1、a,1,兒科合理用藥,Chapter 9 /臨床藥理學,南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 臨床藥理學教研室 jierzhangcn,a,2,新生兒期： 出生以后28天內(nèi) 2.嬰兒期：1歲 3.幼兒前期/書-幼兒期：1-3歲 4.幼兒期/書-學齡前期：3-6歲 5.童年期/書-學齡期 女:7-11/12 男:7-13/14 6.青春期/少年期,兒科用藥對象:按解剖生理特點分期,a,3,兒科藥學（Pediatric Pharmacy）,藥學科學應(yīng)用于兒科醫(yī)學領(lǐng)域交叉形成的新興藥學分支學科，研究內(nèi)容： 兒科藥學基礎(chǔ)理論（兒科藥理） 兒科合理用藥（兒科臨床藥學） 開發(fā)兒科藥物（兒科藥劑） 質(zhì)量控制與評價 兒科

2、中藥與中西結(jié)合等,a,4,兒科藥物治療現(xiàn)狀 （Pediatric Drug Therapy ）,1、專屬的兒科藥學資料不足(如小兒藥物治療濃度范圍),新藥上市往往缺乏必要的兒科臨床試驗資料 2、小兒生理機能發(fā)育不成熟，對藥物易感性高，易受藥害，影響生長發(fā)育 3、小兒用藥依從性(Compliance)差，缺乏必要的配合能力與表達能力，波動用藥。濫用藥物現(xiàn)象較成人突出 4、適合不同年齡階段需要的專用藥物制劑品種與規(guī)格太少，兒童被迫用成人藥(30011500),兒童生理特點 生長：機體和器官的增大 發(fā)育：功能的完善 心理：逐漸成熟 機體自身免疫建立,a,5,了解 新生兒的合理用藥 了解 嬰幼兒合理用

3、藥 掌握 兒科合理用藥原則 了解 新生兒用藥的特有反應(yīng)/補充,Outline,a,6,新生兒(neonate，newborn) 是指離開母體結(jié)扎臍帶出生后28d內(nèi)的小兒,新生兒從子宮內(nèi)到子宮外，首次獨立面對外界生存環(huán)境，需要完成的一系列適應(yīng)性的生理變化。因此，新生兒階段是人類自身比較特殊的一個時期，藥物治療表現(xiàn)特殊性。,第1節(jié) 新生兒合理用藥,a,7,1 肝腎發(fā)育不全，藥物代謝及排泄功能差 2 藥物代謝及排泄功能隨體重、日齡增加而完善 3 藥物作用的個體差異大，所用藥物劑量及用法不能按成人量機械折算，也不能套用年長兒用量 4 血腦屏障功能不佳，藥物相對容易進入腦內(nèi) 6 皮膚粘膜體表面積大，血液

4、豐富，某些外用藥、透皮制劑容易吸收,總體生理狀況及特點：,a,8,藥物吸收,給藥途徑對新生兒藥物吸收影響很大,哺乳給藥,a,9,a,10,口服藥物吸收,a,11,藥物分布,a,12,年齡越小肝 藥酶越不成熟,經(jīng)肝代謝的藥物 t1/2 ,2.葡萄糖醛酸酶缺乏,葡萄糖醛酸結(jié)合力差,灰嬰綜合癥,膽汁不易排出,經(jīng)膽汁排泄的藥物易蓄積,氯霉素,藥物不良反應(yīng),表9-2： 茶堿、地西泮、苯巴比妥等,藥物代謝,a,13,腎有效血流量 僅為成人20%-40%,新生兒腎清除率低下,經(jīng)腎排泄的原型藥物 清除減慢 t1/2 青霉素G、氨基糖苷類、 磺胺類、地高辛等,新生兒腎小球濾過率 僅為成人25%-40%,腎小管排

5、泄能力 僅為成人20%-30%,藥物排泄,a,14,第2節(jié) 嬰幼兒合理用藥,a,15,1 生長迅速，某些系統(tǒng)易受藥物影響，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng) 2 肝腎發(fā)育逐漸完善，代謝及排泄功能加強 3 易發(fā)生消化功能紊亂或習慣性便秘、呼吸系統(tǒng)疾病 4 藥物的毒性或過敏反應(yīng)，早期不易辨識 5 某些藥物可以通過乳汁進入幼兒體內(nèi)，造成不良后果,總體生理狀況及特點：,氨基糖苷類藥物,a,16,藥物吸收,影響吸收的因素 1. 胃酸：pH逐漸接近成人(3個月) 2. 胃容量：有所增加 3. 胃排空：較新生兒期加快 4. 常見消化功能紊亂，影響藥物吸收 結(jié)果： 藥物吸收比新生兒期加快,a,17,藥物分布,體液量：占體重7

