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,.,5,茶堿的化學(xué)結(jié)構(gòu),O

2、 R C N CH3 N C CH N-7為其功能基團(tuán) O C C N N CH3,.,6,茶堿類藥物的種類,茶堿類藥物及其衍生物有300多種。臨床上較為常用的有氨茶堿、二羥丙茶堿、膽茶堿、茶堿乙醇胺等。 -多索茶堿(Doxofylline) 支氣管平滑肌的舒張作用是氨茶堿的10-15倍 鎮(zhèn)咳作用較強(qiáng) 對胃腸道、中樞、心血管影響小 1988年意大利上市(Ansimar) 我國1998年上市 副作用最低的最新一代茶堿,.,7,茶堿類藥物作用的重新評價,一、舒張支氣管平滑肌 二、拮抗氣道炎癥 抑制炎癥介質(zhì)的釋放和活性 抑制炎癥細(xì)胞的活性 三、免疫調(diào)節(jié)作用 四、改善氣道粘膜纖毛輸送能力 五、增加膈肌

3、收縮力，改善通氣功能,.,8,對茶堿在臨床應(yīng)用的價值需要重新認(rèn)識！ 對茶堿在哮喘治療中的地位需要重新評價！ 對茶堿的研究應(yīng)進(jìn)行更高層次的展望！,提出新的要求,.,9,二、抗炎作用 對PDE3 PDE4抑制從而產(chǎn)生抗炎作用 通過抑制多種炎癥遞質(zhì)細(xì)胞因子的釋放 通過穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，控制呼吸慢性炎性反應(yīng)。,機(jī)理解析,.,10,機(jī)理解析,三、優(yōu)化呼吸道 A.直接刺激呼吸中樞，增強(qiáng)呼吸深度 B.促進(jìn)氣道纖毛擺動，加速痰液排除,.,11,茶堿類藥物的抗炎作用（補(bǔ)充）,體外 肥大細(xì)胞 減少介質(zhì)釋放 巨噬細(xì)胞 減少活性氧化物釋放 單核細(xì)胞 減少細(xì)胞因子釋放 嗜酸性粒細(xì)胞 減少M(fèi)BP、ECP的釋放，誘導(dǎo)凋亡 T

4、淋巴細(xì)胞 減少增殖 減少細(xì)胞因子釋放 嗜中性粒白細(xì)胞 減少活性氧化物釋放 體內(nèi) 試驗動物 減輕過敏原引起的遲發(fā)相反應(yīng)(豚鼠) 減輕過敏原及PAF引起的氣道高反應(yīng)性(豚鼠、綿羊) 減輕過敏原及內(nèi)毒素引起的氣道炎癥(豚鼠、大鼠) 減輕血漿滲出(豚鼠) 哮喘患者 抑制過敏原引起的遲發(fā)相反應(yīng) 增加外周血CD8+細(xì)胞 減少氣道中的T淋巴細(xì)胞 降低IL-4,IL-5血漿濃度,.,12,多索茶堿專題,.,13,多索茶堿,1988年由ITALY ABC公司首先研制開發(fā)并投入市場。 是最新一代具有顯著支氣管擴(kuò)張作用和抗炎作用的甲基黃嘌呤衍生物。 是在茶堿N-7位上增加了二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)。 我國1998年上市。,.,14,對神經(jīng)影響 頭痛、失眠、易怒 對心臟影響 心律失常、陣發(fā)性痙攣 心動過速、呼吸急促,.,15,注意事項對比,注意 在10g/ml范圍內(nèi)治療有效 20g/ml以上為中毒濃度,.,16,總結(jié),1、支氣管舒張作用明顯優(yōu)于茶堿、氨茶堿。 2、具有鎮(zhèn)咳作用。 3、無中樞神經(jīng)、消化道等肺外副作用，對心 臟興奮較少。 4、起效迅速，藥效持續(xù)時間長。適用于支氣管哮喘、喘息型慢性支氣管炎，對急性支氣管痙攣患者，可迅速緩解癥狀 茶