1、抗菌素的合理應(yīng)用,潘 敏,抗菌素使用現(xiàn)狀,當(dāng)前我國人民群眾的健康水平不容樂觀，重點(diǎn)傳染病和疑難病癥尚未得到有效控制。這表明已進(jìn)入了“后抗菌素時代”，即抗生素耐藥性時代。很多嚴(yán)重感染都是因為病菌具有耐藥性，而抗生素?zé)o效而死亡。開發(fā)一種新的抗生素藥需要1214年時間，而新一代耐藥病菌的產(chǎn)生只需要2年時間。一旦一個細(xì)菌獲得一種抗生素抵抗基因，這種基因就有傳染到其他細(xì)菌的威脅，抗藥性就可能在患者之間、醫(yī)院之間擴(kuò)散。,沒有什么能奏效,華盛頓退役軍人保健中心的傳染病專家辛西亞吉伯特博士給她的一位57歲的腎病患者以種種抗生素，但令她絕望的是，無論使用何種片劑或膠囊，甚至靜脈注射從普通氨芐青霉素到最優(yōu)級的新藥

2、替考拉寧那個病人的血液中仍然有大量腸道球菌，肆虐無忌。這些細(xì)菌慢慢致其紅血球中毒。吉伯特說：“我們試用了六七種不同的藥療法。有的單獨(dú)使用，有的配合使用，有的藥我們明知無效，但無更多的選擇?！彼牟∪说难袝r是清潔的，但感染在幾天之內(nèi)又猛烈地反攻過來：,少數(shù)變劣了的離群病菌，不再害怕抗菌素的威脅，就像一幫盜賊中極少數(shù)狡奸巨猾分子不再害怕槍聲一樣。躲過藥物的攻擊之后，細(xì)菌便數(shù)以十億計地繁殖起來。去年的一天早晨，吉伯特鼓足勇氣，輕步走入那位病人的病房。病人說：“我想你一定是來告訴我我快要死了?！彼忉屨f，任何藥物都不奏效，她已經(jīng)想盡了辦法。20世紀(jì)的神奇藥抗生素已被地球上最原始的微生物細(xì)菌所擊敗。幾

3、天之后，那位病人由于其血液受大量細(xì)菌感染而死亡。,細(xì)菌的進(jìn)化方式,細(xì)菌對抗生素產(chǎn)生抗藥性的原因與羚羊為逃避獅子而進(jìn)化其速度的達(dá)爾文氏演化道理一樣。譬如說，對一個細(xì)菌菌落使用青霉素后，大多數(shù)細(xì)菌被殺滅，但偶爾也有極少數(shù)細(xì)菌具有使它們自己不受藥物影響的突變基因。這樣，它們幸運(yùn)地活了下來，正如行動緩慢的羚羊群伙伴變?yōu)楠{子的美餐時，少數(shù)奔跑速度快的羚羊逃出了險境活了下來一樣。接著，細(xì)菌變種把自己的抗藥基因遺傳給后代，每個細(xì)菌在24小時內(nèi)能留下16,777,220個子孫。更為險惡的是，變種還能輕而易舉地將自己的抗藥基因傳給無關(guān)的微生物。,傳遞時，一個微生物散發(fā)出能吸引另一個細(xì)菌的一種招惹劑，兩個細(xì)菌接觸

4、時，它們打開孔，交換稱之為胞質(zhì)基因的DNA環(huán)，這個過程只能叫做不安全的細(xì)菌性行為。通過這種交配方式，霍亂菌從人腸內(nèi)的古老的普通大腸桿菌那里獲得了對四環(huán)素的抗藥性。因而，雖然說抗生素的確沒有創(chuàng)造抗藥基因，但這類藥卻大大加速了其散布。塔夫茨大學(xué)斯圖爾特博士在其1992年所著的抗生素的悖論一書中說：“抗生素的使用在有記載的生物學(xué)史上空前地激勵了進(jìn)化變革。”,斯坦福大學(xué)的生物學(xué)家斯特利法爾科說，有跡象表明，細(xì)菌是“聰明的小魔鬼”，其活動之詭秘連科學(xué)家們也從未想到過。例如，在婦女服用四環(huán)素治療尿道感染的時候，大腸桿菌不僅會產(chǎn)生對四環(huán)素的抗藥性，而且會產(chǎn)生對其他抗生素的抗藥性。利維說：“幾乎是，好像細(xì)菌在