6、0%，細胞外液占35%(成人20%) 水溶性藥物Vd仍高于成人，隨著年齡增加而逐漸降低 脂肪含量增加 脂溶性藥物Vd比新生兒期增加 血漿蛋白含量較低 血腦屏障功能仍不完善,a,18,藥物代謝,影響代謝的因素 1. 肝臟相對重量是成人的2倍 2. 肝藥酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等主要代謝酶基本成熟 結(jié)果： 肝代謝速率比新生兒期加快，某些藥物甚至高于成人，使許多經(jīng)肝代謝的藥物t1/2比成人短,a,19,藥物排泄,嬰兒腎功能迅速發(fā)育： 1. 腎小球率過濾、腎血流量在6-12個月時達到甚至超過成人水平 2. 腎小管排泄能力在7-12個月左右接近成人水平 結(jié)果： 某些經(jīng)腎清除為主 的藥物，排泄較成人快， t1

7、/2比成人短,a,20,母乳哺養(yǎng)時用藥,容易進入乳汁的藥物 1. 脂溶性高 2. 蛋白結(jié)合率低 3. 有機堿性藥物 應(yīng)禁用藥物 激素類、避孕藥、抗代謝藥、抗甲狀腺藥物、溴隱亭、麥角堿等 宜慎用藥物 鎮(zhèn)靜劑、抗驚厥藥、抗心律失常藥、非甾體抗炎藥 暫停授乳藥物 氟喹諾酮類、甲硝唑、放射性檢查藥物等,a,21,第3節(jié) 兒科合理用藥原則,選擇合適的藥物 計算好適當劑量 選擇合適的給藥途徑 選擇合適劑型 個體化給藥及監(jiān)測 慎用對新生兒特有反應(yīng)的藥物,a,22,一、選擇合適的藥物,根據(jù)嬰幼兒年齡、發(fā)育情況選擇藥物 新生兒慎用易引起溶血和黃疸的藥物，以免加重甚至導(dǎo)致核黃疸 2歲以內(nèi)的幼兒用藥應(yīng)慎重，很多藥品

8、說明書以2歲為界限 避免使用對嬰幼兒生長發(fā)育有不良影響的藥物 如氟喹諾酮類影響幼小動物軟骨發(fā)育，兒童禁用 注意對藥物的敏感性與成人不同 敏感-各種興奮劑、阿片類、利尿劑等 不敏感-中樞鎮(zhèn)靜劑、阿托品、洋地黃等 慎用或禁用有明顯毒性的藥物,用前仔細閱讀藥品說明書,a,23,二、確定劑量, 按年齡折算 按體重計算 按體表面積計算 按藥動學參數(shù),四種方法,較科學,方法基本思路：以成人劑量為標準進行換算，未考慮各種藥物在小兒體內(nèi)的藥效學和藥動學特點，也沒有考慮小兒自身的一些生理功能特點，特別是新生兒用藥的特有反應(yīng)，使用時應(yīng)綜合考慮。,a,24,用藥劑量簡易計算式： 嬰兒劑量0.01(14月齡)成人劑量

9、 (1歲) 兒童劑量0.04(5.5年齡)成人劑量 (1-14歲),方法 按年齡折算,a,25,臨床醫(yī)生常用：,a,26,方法 按體重計算,說明書給定 兒童標準劑量/kg 成人標準劑量/kg,該式以成人體重平均為50kg為基礎(chǔ)，考慮到多數(shù)藥物的兒童劑量較成人略大，因此可以適用?？捎糜诟鱾€年齡段兒童，且基本適于各種劑型。,a,27,D兒童d/m2兒童兒童體表面積 D兒童d/m2成人兒童體表面積/1.7 體表面積計算方法： 體表面積(m2)= 0.035體重(kg) 0.1 30kg 體重30kg，體表面積增加0.1m2/每增加5kg （書表94 各月齡、年齡兒童體重與體表面積換算表）,方法 按體

10、表面積計算,a,28,方法 按藥動學參數(shù),按藥動學參數(shù)來計算設(shè)計兒童給藥方案是更為科學和合理的給藥方法，其原理是根據(jù)TDM計算出藥物的各種藥動學參數(shù)，如以上公式，用藥時再計算按達到有效血藥濃度所需的劑量 實際受限，理想模式,a,29,三、選擇給藥途徑,常用給藥途徑 口服給藥：液體制劑 注射給藥：靜脈滴注、靜脈推注、肌注，皮下注射慎用 經(jīng)皮膚粘膜給藥：小兒的退熱貼、臍貼、灌腸、塞肛等 吸入或霧化治療 給藥途徑選擇依據(jù) 病情輕重：急癥、重癥患兒多采取注射給藥，尤其是靜脈滴注；輕癥多口服給藥 患兒的年齡：新生兒一般不采用口服給藥，不能口服的患兒可以采用鼻飼 用藥目的：對于哮喘或不會咳痰的嬰幼兒，可以

