1、a,1,慢性腎臟病的心血管并發(fā)癥危險(xiǎn)因素及其防治進(jìn)展,a,2,主要內(nèi)容,1. 流行病學(xué) 2. CKD患者CVD危險(xiǎn)因素及致病機(jī)制 3. CKD患者CVD綜合防治,a,3,1.流行病學(xué),a,4,隨著人口老齡化及生活節(jié)奏的加快，高血壓病、2 型糖尿病、代謝綜合征等疾病的發(fā)病率亦逐年上升，從而導(dǎo)致近年來(lái)慢性腎臟疾病的流行， CKD 患者發(fā)展成終末期腎病(ESRD) ，最終不可避免地加入到維持性血液透析(MHD) 者的行列。 盡管透析技術(shù)已經(jīng)有了飛速的發(fā)展，終末期腎病患者的存活率也有了很大的提高，但隨之而來(lái)的血液透析患者諸多并發(fā)癥尤其心血管疾病(CVD) 并發(fā)癥卻極大地影響了這一特殊人群的生活質(zhì)量。,

2、a,5,CKD 患者是發(fā)生CVD 的高危人群。CVD 是CKD 患者死亡的首位原因。 開始透析治療時(shí)，75% CKD 患者已伴有左室肥厚(LVH) 至少50% 患者合并CVD MHD 患者中80% 存在不同程度及類型的心血管并發(fā)癥，其中以充血性心力衰竭最常見(jiàn) CVD 所致的死亡占ESRD 總病死率的45% 50%，其病死率高出一般人群10 20 倍。 據(jù)中華腎臟病學(xué)會(huì)透析移植登記報(bào)告，我國(guó)透析患者約51%死于心、腦血管疾病。 全國(guó)5 個(gè)地區(qū)7 所三級(jí)甲等醫(yī)院收治的1239 例CKD 患者調(diào)查結(jié)果顯示，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的患病率為16. 5%，LVH 為58. 5%，慢性心力衰竭為27.

3、7%，腦卒中為5. 6%。 糖尿病CKD 患者與非糖尿病CKD 患者，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患病率分別為40. 4%和13. 1%，腦卒中患病率為21. 1% 和3. 4%，差異顯著。,a,6,2. CKD患者CVD危險(xiǎn)因素及致病機(jī)制,a,7,心血管疾?。–VD）正在成為慢性腎臟病( CKD) 患者的常見(jiàn)并發(fā)癥和首要死亡原因,傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素和非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素在CKD 患者CVD 并發(fā)癥的發(fā)病中占據(jù)著相當(dāng)重要的位置重要的地位。,a,8,傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素： 男性 年齡 家族史 吸煙 肥胖 血脂紊亂 高血壓等 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素顯然不能解釋其全部的發(fā)病機(jī)制,a,9,非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素 腎素-血管緊張

4、素系統(tǒng)激活 氧化應(yīng)激、 高同型半胱氨酸血癥 蛋白尿 鈣磷代謝紊亂 貧血 慢性微炎癥狀態(tài)等 透析相關(guān)的特異性危險(xiǎn)因素，如L-肉堿缺乏、動(dòng)靜脈內(nèi)瘺、透析膜生物不相容性、透析不充分等， 下面就CKD 患者常見(jiàn)的非傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素及其致病作用做較詳細(xì)的闡述,a,10,1 腎性貧血及鐵過(guò)多,貧血是CKD 患者CVD 的危險(xiǎn)因素 血紅蛋白每下降5g/L，LVH的危險(xiǎn)性上升32%，心肌缺血發(fā)生增加3-6倍； 貧血還可導(dǎo)致血漿黏度、外周阻力、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，靜脈回心血量增加； 血紅蛋白水平和氧運(yùn)輸能力的下降可使交感神經(jīng)活性增高，進(jìn)而增加心率和靜脈張力，而靜脈張力的增高使回心血量及心抑血量增加，引起最初的適應(yīng)

