1、藥物溶解與溶出及釋放,藥物溶液的形成理論,本章 內(nèi)容提要,1,2,3,藥用溶劑的種類及性質(zhì),藥物的溶解度與溶出速度,藥物溶液的性質(zhì)與測定方法,內(nèi)容提要,藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ)，對藥用溶劑的選擇有一定的要求。尤其是注射用非水溶劑，其種類、用量均受限制。藥物的溶解性是決定能否形成溶液劑的首要條件。 因此，本章對藥物在溶劑中的溶解度及其影響因素、增溶方法、測定方法等進(jìn)行了討論；藥物溶液的性質(zhì)必須滿足藥用部位的要求，滲透壓、pH、pKa、表面張力、粘度等是液體制劑的重要質(zhì)量指標(biāo)。,第一節(jié) 藥用溶劑的種類和性質(zhì),藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ)，以溶液狀態(tài)使用的制劑有： 1.注射劑； 2.

2、內(nèi)服的有：合劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑和酊劑等； 3.外用的有：洗劑、搽劑、灌腸劑、含漱劑、滴耳劑、滴鼻劑等； 4.高分子溶液。,一、藥用溶劑的種類,（一）水 水是常用的極性溶劑，其理化性質(zhì)穩(wěn)定，有很好的生理相容性，根據(jù)制劑的需要制成注射用水、純化水與制藥用水使用。 （二）非水溶劑 醇類與多元醇；醚類；酰胺類；酯類；植物油類；亞砜類。,1.醇類：如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、異丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。這類溶劑多數(shù)能與水混合。 2.二氧戊環(huán)類：如甲醛縮甘油、4-羥甲基-1，3二氧戊環(huán)、5-羥基-1，3二氧戊環(huán)等，能與水、乙醇、酯類混合。 3.醚類

3、：如四氫糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能與水混合，并溶于乙醇、甘油。,4.酰胺類：如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羥乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能與水混合，易溶于乙醇中。 5.酯類：如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯等。 6.植物油類：如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、紅花油等，作為油性制劑與乳劑的油相。 7.亞砜類：如二甲基亞砜，能與水、乙醇混溶。,二、藥用溶劑的性質(zhì),溶劑的極性直接影響藥物的溶解度。 溶劑的極性大小常以介電常數(shù)和溶解度參數(shù)的大小來衡量。 （一）介電常數(shù) (dielectric constant

4、) 溶劑的介電常數(shù)表示在溶液中將相反電荷分開的能力，它反映溶劑分子的極性大小。 介電常數(shù)借助電容測定儀，通過測定溶劑的電容值C求得： = C/C0 介電常數(shù)大的溶劑的極性大，介電常數(shù)小的極性小。,C0電容器在真空時的電容值，常以空氣為介質(zhì)測得的電容值代替，通常測空氣的介電常數(shù)接近于1。,一些溶劑的介電常數(shù)（20）,物質(zhì)的溶解性與溶劑介電常數(shù),二、藥用溶劑的性質(zhì),溶解度參數(shù)是表示同種分子間的內(nèi)聚力，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大，極性越大。,（二）溶解度參數(shù)(solubility parameter),Ei是分子間的內(nèi)聚能；Vi是物質(zhì)在液態(tài)時的摩爾體積；是溶解度參數(shù)。 Hv是摩爾

5、氣化熱；R是摩爾氣體常數(shù)；T是熱力學(xué)溫度。,兩組分的溶解度參數(shù)越接近，他們越能互溶。,i=(Ei / Vi)1/2；Ei= Hv-RT；,i=(Hv-RT)/ Vi1/2,由于整個生物膜的i平均值(21.070.82與正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用來模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑。,第二節(jié) 藥物溶解度與 溶出速度,溶解度(solubility)系指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定溶劑中達(dá)飽和時溶解的最大藥量，是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。 有兩種表示方法： 1.溶解度常用一定溫度下100g溶劑中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來表示； 2.溶解度也可用