5、抵抗一種抗生素的時候，就能很策略地預(yù)料到會遭到其它類似藥的攻擊?！?我們是如何落入此陷阱的？,醫(yī)生和病人都急于消滅舊病，結(jié)果卻事與愿違，反而給了它們新的生命。病人要求用抗生素治療像感冒那樣的病毒感染，但抗生素卻無能為力，然而，每用一次抗生素都使抗藥性增強(qiáng)。另外，醫(yī)生在不知道喉痛甚至肺炎是否真的由細(xì)菌引起的時候，有時也給病人開抗生素。,據(jù)統(tǒng)計，我國每年有8萬人直接、間接死于濫用抗生素。我國7歲以下兒童因為不合理使用抗生素造成耳聾的數(shù)量多達(dá)30萬，占總體聾啞兒童的30%至40%，而一些發(fā)達(dá)國家只有0.9%。在住院的感染病患者中，耐藥菌感染的病死率為11.7%，普通感染的病死率只有5.4%。這些數(shù)字

6、使中國成為世界上濫用抗生素問題最嚴(yán)重的國家之一。 我們該怎么辦？,抗菌素的分類,抗生素指由細(xì)菌、霉菌或其它微生物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類物質(zhì)。自1940年以來，青霉素應(yīng)用于臨床，現(xiàn)抗生素的種類已達(dá)幾千種。在臨床上常用的亦有幾百種。其主要是從微生物的培養(yǎng)液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分類有以下幾種：,(一)-內(nèi)酰胺類青霉素類和頭孢菌素類的分子結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺環(huán)。近年來又有較大發(fā)展，如硫酶素類(thienamycins)、單內(nèi)酰環(huán)類(monobactams)，-內(nèi)酰酶抑制劑(-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素類(methoxypeniciui

7、ns)等。 (二)氨基糖甙類包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素等。 (三)四環(huán)素類包括四環(huán)素、土霉素、金霉素及強(qiáng)力霉素等。,(四)氯霉素類包括氯霉素、甲砜霉素等。 (五)大環(huán)內(nèi)酯類臨床常用的有紅霉素、白霉素、無味紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等。 (六)氟喹諾酮類臨床常用諾氟沙星、氟羅沙星、加替沙星、培氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星等。 (七) 林可霉素和克林霉素臨床主要作用于G+細(xì)菌和厭氧菌等感染。 (八)磺胺類臨床常用的復(fù)方磺胺甲惡唑等。,(九)甲硝唑和替硝唑?qū)捬蹙袕?qiáng)大的作用，臨床主要用于各種需氧菌與厭氧菌的混合感染。

8、(十)作用于G+細(xì)菌的其它抗生素，如萬古霉素、去甲萬古霉素、磷霉素、桿菌肽等。 (十一)呋喃類抗菌藥臨床常用的有呋喃妥因、呋喃唑酮和呋喃西林。 (十二)抗真菌藥如氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、克霉唑、兩性霉素B、灰黃霉素等。 (十三)抗腫瘤抗生素如絲裂霉素、放線菌素D、博萊霉素、阿霉素等。 (十四)具有免疫抑制作用的抗生素如環(huán)孢霉素。,合理使用抗菌素,在明確指征下選用適宜的抗菌素，并采用適當(dāng)?shù)膭┝亢童煶?，以達(dá)到殺死 致病菌、控制感染，同時采取各種相應(yīng)措施以增強(qiáng)患者的免疫力和防止不良 反應(yīng)的發(fā)生，尤其是避免細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。,抗菌素應(yīng)用的基本原則,1 及早確立感染性疾病的病原學(xué)診斷。 2 熟悉選用藥

9、物的適應(yīng)癥、抗菌活性、藥動學(xué)和不良反應(yīng)。 3 按照患者的生理、病理和免疫等狀態(tài)而合理用藥。 4 常用抗菌素的合理使用。 5 選用適當(dāng)?shù)慕o藥方案、劑量和療程。 6 下列情況抗菌素的應(yīng)用要嚴(yán)加控制或盡量避免：預(yù)防用藥、皮膚、粘膜的局部用藥；病毒感染或發(fā)熱原因不明者；聯(lián)合采有抗菌藥物。 7 強(qiáng)調(diào)綜合性治療措施的重要性；,不合理使用抗菌素的諸方面因素,選用對病原菌或感染無效、療效不強(qiáng)的藥物； 量不足或過大； 病原菌產(chǎn)生耐藥后繼續(xù)用藥； 過早停藥或感染控制已多日而不及時停藥； 產(chǎn)生耐藥菌二重感染時未改用其他有效藥物； 給藥途徑、方法不正確； 發(fā)生嚴(yán)重性或過敏反應(yīng)時繼續(xù)用藥； 不正確的聯(lián)合應(yīng)用抗菌素； 依