11、采用吸入或霧化治療 藥物性質(zhì)及作用特點：地西泮灌腸比肌注吸收快，能更迅速的控制驚厥,a,30,四、選擇藥物劑型,常用藥物劑型 口服劑型：片劑、顆粒劑、糖漿劑、滴劑、口服液等 注射劑型：與成人相同 皮膚粘膜給藥劑型：貼劑、栓劑、軟膏等 吸入或霧化劑型：氣霧劑、干粉、霧化液等 劑型選擇的依據(jù) 盡量選擇有小兒劑型的藥物，避免由劑量分割造成的不便或不良后果 盡量選擇小兒易于接受的顆粒劑、糖漿劑、滴劑、口服液等，減少喂藥困難 對于沒有小兒劑型的藥物，需要嚴格按照兒童用量進行準確分割，避免藥物過量造成的毒性反應(yīng),a,31,五、個體化給藥及監(jiān)測,藥物監(jiān)測用藥后療效與ADR觀察意義： 某些藥物安全范圍窄，劑量

12、略增加即可發(fā)生中毒 嬰幼兒生長發(fā)育迅速，隨年齡、體重的增加，藥物代謝及藥物反應(yīng)性呈現(xiàn)較大差異 即使同年齡患兒，用藥個體差異也很大,a,32,兒童用藥病例,患兒，女性，1歲，體重10kg，因發(fā)熱、哭吵、輕咳 伴流涕入院。查體：體溫39.2（肛表），兩肺呼吸 音粗，聞及濕啰音，擬肺炎收入院。入院后給予抗感 染、退熱等治療。 問：如何選擇治療藥物，并確定治療方案？ 退熱藥物選擇 抗感染藥物選擇 是否需要使用止咳化痰藥物？,a,33,退熱藥物選擇 對乙酰氨基酚：3歲以下幼兒因肝腎功能發(fā)育不完善，應(yīng)避免使用。但FDA推薦為嬰幼兒退熱用藥； 布洛芬：6m以下小兒慎用； 吲哚美辛：在幼兒體內(nèi)代謝緩慢，半衰期

13、長達18-28h，對幼兒血小板抑制作用較強，可能產(chǎn)生嚴重的全身毒性反應(yīng)，如腎毒性、出血性腸炎、壞死性小腸結(jié)腸炎等，因此14歲以下兒童禁用。 同時可以輔以酒精擦浴、冰枕等物理降溫方法,a,34,退熱藥物劑型選擇 對乙酰氨基酚：泰諾林（上海強生） 混懸滴劑：100mg/ml,15ml/瓶 混懸液：32mg/ml,100ml/瓶 片劑：650mg/片，6片/盒 布洛芬：美林（上海強生） 混懸滴劑：40mg/ml,15ml/瓶 混懸液：20mg/ml,100ml/瓶 片劑：300mg/片，20片/盒,a,35,退熱藥物劑量確定 對乙酰氨基酚：說明書上無2歲以下幼兒用量。參照國外用量每次10-15mg/

14、kg，該患兒應(yīng)使用劑量為100-150mg /次?；騾⒄照f明書上年齡、體重計量表，用滴管或量杯量取。每天不超過4次。 滴劑：1-1.5ml /次 混懸液：3-5ml/次 布洛芬：每次5-10mg/kg，該患兒應(yīng)使用劑量為50-100mg/次?；騾⒄照f明書上年齡、體重計量表，用滴管或量杯量取。每天不超過4次。 滴劑：1-1.5ml /次 混懸液：3-5ml/次,a,36,兒科用藥常見的不良反應(yīng),影響兒童骨骼及牙齒發(fā)育，這類不良反應(yīng)一般由喹諾酮類藥物、四環(huán)素類藥物、過量的vitA、腎上腺皮質(zhì)激素等藥物引起。 兒童錐體外系反應(yīng)，這類不良反應(yīng)易由胃復(fù)安等藥物引起。錐體外系失調(diào)是神經(jīng)抑制綜合征的先兆，如