5、性左室肥厚（LVH），隨后若貧血未糾正則發(fā)生失代償性LVH，最終導(dǎo)致心衰的發(fā)生。,a,11,造成貧血的主要原因 促紅細(xì)胞生成素(EPO) 生成不足 慢性失血 鐵和葉酸不足 紅細(xì)胞壽命縮短 急性或慢性感染等,a,12,血清鐵蛋白水平是反映機(jī)體鐵貯備的一個(gè)指標(biāo)。結(jié)合在鐵蛋白上的鐵能夠催化高反應(yīng)性活性氧的形成，引起脂蛋白的氧化修飾，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。 流行病學(xué)調(diào)查提示過(guò)高的血清鐵蛋白水平增加冠狀動(dòng)脈疾病和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。,a,13,2 鈣-磷-甲狀旁腺軸功能異常,冠狀動(dòng)脈鈣化在普通年輕人群中并不常見(jiàn)，卻廣泛存在于許多年輕的CKD 患者中 血管鈣化有血管中層鈣化和內(nèi)膜鈣化兩種類型，血管內(nèi)膜鈣化是

6、在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊基礎(chǔ)上形成的 目前認(rèn)為血管鈣化涉及許多促進(jìn)和抑制鈣化的因素，如： 鈣磷代謝紊亂 血清甲狀旁腺激素水平異常 維生素D3以及受體基因異常 高同型半胱氨酸血癥 氧化應(yīng)激 基質(zhì)Gla蛋白和骨保護(hù)素 骨橋蛋白 胎球蛋白A 表達(dá)水平異常等 其中，高血磷是引起心血管鈣化的關(guān)鍵因素。,a,14,研究證實(shí)血磷水平增高是非糖尿病血液透析（MHD）患者晚期動(dòng)脈硬化顯著的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 透析患者的資料后指出，高磷血癥是血管鈣化特別是冠狀動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 鈣化防御是慢性腎衰竭繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者發(fā)生的一種小血管病變，又稱為鈣性尿毒癥性小動(dòng)脈病。 其病因主要有血甲狀旁腺激素升高、高磷血癥及

7、血清鈣磷乘積增高，而鈣磷乘積增高可能是導(dǎo)致鈣化防御的主要原因。 鈣化防御患者多死于敗血癥或缺血性疾病。,a,15,3 高同型半胱氨酸血癥,同型半胱氨酸(Hcy)為含硫非必需氨基酸，是體內(nèi)蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，多以血漿蛋白結(jié)合或自身聚合形式存在，僅1%以游離形式存在于循環(huán)中，故透析只能清除部分游離Hcy。 血漿總同型半胱氨酸(tHcy)濃度升高是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的又一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前已知tHcy可通過(guò)途徑誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生 損害血管內(nèi)皮功能 促進(jìn)血小板激活 誘導(dǎo)平滑肌增殖 促發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化 增加肝細(xì)胞膽固醇合成等。,a,16,高tHcy血癥在CKD 早期就存在，而到了CKD晚期其值增高更

8、為顯著，尤其是有動(dòng)脈閉塞病史的患者。 透析患者幾乎90% 出現(xiàn)高tHcy 血癥，是正常人群的33 倍。 Hcy 每增加1mol/L，CVD 的危險(xiǎn)性就增加6%。 CKD 有許多導(dǎo)致高tHcy 血癥的原因，包括再甲基化循環(huán)活性降低、血清葉酸和B 族維生素?cái)z入降低以及腎臟清除Hcy和胱氨酸能力的降低等。,a,17,4 L-肉堿缺乏,L-肉堿主要來(lái)自肉類食物，也可在肝臟由賴氨酸合成。 主要生理功能是將長(zhǎng)鏈脂肪酸從胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)進(jìn)行氧化，產(chǎn)生三磷酸腺苷，在心肌和骨骼肌等組織的能量代謝中起著極其重要的作用。 正常情況下，L-肉堿可從腎小球自由濾過(guò)，90% 的游離L-肉堿被腎小管重吸收。維持性血液透析

