1、第三章 生物制品及其市場(chǎng)分析,制作人：huchangixao,中關(guān)村DNA 雙旋結(jié)構(gòu) “生命”雕塑,第二節(jié) 抗體藥物及其市場(chǎng)分析 目錄,一、抗體的概念、結(jié)構(gòu)與治療機(jī)制 二、抗體藥物的制備技術(shù) 三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用 四、抗體藥物生產(chǎn)企業(yè) 五、抗體藥物市場(chǎng)特征,一、抗體的概念、結(jié)構(gòu)與治療機(jī)制,（一）概念,（1）抗原（antigen）,機(jī)體不能識(shí)別的異源物，如病毒、細(xì)菌、腫瘤、蛋白等。,葡萄球菌,一、抗體的概念、結(jié)構(gòu)與治療機(jī)制,（一）概念,（2）抗體（antibody，Ab）,能與相應(yīng)抗原發(fā)生特異性結(jié)合的免疫球蛋白（immunoglobulin）。,現(xiàn)代免疫學(xué)認(rèn)為，概念相同- 抗體側(cè)重于其生

2、物學(xué)活性的描述， 免疫球蛋白側(cè)重強(qiáng)調(diào)其化學(xué)結(jié)構(gòu)。,抗體與免疫球蛋白異同：,一、抗體的概念、結(jié)構(gòu)與治療機(jī)制,（一）概念,（2）抗體（antibody，Ab）,（1）機(jī)體受抗原刺激，抗原分子的決定簇激活各個(gè)具有不同基因的B細(xì)胞。,抗體分泌過程：,（2）被激活的B細(xì)胞分裂增殖形成漿細(xì)胞,（3）漿細(xì)胞克隆合成和分泌抗體分子,（血液、體液、某些細(xì)胞(細(xì)胞膜上）,問題：一種抗原只激活一種B細(xì)胞嗎？只激活分泌一種抗體嗎？,一、抗體的概念、結(jié)構(gòu)與治療機(jī)制,（一）概念,（2）抗體（antibody，Ab）,主要根據(jù)重鏈的不同分為IgG、IgA、IgM、IgD 和IgE 5種。,目前市場(chǎng)上產(chǎn)品均屬IgG類。,Ig

3、G 約占成人血清抗體總量的7580%，,一、抗體的概念、結(jié)構(gòu)與治療機(jī)制,（二）Ig分子結(jié)構(gòu),（1）四肽鏈：由2條輕鏈（L鏈)和2條重鏈（H鏈)組成，其間通過二硫鍵連接。,（2）兩大區(qū)： 可變區(qū)（Variable region，V區(qū)） 恒定區(qū)（constant region，C區(qū)），與抗體激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生ADCC、CDC活性有關(guān)。,Ig分子結(jié)構(gòu)（錄像展示）,一、抗體的概念、結(jié)構(gòu)與治療機(jī)制,（二）Ig分子結(jié)構(gòu),（3）兩小區(qū)：可變區(qū)分 高變區(qū)（hypervariable region，HVR），為與抗原結(jié)合區(qū)，又稱決定簇互補(bǔ)區(qū)（complementarity-determining region，CDR

4、）。 骨架區(qū)（framework region，F(xiàn)R）,一、抗體的概念、結(jié)構(gòu)與治療機(jī)制,（二）Ig分子結(jié)構(gòu),識(shí)圖：四種顏色為何鏈？,錄像,一、抗體的概念、結(jié)構(gòu)與治療機(jī)制,（三）治療機(jī)制,1.通過中和抗原起阻斷效用；,2. ADCC作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒）,（1）IgG抗體與靶細(xì)胞表面的抗原決定簇特異性地結(jié)合；,（2）K細(xì)胞借助其表面相應(yīng)的受體與結(jié)合與靶細(xì)胞上的IgG 結(jié)合；,（3）活化的K細(xì)胞釋放細(xì)胞毒物質(zhì)殺傷靶細(xì)胞；,一、抗體的概念、結(jié)構(gòu)與治療機(jī)制,（三）治療機(jī)制,3. CDC作用（補(bǔ)體依賴的細(xì)