6、物質(zhì)的摩爾濃度mol/L表示。,一、藥物的溶解度,藥物溶解度有七種提法：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶。,（一）藥物溶解度的表示方法,例如：咖啡因在20水溶液中溶解度為1.46%，即表示在100g水中溶解1.46g咖啡因時溶液達(dá)到飽和。 各國藥典中常以近似溶解度的術(shù)語（如，1g藥物所需溶劑量ml）表示：極易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1: 30)；略溶(1: 100)；微溶(1: 1000)；極微溶(1: 10000)；不溶(1:10000)。 藥物的溶解度數(shù)據(jù)可查閱各國藥典、默克索引(The Merk Index)、專門性的溶解度手冊等。對一些查不到的

7、藥物溶解度數(shù)據(jù)，就需要通過實驗測定。,（二）溶解度的測定方法,1.藥物的特性溶解度及測定方法,藥物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。 對新化合物而言更有意義。,1.藥物的特性溶解度及測定方法,特性溶解度的測定是根據(jù)相溶原理圖來確定的。具體方法為：,在測定數(shù)份不同程度過飽和溶液的情況下，將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達(dá)到溶解平衡，離心或過濾后，取出上清液并作適當(dāng)稀釋，測定藥物在飽和溶液中的濃度。以測得藥物溶液濃度為縱坐標(biāo)，藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率為橫坐標(biāo)作圖，直線外

8、推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。,直線1表明藥物解離或締合，雜質(zhì)增溶；直線2表明藥物純度高，無解離與締合，無相互作用；直線3表明存在鹽析或離子效應(yīng)。,特性溶解度測定曲線,2.藥物的平衡溶解度及測定方法,藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度，測量的具體方法是： 取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的實際濃度S并對配制溶液濃度C作圖，圖中曲線的轉(zhuǎn)折點A，即為該藥物的平衡溶解度。,平衡溶解度的測定曲線,A,注意事項：,無論測定哪種溶解度都需在低溫（45）和體溫（37 ）兩種條件下進(jìn)行； 如考察穩(wěn)定性對溶解度的影響，應(yīng)使用酸性

9、和堿性兩種溶劑系統(tǒng)； 應(yīng)恒溫攪拌并考慮藥物達(dá)到溶解平衡的時間； 取樣溫度與測試溫度應(yīng)一致，并濾除未溶的藥物。,1.藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu)-相似相溶 氫鍵對藥物的溶解度影響較大 藥物分子與溶劑（極性）分子的氫鍵 有機(jī)弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽可增加其溶解度。 難溶性藥物分子中引入親水基團(tuán)可增加在水中的溶解度。,（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法,溶解度,藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵,極性溶劑中的溶解度 非極性溶劑中的溶解度,2. 溶劑化作用和水合作用,藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽離子和水之間的作用力很強(qiáng)，一般單價陽離子結(jié)合4個水分子。 水合作用于離子大小、表面積也有關(guān) 藥物的溶劑化會

10、影響藥物在溶劑中的溶解度。,晶型不同，導(dǎo)致晶格能不同，藥物的熔點、溶解速度、溶解度等也不同。 無定型的溶解度和溶解速度比結(jié)晶型的大。,3.多晶型的影響,4.溶劑化物,在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水合物陰離子型,影響增溶的因素：,藥物的性質(zhì)：增溶劑的種類和濃度一定時，同系物藥物的分子量愈大，增溶量愈小。不飽和S飽和S。解離度、多組分藥物影響 加入順序：一般先將藥物與增溶劑混合，再加水稀釋。 增溶劑的量：若配比不當(dāng)則得不到澄清溶液，或稀釋時變混濁。,增溶：利用表面活性劑形成膠束進(jìn)行增溶。 助溶：通過溶劑中加入第三種物質(zhì)與難溶性藥物形成可溶性的絡(luò)合物、復(fù)鹽、締合物等。 潛溶：使用兩種或多種混合溶