15、果沒有正確的用藥指導(dǎo)，不可隨意給兒童用藥。 影響凝血系統(tǒng)，誘發(fā)哮喘、瑞氏綜合征，這類不良反應(yīng)一般由阿司匹林等藥物引起。,a,37,兒科用藥常見的不良反應(yīng),急性腎功能衰竭這類不良反應(yīng)易由氨基糖甙類藥物。 兒童泌尿系統(tǒng)損壞，這類不良反應(yīng)通常由磺胺類、慶大霉素、感冒通等藥物引起。 聽力受到損壞，這類不良反應(yīng)易由氨基糖甙類如慶大霉素、卡那霉素等藥物引起。,a,38,兒科用藥常見的不良反應(yīng),導(dǎo)致中毒，這種不良反應(yīng)容易由滴鼻凈、大劑量的VitA引起。 生殖系統(tǒng)受到影響，主要由細胞毒類藥物如氮芥、環(huán)磷酰胺等造成。,a,39,六、新生兒用藥的特有反應(yīng)/補充,1 對藥物的超敏反應(yīng),2 藥物致新生兒溶血、黃疸和核

16、黃疸,3 高鐵血紅蛋白癥,6 灰嬰綜合癥,5 神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng),4 新生兒出血,a,40,1 對藥物的超敏反應(yīng),中樞神經(jīng)發(fā)育不全 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物敏感，如嗎啡致呼吸抑制 腎排泄能力低下 洋地黃制劑易中毒 腎功能未完全建立 對酸堿、水和電解質(zhì)平衡的調(diào)節(jié)能力，水楊酸鹽、碳酸氫鈉、利尿劑慎用； 另有報道，氯丙嗪可誘發(fā)麻痹性腸梗阻 糖皮質(zhì)激素可誘發(fā)急性胰腺炎,a,41,利福平：競爭膽紅 素受體 新生霉素：抑制葡 萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶,合成維生素K 磺胺類 噻嗪類利尿藥 呋喃唑酮,減少腸蠕動的藥物 殺滅腸道正常菌群 的藥物,2 藥物致新生兒溶血、黃疸和核黃疸,a,42,G-6-PD,輔酶 NADPH,GSH

17、,正常紅細胞膜穩(wěn)定因素,GSH維持膜上-SH基處于還原狀態(tài),還原當量,還原型谷胱甘肽,藥物改變紅細胞膜穩(wěn)定性溶血,a,43,黃 疸,血紅蛋白,鐵,卟啉,珠蛋白,膽紅素,結(jié)合型膽紅素,腸道排出,生理性黃疸：血細胞破壞、血清蛋白含量低，2-3d出現(xiàn)，2w自然消退。藥物高膽紅素血癥:,a,44,新生兒核黃疸(膽紅素腦病),1904年，由Schmol命名而來。死亡率50%-70%，幸存者75%-90%留有中樞神經(jīng)后遺癥，是人類聽力障礙、視覺異常和智力發(fā)育遲緩的重要原因。 藥物致核黃疸： 競爭白蛋白結(jié)合位點，使游離膽紅素升高親脂性,與腦磷脂親和力強神經(jīng)細胞膽紅素浸潤 如頭孢曲松、頭孢哌酮、脂肪乳等，臨床

18、宜選用無競爭力的藥物(頭孢噻肟),a,45,易引起新生兒溶血和黃疸的藥物,a,46,新生兒黃疸的藥物治療,輸入白蛋白或血漿，減少游離膽紅素； 使用酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥 5mg/(kg.d)等，增加肝臟消除膽紅素的能力（臨床”退黃”常規(guī)）； 使間接膽紅素分解和排出，如光照療法（藍光）； 減少腸道循環(huán)吸收，可用活性炭或消膽胺等。 血紅素 - 膽紅素 “錫卟啉類化合物”美國FDA批準臨床試驗。,HO,（血紅素加氧酶）,a,47,臨床表現(xiàn)：當高鐵血紅蛋白含量 10%，全身青紫 30%，缺氧表現(xiàn)：呼吸困難、心率加快 60%，昏迷 治療特效藥：低濃度亞甲藍1-2mg/kg+25%GS10ml，iv,高鐵血紅蛋白,亞鐵血紅蛋白 攜O2,3 高鐵血紅蛋白癥（青紫癥）,a,48,病因：新生兒生理特點 凝血功能不健全 藥物：阿斯匹林等非甾體抗炎藥 臨床表現(xiàn)：消化道出血如便血、吐血，以及出 血性壞死性腸炎 退熱宜采用物理降溫法！ 抗凝血藥（如保泰松、肝素等）、 皮質(zhì)激素等藥物，可導(dǎo)致顱內(nèi)出血,4 新生兒出血,a,49,