9、患者每次透析后血清游離L-肉堿下降70% 75%，加之?dāng)z入不足，體內(nèi)合成減少，因此血液透析患者普遍存在L-肉堿缺乏。,a,18,臨床上用左卡尼汀治療，可通過(guò)提高心肌組織L-肉堿水平及改善脂肪酸氧化代謝，改善血透患者的心功能，增加射血分?jǐn)?shù)，并且原有心肌收縮功能越差，對(duì)L-肉堿反應(yīng)就越好。 此外還可改善脂質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗，改善骨骼肌代謝，糾正腎性貧血、氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)等，并可改善透析患者的多種并發(fā)癥，如透析中低血壓、心律失常、心排血量下降以及骨骼肌痙攣等。,a,19,5 營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥-動(dòng)脈粥樣硬化綜合征,近年來(lái)營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥-動(dòng)脈粥樣硬化綜合征概念的提出，旨在強(qiáng)調(diào)慢性腎衰竭患者腎功能的損

10、害與炎癥、營(yíng)養(yǎng)不良以及動(dòng)脈粥樣硬化綜合征之間的密切聯(lián)系。 營(yíng)養(yǎng)不良在終末期腎?。‥SRD）患者中發(fā)生率可達(dá)30%60% 營(yíng)養(yǎng)不良和低蛋白血癥作為典型的逆流行病學(xué)現(xiàn)象已被證實(shí)是終末期腎病患者死亡的重要危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因子。,a,20,慢性腎衰竭患者存在免疫功能缺陷，在此基礎(chǔ)上慢性透析時(shí)血管或腹膜通路、透析材料的不相容性、透析液的污染、反復(fù)細(xì)菌和病毒感染、內(nèi)毒素血癥等因素，可引起一系列的炎性反應(yīng) 特別是單核細(xì)胞及補(bǔ)體的活化，釋放大量炎性介質(zhì)如白細(xì)胞介素6、C 反應(yīng)蛋白等，可導(dǎo)致機(jī)體處于慢性炎癥激活狀態(tài)并出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良 炎性介質(zhì)可通過(guò)炎癥機(jī)制導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能紊亂，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。,a,

11、21,6 晚期糖基化終產(chǎn)物,晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)與心血管并發(fā)癥的關(guān)系已被大量研究證實(shí)。 AGEs的降解產(chǎn)物主要經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，且能被近端腎小管重吸收和分解，腎功能不全時(shí)在體內(nèi)蓄積。尿毒癥患者動(dòng)脈組織中AGEs 水平比正常人高，其存在于增厚的血管內(nèi)膜中。,a,22,AGEs 的致病作用與細(xì)胞表面的受體系統(tǒng)密切相關(guān)，其中最重要的是晚期糖基化終產(chǎn)物受體。 通過(guò)與不同細(xì)胞組織的晚期糖基化終產(chǎn)物受體結(jié)合并啟動(dòng)受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，AGEs 能夠與羰基化的膠原等結(jié)構(gòu)蛋白交聯(lián)，降低動(dòng)脈管壁順應(yīng)性 AGEs能促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞的活化，進(jìn)而促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，促使動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生 AGEs 促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞分

12、化增殖，刺激多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生 AGEs 還能消耗一氧化氮，使依賴一氧化氮的血管擴(kuò)張機(jī)制受損，引起血管功能異常。,a,23,3 CKD患者CVD 綜合防治,a,24,1 飲食治療,低蛋白飲食 可減少尿毒癥毒素產(chǎn)生，減輕尿毒癥癥狀; 改善胰島素抵抗，控制高胰島素血癥; 減少蛋白尿排泄，延緩腎損害進(jìn)展; 減輕慢性腎衰竭并發(fā)癥，如代謝性酸中毒、高磷血癥等。 加用酮酸鈣制劑，在體內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶作用下能與氮結(jié)合生成相應(yīng)的10 種氨基酸( 8 種必需氨基酸及組氨酸和酪氨酸) ，其鈣鹽形式還有利于高磷血癥及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。 低鹽飲食(6g/d)可減輕口渴感，有利于容量及血壓控制。,a,25,2 降壓治療,