5、胞毒作用（complement dependent cytotoxicity ）,4. “生物導(dǎo)彈”（作為載體將治療藥物特異性地運(yùn)送到靶細(xì)胞）。,一、抗體的概念、結(jié)構(gòu)與治療機(jī)制,（四）應(yīng)用領(lǐng)域,腫瘤導(dǎo)向治療、自身免疫性疾?。ò愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直、銀屑病等）、抗排斥治療、腫瘤診斷等：,在歐美銀屑病患者可以通過抗體藥物如恩利得到很好的控制,一、抗體的概念、結(jié)構(gòu)與治療機(jī)制,（四）應(yīng)用領(lǐng)域,二、抗體藥物的制備技術(shù),（一）多克隆抗體（polyclonal antibody PAb抗血清）及其制備,（1）定義：不同B細(xì)胞產(chǎn)生的針對(duì)多種抗原決定簇的混合抗體。,二、抗體藥物的制備技術(shù),（一）多克隆抗體（p

6、olyclonal antibody PAb抗血清）及其制備,抗血清：2010中國(guó)藥典收錄的有抗狂犬病血清、抗眼鏡蛇（或蝮蛇、五步蛇、銀環(huán)蛇）毒血清、抗炭疽血清等。,抗狂犬病血清,二、抗體藥物的制備技術(shù),（一）多克隆抗體（polyclonal antibody PAb抗血清）及其制備,（4）提純制劑。,制備方法,（1）用抗原注入動(dòng)物體內(nèi)，產(chǎn)生抗這種抗原的抗體，,（2）采血,（3）經(jīng)胃蛋白酶消化（水解提純的IgG分子,保留具有抗體活性的F段，盡可能除去特異性抗原決定簇，減少發(fā)生超敏反應(yīng)的機(jī)會(huì)。）,二、抗體藥物的制備技術(shù),（一）多克隆抗體（polyclonal antibody PAb抗血清）及其

7、制備,抗毒素（antitoxin）：細(xì)菌毒素（外毒素）的對(duì)應(yīng)抗體或含有這種抗體的免疫血清。,武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司,主要有白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽抗毒素（2010中國(guó)藥典收錄）,二、抗體藥物的制備技術(shù),（二）單克隆抗體（monoclonal antibody；mAb）及其制備,定義：由單一種B細(xì)胞克隆所產(chǎn)生的針對(duì)單一抗原決定簇的抗體,表3-1 單抗與多抗的性質(zhì)比較,二、抗體藥物的制備技術(shù),（二）單克隆抗體（monoclonal antibody；mAb）及其制備,答2 100%的鼠源單抗，后綴-omab,（分泌抗體 但不能長(zhǎng)期培養(yǎng)）,（能長(zhǎng)期培養(yǎng)和低溫保存）,答1：雜交瘤細(xì)胞既分泌抗體

8、又能長(zhǎng)期培養(yǎng),問題1 鼠B細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞、雜 交瘤細(xì)胞特性？ 問題2 鼠源還是人源？,1.雜交瘤技術(shù)（細(xì)胞工程技術(shù)）,（聚乙二醇）,二、抗體藥物的制備技術(shù),（二）單克隆抗體（monoclonal antibody；mAb）及其制備,第一個(gè)-OKT3 （奧多生物技術(shù)公司）,看表3-2 問題3 第一個(gè)鼠源單抗？,1.雜交瘤技術(shù)（細(xì)胞工程技術(shù)）,二、抗體藥物的制備技術(shù),（二）單克隆抗體（monoclonal antibody；mAb）及其制備,1.雜交瘤技術(shù)（細(xì)胞工程技術(shù)）,問題4 鼠源單抗有何副作用？如何解決這一問題？,答：易產(chǎn)生HAMA反應(yīng)（人抗小鼠抗體反應(yīng)）。,人源化改造,二、抗體藥物的制備

9、技術(shù),（二）單克隆抗體（monoclonal antibody；mAb）及其制備,2. 基因工程抗體技術(shù)-人源化單抗,（1）人-鼠嵌合抗體（命名時(shí)后綴為“-ximab”）,鼠IgG V區(qū),人IgG C區(qū),問題1 人源化區(qū)域？比例？是否理想？,答：C區(qū)，65%，解決HAMA 的效果不理想。,二、抗體藥物的制備技術(shù),（二）單克隆抗體（monoclonal antibody；mAb）及其制備,2. 基因工程抗體技術(shù)-人源化單抗,（1）人-鼠嵌合抗體（命名時(shí)后綴為“-ximab”）,答： 阿昔單抗 (Abciximab） 強(qiáng)生-centocor。,看表2 問題2 第一個(gè)人-鼠嵌合抗體？,二、抗體藥物的