11、劑，達(dá)一定比例，可得藥物溶解度的最大值。,增加溶解度的方法-增溶作用與增溶劑,鹽型：將難溶性物質(zhì)制成可溶性的鹽類。 分子中引入相關(guān)基團(tuán) 晶型：無定型無水物水合物。,增加溶解度的方法-鹽型和晶型,增加溶解度的方法-固體分散體,增加溶解度的方法-固體分散體,增加溶解度的方法-固體分散體,增加溶解度的方法-固體分散體,增加溶解度的方法-固體分散體,增加溶解度的方法-固體分散體,增加溶解度的方法-固體分散體,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方

12、法-包合物,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方法-納米化,原理：減少粒徑 方法：粉碎法（球磨機(jī)、氣流粉碎） 納米結(jié)晶法 沉淀法,二、藥物的溶出速度,藥物的溶出速度是指單位時間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。 溶出過程包括溶解和擴(kuò)散兩個過程，固體藥物的溶出速度主要受擴(kuò)散控制。 溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示： dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt = D/VhS(Cs-C),（一）藥物溶出速度的表示方法,當(dāng)Cs C時 (C0.1Cs ),dC/dt = KSCs,S 不變,dC/dt=,此時的溶出條件稱為漏槽條件（sin

13、k condition)，可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。, 為特性速度常數(shù)，是指單位時間單位面積藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。固體藥物的小于1時，應(yīng)考慮溶出對藥物吸收的影響。,根據(jù)Noyes-Whitney方程分析： 1.固體的表面積：同一重量的固體藥物，其粒徑越小，表面積越大；對同樣大小的固體藥物，孔隙率越高，表面積越大；對于顆粒狀或粉末狀的固體藥物，如在溶出介質(zhì)中結(jié)塊，可加入潤濕劑以改善固體粒子的分散度，增加溶出界面，這些都有利于提高溶出速度。 2.溫度：溫度升高，藥物溶解度Cs增大、擴(kuò)散增強(qiáng)、粘度降低，溶出速度加快。,二、藥物的溶出速度,（二）影響

14、藥物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法,3.溶出介質(zhì)的性質(zhì)：常用溶出介質(zhì)：新鮮蒸餾水、不同濃度的鹽酸、不同PH的緩沖液或加入少量表面活性劑。 4.溶出介質(zhì)的體積：溶出介質(zhì)的體積小，溶液中藥物濃度(C)高，溶出速度慢；反之則溶出速度快。 5.擴(kuò)散系數(shù)：藥物在溶出介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)越大，溶出速度越快。在溫度一定的條件下，擴(kuò)散系數(shù)大小受溶出介質(zhì)的粘度和藥物分子大小的影響。 6.擴(kuò)散層的厚度：擴(kuò)散層的厚度愈大，溶出速度愈慢。擴(kuò)散層的厚度與攪拌程度有關(guān)，攪拌速度快，擴(kuò)散層薄，溶出速度快。,第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測定方法,半透膜一側(cè)的溶劑透過半透膜進(jìn)入溶液側(cè)，最后達(dá)到滲透平衡時兩側(cè)所產(chǎn)生的壓力差即為溶液的

15、滲透壓(osmotic pressure)，此時兩側(cè)的濃度相等。 滲透壓對注射液、滴眼液、輸液等劑型具有重要的意義。,一、藥物溶液的滲透壓,（一）滲透壓,滲透壓的單位以滲量Osm表示，即滲透摩爾濃度。 1Osm是6.0221023個粒子在1L水中存在的濃度。通常用毫滲摩爾為單位。,用冰點降低法可間接求得滲透壓（P42）。 滲透壓比率：供試品與0.9% NaCl(g/ml)溶液滲透壓比率。 滲透壓比=OT/OS 式中：OT測得藥物溶液的滲透摩爾濃度； OS測得標(biāo)準(zhǔn)液0.9% NaCl溶液的滲摩爾濃度。 滲透壓比等于1為等滲溶液，大于1時為高滲溶液，小于1時低滲溶液。,（二）滲透壓的測定方法,（三