13、降壓治療可延緩腎功惡化及減少CVD 并發(fā)癥的作用，CKD患者靶目標(biāo)值至少130 /80 mm Hg。 其中二氫吡啶類CCB降壓效果突出、臨床應(yīng)用也廣泛； 而ACEI和ARB類藥物則具有明確的減輕蛋白尿和延緩腎功能惡化等獨(dú)特的腎保護(hù)作用； 除此之外受體阻滯劑和受體阻滯劑在CKD患者中亦有應(yīng)用 但必須注意其禁忌證并合理使用，避免醫(yī)源性腎損害。,a,26,3 糾正腎性貧血,推薦治療靶目標(biāo)為 血紅蛋白110120g/L，最高不應(yīng)超過(guò)130g/L; 血細(xì)胞比容為33% 36%。 除EPO外，近年已有2個(gè)新型紅細(xì)胞刺激劑應(yīng)用于臨床: 新紅細(xì)胞生成刺激蛋白，又稱達(dá)依泊汀。其血漿半衰期約為人類重組促紅細(xì)胞生成

14、素的3 倍，皮下注射時(shí)半衰期更長(zhǎng)，每周皮下或靜脈給藥1次，推薦初始劑量0.45g/kg。 連續(xù)紅細(xì)胞生成受體激活劑，能與EPO受體結(jié)合刺激EPO產(chǎn)生，而后從受體上解離，解離后又再次與受體結(jié)合，刺激EPO 產(chǎn)生，如此結(jié)合與解離反復(fù)，導(dǎo)致EPO連續(xù)生成。因此，可每34 周靜脈或皮下給藥1次。,a,27,4 糾正鈣磷代謝紊亂及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn),K/DOQI指南推薦血清甲狀旁腺激素300ng/L的CKD 患者應(yīng)采用活性維生素D3治療。 近年推出了一些防治繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)及鈣磷代謝異常的新型藥物。 Cinacalcet是第一個(gè)被FDA 批準(zhǔn)用于CKD患者的鈣敏感受體促進(jìn)劑( 擬鈣劑) ，可提

15、高甲狀旁腺鈣敏感受體的敏感性，顯著降低血清甲狀旁腺激素和血鈣濃度，并持續(xù)減少鈣磷乘積。但能否成為一線用藥尚需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。 新型磷結(jié)合劑為非鈣非鋁結(jié)合劑。鹽酸司維拉姆為4價(jià)胺離子交換樹脂，其不僅降磷效果與含鈣磷結(jié)合劑一樣，還能降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇、升高高密度脂蛋白膽固醇，且不會(huì)導(dǎo)致高鈣血癥，但藥物使用劑量大，價(jià)格較高。 含鑭的磷結(jié)合劑( 如碳酸鑭和聚苯乙烯磺酸鑭) 是最新推出的磷結(jié)合劑，具有效果好、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，理論上較為理想，但目前仍缺乏大量臨床應(yīng)用資料。,a,28,5 糾正血脂紊亂、高Hcy 血癥、胰島素抵抗，補(bǔ)充L-肉堿等其他措施,血清低HDL-C和高TG水平型血脂

16、紊亂似乎是應(yīng)用貝特類的傳統(tǒng)適應(yīng)證，然而需要注意的是貝特類或其活性代謝物在腎衰竭患者容易蓄積，甚至可引起橫紋肌溶解。 而他汀治療腎臟疾病患者則可防止其進(jìn)展及預(yù)防并發(fā)癥(如減少蛋白尿/腎小球?yàn)V過(guò)率下降，減少心血管事件) 。,a,29,同時(shí)，建議所有終末期腎病患者常規(guī)口服葉酸(515mg/d) 同時(shí)服用甲鈷胺500g/d 和維生素B6(10mg/d) 治療以降低高tHcy 血癥，減少CVD 并發(fā)癥。 透析后建議常規(guī)補(bǔ)充左卡尼汀以改善脂質(zhì)代謝、提高心功能。 對(duì)于嚴(yán)重胰島素抵抗導(dǎo)致明顯糖耐量減退者可酌情選用胰島素增敏劑，但應(yīng)避免應(yīng)用二甲雙胍，因其在腎功能減低患者中排泄減少容易蓄積，可能導(dǎo)致致命的乳酸酸中毒; 必要時(shí)選擇胰島素或其類似物治療，但應(yīng)注