10、制備技術(shù),（二）單克隆抗體（monoclonal antibody；mAb）及其制備,2. 基因工程抗體技術(shù)-人源化單抗,（2）人源化抗體（命名時(shí)后綴為“-zumab”）,人源化區(qū)域?yàn)槟男? 比例？,鼠CDR（HVR）,FR區(qū)和C區(qū),HAMA反應(yīng)更低,答：C區(qū)、FR區(qū) 95%,二、抗體藥物的制備技術(shù),（二）單克隆抗體（monoclonal antibody；mAb）及其制備,2. 基因工程抗體技術(shù)-人源化單抗,（2）人源化抗體（命名時(shí)后綴為“-zumab”）,第一個(gè)人源化單抗？。,Ro che,賽尼哌（Roche）。,二、抗體藥物的制備技術(shù),（二）單克隆抗體（monoclonal antibo

11、dy；mAb）及其制備,2. 基因工程抗體技術(shù)-人源化單抗,（3）全人源抗體 （命名時(shí)后綴為“-umab”）,第一個(gè)全人源抗體？,100%左右的人源性,二、抗體藥物的制備技術(shù),（二）單克隆抗體（monoclonal antibody；mAb）及其制備,2. 基因工程抗體技術(shù)-人源化單抗,（4）融合蛋白（命名時(shí)后綴為“-cept”）,導(dǎo)向抗體分子片段與生物活性物質(zhì)的融合，將其導(dǎo)向靶細(xì)胞特定部位，所謂“生物導(dǎo)彈”。,第一個(gè)上市產(chǎn)品？,/Enbrel（1998年上市,二、抗體藥物的制備技術(shù),（二）單克隆抗體（monoclonal antibody；mAb）及其制備,2. 基因工程抗體技術(shù)-人源化單抗

12、,（4）融合蛋白（命名時(shí)后綴為“-cept”）,我國(guó)上市有益賽普、恩利、強(qiáng)克。,上海賽金/上海西保生物科技,Enbrel恩利（Immune / Wyeth）,強(qiáng)克,中信國(guó)健,二、抗體藥物的制備技術(shù),（二）單克隆抗體（monoclonal antibody；mAb）及其制備,2. 基因工程抗體技術(shù)-人源化單抗,表3-2 各類別第一個(gè)單抗列表,omab,ximab,zumab,umab,cept,三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用,美國(guó)批準(zhǔn)上市45個(gè)，臨床試驗(yàn)331個(gè)。,我國(guó)批準(zhǔn)18個(gè)（國(guó)產(chǎn)8）,臨床試驗(yàn)47個(gè)（國(guó)產(chǎn)20），,截止2012年5月,三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用,表3-3 我國(guó)SFDA批準(zhǔn)的

13、治療性抗體藥物（國(guó)產(chǎn)）,三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用,自身免疫性疾病3個(gè),表3-3 我國(guó)SFDA批準(zhǔn)的治療性抗體藥物（進(jìn)口）,三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用,（一）抗器官移植排斥抗體藥物及其市場(chǎng),我國(guó)使用比例較低，此類品種5個(gè)。 【目前以環(huán)孢霉素（或FK506）+霉酚酸酯（或硫唑嘌呤）+皮質(zhì)類固醇的三聯(lián)用藥為主】。,三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用,我國(guó)第一個(gè)鼠源單抗（1999） 武漢生物制品研究所,國(guó)產(chǎn)-抗移植排斥(腎移植排斥反應(yīng))2個(gè),健尼哌（人源化）,重組抗CD25人源化單抗注射液 中信國(guó)健,（一）抗器官移植排斥抗體藥物及其市場(chǎng),三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用,Novartis的舒萊/Simul

14、ect （注射用巴利昔單抗Basiliximab ）,進(jìn)口-抗移植排斥(腎移植排斥反應(yīng))3個(gè),Roche的賽尼哌/Zenapax （達(dá)（克）珠單抗Daclizumab抗Tac單抗）,古巴分子免疫學(xué)中心 愛歐山/Iort3（抗CD3單抗）,（一）抗器官移植排斥抗體藥物及其市場(chǎng),三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用,斥責(zé)“賤武”愛輸比賽,抗移植排斥(腎移植排斥反應(yīng))5個(gè),健尼哌、WuT3、愛歐山、舒萊、賽尼哌 （中信國(guó)建、武漢、古巴、諾華、羅氏）,（一）抗器官移植排斥抗體藥物及其市場(chǎng),三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用,斥責(zé)“賤武”愛輸比賽 含義？,抗移植排斥(腎移植排斥反應(yīng))5個(gè),健尼哌、WuT3、愛歐山、舒