10、賴抗菌素的抗菌作用而忽視必要的外科處理； 無指征或指征不強(qiáng)的預(yù)防用藥； 忽視療效/價格比。,抗生素的經(jīng)驗應(yīng)用,在病原菌未明時，早期應(yīng)用抗菌素進(jìn)行經(jīng)驗性抗感染治療非常重要； 選用廣譜的抗菌素，盡量選用殺菌劑； 在重癥感染中則往往采取聯(lián)合用藥，常用的殺菌劑有-內(nèi)酰胺類、氨基糖甙類、氟喹諾酮類、多肽類等； 在特定感染中：磺胺類藥、克林霉素、甲硝唑以及利福平等應(yīng)用較廣泛?？咕亟?jīng)驗性應(yīng)用時，應(yīng)根據(jù)臨床資料判斷可能的病原菌來選用抗菌素。 不同類的廣譜抗菌藥物在抗菌活性方面存在差異，應(yīng)根據(jù)藥物的適應(yīng)癥、抗菌活性以及耐藥的變遷等因素來選用抗菌素。,常用抗菌素的抗菌活性,青霉素,革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性球菌、

11、嗜血桿菌屬以及各種致病螺旋體和大多數(shù)牛放線菌。分類：青霉素G，苯氧青霉素，耐霉青霉素（苯唑西林），廣譜青霉素（氨芐西林、氧哌嗪青霉素），作用于革蘭氏陰性菌的青霉素（美西林和替莫西林）。,頭孢霉素,根據(jù)其抗菌譜、抗菌活性、對-LA （內(nèi)酰胺酶*）的穩(wěn)定性以及腎毒性的不同，目前分為四代： 第一代主要用于革蘭氏陽性菌和某些革蘭氏陰性菌的感染，對-LA的耐受較差。 第二代對大多數(shù)-LA穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣，對革蘭氏陰性菌的作用較強(qiáng)，但對腸桿菌屬和綠膿桿菌的活性較差。 第三代對大多數(shù)-LA穩(wěn)定，對革蘭氏陰性菌的活性甚強(qiáng)，但對G+球菌的作用不及第一、二代強(qiáng)。其中頭孢哌酮和頭孢他啶對綠膿桿菌有良好作用，頭

12、孢曲松鈉的半衰期較長，達(dá)8小時。 第四代主要是頭孢吡肟，其抗菌譜和適應(yīng)癥與第三代相同，尚可用于對第三代頭孢菌素耐藥而對其敏感的產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、沙雷菌屬等細(xì)菌感染，亦可用于中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗治療。,頭孢菌素的半衰期,頭霉素類,頭孢西丁，對革蘭氏陽性、陰性及厭氧菌或需氧菌均有較強(qiáng)活性，對-LA高度穩(wěn)定。,氨基糖甙類,對葡萄球菌屬、需氧革蘭氏陰性桿菌有良好活性，某些對結(jié)核桿菌和其他分支桿菌屬有作用，不同品種之間可存在交叉耐藥性，有耳、腎毒性，并可有神經(jīng)肌肉接頭的阻滯作用，有抗菌素的后作用。,四環(huán)素類,米諾環(huán)素、多西環(huán)素、四環(huán)素、土霉素?？咕V廣，口服方便。對立克次體、支原體、非典

13、型分支桿菌和阿米巴原蟲敏感。,大環(huán)內(nèi)酯類,主要作用于革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌及厭氧菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體。組織濃度高。有不完全的交叉耐藥性。,氟喹諾酮類,第一代：奈啶酸； 第二代：吡啶酸； 第三代：依諾沙星、氧氟沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星等等。特點(diǎn)：廣譜，對多重耐藥（其他抗菌素）有良好抗菌活性，體分布廣，組織濃度高，蛋白結(jié)合率低（14 - 30%），大部分由腎排出，尿藥濃度高，半衰期長，口服吸收良好，有抗菌素的后續(xù)作用。各品種之間有一定的交叉耐藥性。,林可霉素和克林霉素,革蘭氏陽性菌和厭氧菌,多肽類,萬古霉素和去甲萬古霉素。主要對各種革蘭氏陽性菌有強(qiáng)大抗菌作用：甲氧西林耐藥葡萄球

14、菌（MRSA、MRSE）、腸球菌屬和青霉素耐藥肺炎鏈球菌。 注意：僅適用于耐藥革蘭陽性菌所致的嚴(yán)重感染，由于近年的廣泛應(yīng)用，已經(jīng)出現(xiàn)耐萬古霉素金葡菌和耐萬古霉素腸球菌。,根據(jù)藥代動力學(xué)的特點(diǎn)分類,濃度依賴性抗菌藥物 時間依賴性抗菌藥物,時間依賴性抗菌素,抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌的最低抑菌濃度（MIC）的時間有關(guān)，與血藥濃度關(guān)系并不密切。如青霉素類、頭孢霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類等。 當(dāng)血藥濃度致病菌4-5MIC時，其殺菌效果便達(dá)到飽和程序，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。 對該類藥物應(yīng)提高T MIC這一指標(biāo)來增加臨床療效。,濃度依賴性抗菌素,當(dāng)血藥濃度超過最低抑菌濃度（MIC）甚至達(dá)到8