16、）毫滲透壓摩爾濃度比的測定,毫滲透壓摩爾濃度比=QT/QS QT-測得藥物溶液的滲透壓摩爾濃度；QS-測得標(biāo)準(zhǔn)溶液0.9%NaCl溶液的滲透壓摩爾濃度。,滲透壓等于1時為等滲溶液 滲透壓大于1時為高滲溶液 滲透壓小于1時為低滲溶液,測定裝置：滲透壓計或精密的貝克曼溫度計測定。 測定法：用一定體積新鮮制備的蒸餾水調(diào)節(jié)儀器的零點，然后先用標(biāo)準(zhǔn)溶液校正儀器，再測定供試品溶液的滲透壓濃度。,（四）等張溶液,是指溶液的張力與紅細(xì)胞張力相等，也就是藥物溶液與細(xì)胞接觸時使細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)保持正常，紅細(xì)胞在該溶液中不發(fā)生溶血。,1.生物體內(nèi)的不同部位的pH值 血清和淚液的pH值約為7.4，胰液的pH值約為7.5

17、8.0，胃液的pH值約為0.91.2，膽汁的pH值約為5.46.9，血漿的pH為7.4； 一般血液的pH值低于7.0或超過7.8會引起酸中毒或堿中毒，應(yīng)避免將過高pH值的液體輸入體內(nèi)。,二、藥物溶液pH與pKa值測定,（一）藥物溶液的pH值,人體各種組織液及排泄物的pH值,2.藥物溶液的pH值 藥物溶液的pH值偏離有關(guān)體液正常pH值太遠(yuǎn)時，容易對組織產(chǎn)生刺激，配制輸液、注射液、滴眼液和用于傷口的溶液時，必須注意藥液的pH值。 注射液的pH值應(yīng)在49范圍內(nèi)，否則將引起疼痛和組織壞死；滴眼液的pH值應(yīng)為68。 采用的pH值應(yīng)考慮pH值對藥物穩(wěn)定性與藥物溶解性的影響。,（一）藥物溶液的pH值,3.藥

18、物溶液pH值的測定 一般采用pH計，用玻璃電極為指示電極，以甘汞電極為參比電極組成電池進(jìn)行測定。,（一）藥物溶液的pH值,1.解離常數(shù) pKa值是表示藥物酸堿性的重要指示， pKa值越大，堿性越強(qiáng)；,（二）藥物的解離常數(shù),藥物的酸堿度按pKa值可分為四級：,藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和療效以及對皮膚、粘膜、肌肉的刺激性都與藥物的酸、堿性有關(guān)。,解離常數(shù)的測定常采用電導(dǎo)法、電位法、分光光度法、溶解法等。,常見藥物的解離常數(shù)（25）,藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，對于粘膜給藥的藥物溶液需要測定表面張力。 測定方法： 最大氣泡法 吊片法 滴重法,三、藥物溶液的

19、表面張力,滴體積法（或滴重法） 測定裝置如圖。滴體積管是用一支刻度吸量管吹制成，管端磨平，用讀數(shù)顯微鏡測準(zhǔn)管端外直徑，并垂直地安裝在裝試液的套管內(nèi)，再放入玻璃夾層管中，其中加水，將夾層管與恒溫槽相連，保持一定溫度，以注射器控制液體自管中滴出，可以從液體的體積和滴數(shù)求得每滴液體的體積V（或稱量滴出液體的重量）。,滴體積（滴重）法也適用于液液界面張力的測定。為此，要將滴液管管端伸入另一種密度小的液體中。讓滴液管中的液體自由滴落。同樣地測定液滴滴數(shù)和滴落液體體積（或稱重），就可由上式計算出液液界面張力。,藥物溶液的粘度與注射液、滴眼液、高分子溶液等制劑的制備及臨床應(yīng)用密切相關(guān)，對藥物制劑的流動性、在給藥部位的滯留時間和穩(wěn)定性有影響。 粘度有動力粘度、運動粘度和特性粘度等。 用粘度計（毛細(xì)管式和旋轉(zhuǎn)式）測定粘度。,四、藥物溶液的粘度,釋放度：藥物在規(guī)定條件下從緩控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等緩、控、遲釋制劑中釋放的速度與程度。 緩釋制劑釋放曲線評價至少3個取樣點。