15、萊、賽尼哌 （中信國(guó)建、武漢、古巴、諾華、羅氏）,（一）抗器官移植排斥抗體藥物及其市場(chǎng),三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用,（二）抗腫瘤抗體藥物及其市場(chǎng),2010年我國(guó)醫(yī)院腫瘤藥物市場(chǎng)500億元。 抗體藥物占其比重2.5%（全球占比17%），品種7個(gè)。,三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用,國(guó)產(chǎn)-抗腫瘤3個(gè),我國(guó)第一個(gè)人源化（2008） 北京百泰生物,碘131I腫瘤細(xì)胞核人鼠嵌合單抗注射液 上海美恩生物,成都華神,利卡?。ǜ伟?,唯美生（肺癌）,泰欣生（頭頸腫瘤、消化道腫瘤）,（二）抗腫瘤藥物抗體及其市場(chǎng),三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用,進(jìn)口-抗腫瘤4個(gè)(1),Roche Genentech,Merck/Im

16、clone,愛必妥/Erbitux （結(jié)直腸癌）,安維汀/Avastin （轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌）,西妥昔單抗,（二）抗腫瘤抗體藥物及其市場(chǎng),三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用,進(jìn)口-抗腫瘤4個(gè)(2),Roche Genentech,Roche/ Genentech,赫賽汀/Herceptin (（乳腺癌）),美羅華/Mabthera （非霍奇金淋巴瘤）,（二）抗腫瘤抗體藥物及其市場(chǎng),三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用,進(jìn)口-抗腫瘤7個(gè),泰欣生、唯美生、利卡汀、安維汀、赫賽汀、愛必妥、美羅華 百泰生物、上海美恩生物、成都華神、Roche、Roche、Wyeth、Roche,腫瘤太唯利是圖，安何愛惜美女？,（二）

17、抗腫瘤抗體藥物及其市場(chǎng),三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用,進(jìn)口-抗腫瘤7個(gè),泰欣生、唯美生、利卡汀、安維汀、赫賽汀、愛必妥、美羅華 百泰生物、上海美恩生物、成都華神、Roche、Roche、Wyeth、Roche,腫瘤太唯利是圖，安何愛惜美女 含義？,（二）抗腫瘤抗體藥物及其市場(chǎng),三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用,自身免疫性疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病等。抗體藥物6個(gè)。 歐美類風(fēng)濕治療藥物單抗比例50%。我國(guó)低于10%。,（三）自身免疫性疾病抗體藥物及其市場(chǎng),三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用,（三）自身免疫性疾病抗體藥物及其市場(chǎng),國(guó)產(chǎn)-自身免疫性疾病3個(gè),恩博克（銀屑?。┦笤?抗人IL-8

18、單抗乳膏（宏遠(yuǎn)逸士生物大連亞維藥業(yè)）,益賽普（融合蛋白） (類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病),中信國(guó)健,強(qiáng)克（融合蛋白） 上海賽金/上海西保生物科技,強(qiáng)克,三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用,進(jìn)口-自身免疫性疾病3個(gè),Immune / Wyeth的恩利/Enbrel,Abbott的修美樂/Humira,抗類風(fēng)濕,抗類風(fēng)濕銀屑病,強(qiáng)生旗下Centocor的 類克/Remicade,局限性回腸炎、類風(fēng)濕性,（三）自身免疫性疾病抗體藥物及其市場(chǎng),三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用,自身免疫性疾病6個(gè),強(qiáng)克、恩博克 益賽普 恩利 修美樂 類克 （上海賽金、宏遠(yuǎn)逸士、中信國(guó)建、惠氏、雅培、山陶克）,自強(qiáng)博客友

19、誼賽 恩利休要牽累,（三）自身免疫性疾病抗體藥物及其市場(chǎng),三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用,自身免疫性疾病6個(gè),強(qiáng)克、恩博克 益賽普 恩利 修美樂 類克 （上海賽金、宏遠(yuǎn)逸士、中信國(guó)建、惠氏、雅培、山陶克）,自強(qiáng)博客友誼賽 恩利休要牽累,（三）自身免疫性疾病抗體藥物及其市場(chǎng),三、抗體藥物上市產(chǎn)品及其應(yīng)用,自強(qiáng)博客友誼賽 恩利休要牽累,腫瘤太唯利是圖，安何愛惜美女？,斥責(zé)“賤武”愛輸比賽,四、抗體藥物生產(chǎn)企業(yè)介紹,（一）基因泰克 -不斷推出重磅炸彈，全球單抗藥物領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊,1976年成立的基因泰克(Genentech，基因技術(shù))是全球第一家生物技術(shù)公司，實(shí)力僅次于安進(jìn)。,四、抗體藥物生產(chǎn)企業(yè)介紹,