15、-10MIC時，可以達(dá)到最大殺菌效應(yīng)。 首次接觸效應(yīng) 有較長抗生素后效應(yīng)，因此這類藥物臨床療效的關(guān)鍵是提高血藥濃度 適宜一次足量使用，每天多次使用，不但浪費(fèi)藥物，并容易引發(fā)耳、腎及神經(jīng)肌肉毒性（氨基糖苷類），喹諾酮類過量會誘發(fā)癲癇等藥源性疾病。,外科預(yù)防用藥,1 外科手術(shù)后預(yù)防用藥的適應(yīng)癥：手術(shù)視野有顯著傳染；手術(shù)范圍大、時間長、傳染機(jī)會大，異物植入手術(shù)，如：人工心瓣膜移植；手術(shù)涉及重要器官，易發(fā)生感染造成嚴(yán)重后果；高齡或免疫缺陷患者。 2 預(yù)防用藥的抗菌素選擇條件：安全有效；不良反應(yīng)少；易于給藥；價格低。 3 抗菌素的給藥時間：在手術(shù)前30分鐘內(nèi)或麻醉開始時靜注。 4 用藥的期間：24小時。

16、 5 不同器官組織手術(shù)時，抗菌素的選擇： 抗菌劑；針對主要的可能致病菌。,正確選擇外科預(yù)防性使用抗菌藥物,預(yù)防頭、頸、四肢手術(shù)后的切口感染，宜選用頭孢一代（頭孢唑林鈉、頭孢拉定）。 在預(yù)防胸、腹部手術(shù)部位感染時，可用頭孢一代或二代（頭孢呋辛鈉等）。 復(fù)雜、有污染的大手術(shù)，也可以使用頭孢三代（頭孢曲松鈉等）。頭孢四代一般不用于預(yù)防。 下消化道手術(shù)（或創(chuàng)傷）且有明顯污染時，預(yù)防用藥應(yīng)當(dāng)覆蓋常見的厭氧菌，一般是加用甲硝唑或克林霉素。 對青霉素和頭孢菌素過敏者，可用克林霉素（或與氨曲南聯(lián)合使用）。 常見手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物表,把握好用藥時機(jī),抗菌藥物必須在手術(shù)開始之前給予，保證在發(fā)生污染之前血清和組織上

17、已經(jīng)形成有效濃度。形象地說，就是要讓抗菌藥物“等著”細(xì)菌，一旦出現(xiàn)立即殺滅，不使其有定植和引起感染的機(jī)會。但給藥也不應(yīng)過早，一般宜在切開皮膚前30分鐘開始給藥，不能早于1小時。 擇期性結(jié)直腸手術(shù)前腸道準(zhǔn)備用藥，需在手術(shù)前一天開始口服抗菌藥（新霉素、慶大霉素、紅霉素等）。用藥數(shù)日并無益，反而容易引起腸道菌群紊亂。 需要強(qiáng)調(diào)的是，必須保證抗菌藥物有效濃度覆蓋手術(shù)的全過程。鑒于最常用的-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的血清半衰期一般不超過一個半小時至兩個小時（頭孢曲松鈉除外），如果手術(shù)持續(xù)3小時以上，需要再給一個劑量，否則在其后的時間里將失去抗菌藥物的有效覆蓋。,抗菌素的聯(lián)合應(yīng)用,病因未明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷

18、者的嚴(yán)重感染； 單一抗菌素不能控制的厭氧菌和需氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染； 單一抗菌素不能有效地控制的感染性心內(nèi)炎或敗血癥等重癥感染； 需長期治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌感染等； 聯(lián)合用藥使病毒性較大的藥物的劑量得以減少。,聯(lián)合用藥品種的選擇,繁殖期殺菌劑：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素、泰能、氟喹諾硐類 靜止期殺菌劑：氨基糖甙類、多粘菌素類 快效抑菌劑：四環(huán)素、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素 慢效抑菌劑：磺胺類,聯(lián)合用藥的結(jié)果,根據(jù)這四類藥物的本身特性，聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果可能產(chǎn)生： 增強(qiáng)作用：繁殖期殺菌藥和靜止期殺菌藥使用時，由于作用于不同環(huán)節(jié)?？色@得增強(qiáng)作用，如青霉素與鏈霉素合用，前者破壞細(xì)胞壁，有助于鏈霉素滲入細(xì)胞內(nèi)，抑制蛋白質(zhì)的合成。 相加作用：速效抑菌藥與慢效抑菌藥合用可獲得相加作用。 拮抗作用：繁殖期殺菌藥和速效抑菌藥合用，因后者抑制細(xì)菌的生長繁殖，使細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài)，從而防礙前者發(fā)揮殺菌作用。 無關(guān)作