20、（一）基因泰克 -不斷推出重磅炸彈，全球單抗藥物領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊,2009年，羅氏468億美元鯨吞基因泰克。,四、抗體藥物生產(chǎn)企業(yè)介紹,（一）基因泰克 -不斷推出重磅炸彈，全球單抗藥物領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊,1978年合成人工胰島素。1982年市場(chǎng)化（禮來公司獲得特許權(quán)）。,1997和1998年-美羅華和赫賽汀,2003年-柯耐爾（哮喘）和瑞體膚Raptiva（ 銀屑病 ）。,2004年-安維汀、特羅凱。,2006年-諾適得（雷珠單抗-黃斑病變）。,2010年-托珠單抗(類風(fēng)濕）,四、抗體藥物生產(chǎn)企業(yè)介紹,（二）中信國(guó)健 -依托豐富產(chǎn)品線，國(guó)內(nèi)抗體藥物領(lǐng)域領(lǐng)軍者,（1）2002年創(chuàng)建，由中國(guó)中信集團(tuán)公司和上

21、海蘭生國(guó)健藥業(yè)有限公司共同投資，專注于抗體藥物。,（2）“抗體藥物國(guó)家工程研究中心”是國(guó)內(nèi)唯一的國(guó)家級(jí)抗體藥物工程研究機(jī)構(gòu)。,四、抗體藥物生產(chǎn)企業(yè)介紹,（二）中信國(guó)健 -依托豐富產(chǎn)品線，國(guó)內(nèi)抗體藥物領(lǐng)域領(lǐng)軍者,（3）上市產(chǎn)品最多 益賽普（仿enbrel，類風(fēng)濕）、 健尼哌（賽尼哌仿制藥，移植排斥）,恩利25mg 2380元， 標(biāo)準(zhǔn)療程（3個(gè)月）57120元 益賽普12.5mg 400-500元，標(biāo)準(zhǔn)療程（3個(gè)月）23040元,四、抗體藥物生產(chǎn)企業(yè)介紹,（二）中信國(guó)健 -依托豐富產(chǎn)品線，國(guó)內(nèi)抗體藥物領(lǐng)域領(lǐng)軍者,（4）在研產(chǎn)品最多 目前有近10個(gè)產(chǎn)品正在研發(fā)中，3個(gè)即將上市 （治療乳腺癌的賽普汀、

22、抗器官移植排斥的健妥昔、治療銀屑病的類寧）。,四、抗體藥物生產(chǎn)企業(yè)介紹,（二）中信國(guó)健 -依托豐富產(chǎn)品線，國(guó)內(nèi)抗體藥物領(lǐng)域領(lǐng)軍者,（5）繼美國(guó)和歐盟之后世界上第三個(gè)能進(jìn)行哺乳動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)制備(10000升)的國(guó)家,6條符合歐盟標(biāo)準(zhǔn)的5000升生產(chǎn)線正在建設(shè)中,四、抗體藥物生產(chǎn)企業(yè)介紹,（三）百泰生物： -引進(jìn)古巴技術(shù)，打造我國(guó)首個(gè)人源化單抗“泰欣生”,（1）百泰生物成立于2000年8月，是中國(guó)和古巴的合資公司。,四、抗體藥物生產(chǎn)企業(yè)介紹,（三）百泰生物： -引進(jìn)古巴技術(shù)，打造我國(guó)首個(gè)人源化單抗“泰欣生”,（2）2008年泰欣生上市。2011年銷售4個(gè)億。近10個(gè)產(chǎn)品在研。,四、抗體藥物生產(chǎn)企業(yè)介紹,（三）百泰生物： -引進(jìn)古巴技術(shù)，打造我國(guó)首個(gè)人源化單抗“泰欣生”,（3）目前也在建設(shè)6條2500L的發(fā)酵罐。,四、抗體藥物生產(chǎn)企業(yè)介紹,（四）華神集團(tuán) -全球首發(fā)用于肝癌的免疫靶向藥物,成都華神集團(tuán)股份有限公司,四、抗體藥物生產(chǎn)企業(yè)介紹,（四）華神集團(tuán) -全球首發(fā)用于肝癌的免疫靶向藥物,成都華神集團(tuán)股份有限公司擁有華神生物（2005）、華神藥業(yè)和華神鋼構(gòu)（1997）。,