1、.,1,惡性胸膜間皮瘤診斷和治療進展,簡紅 上海胸科醫(yī)院,.,2,概述,間皮瘤可發(fā)生于腹膜、心胞膜和睪丸鞘膜等部位 惡性胸膜間皮瘤（MPM）來源于胸膜間皮細胞，是一種較少見的進展性胸部惡性腫瘤 分為局限型和彌漫型兩種 局限型多為良性或低度惡性 彌漫型多為高度惡性,.,3,主要內(nèi)容,流行病學 診斷、分期和預后 生物標記物 治療,.,4,流行病學,惡性胸膜間皮瘤(MPM)和石棉暴露密切相關(guān)，從石棉暴露到MPM發(fā)病潛伏期一般為20-40年 1961年Wagner報道南非石棉地區(qū)33例MPM病例 美國自1971年起開始禁止工作場所使用石棉，目前已過發(fā)病頂峰期 西歐和澳大利亞等國家的發(fā)病率依然在上升 不

2、同類型石棉致癌力有差異 顯著的劑量效應 職業(yè)暴露和非職業(yè)暴露,Seer data,.,5,流行病學,Seer data,國內(nèi)認識石棉暴露危害性和開展研究稍遲 1958年: 國內(nèi)首次報道 1996年1月: 收集到的文獻資料約500例，包括部分局限性胸膜間皮瘤 云南大姚縣部分地區(qū)發(fā)病率為 85/106人年(1977-1983) 177.5/106人年(1987-1995),.,6,流行病學,其他可能的病因： 輻射：如淋巴瘤、乳腺癌、肺癌或其他惡性腫瘤放療后（平均潛伏19.5年）；廣島1958-1985尸檢MPM顯著增高 非石棉化纖化學物： 如暴露于毛沸石（一種礦物纖維） 猿猴病毒SV40：回顧性隊

3、列分析SV40污染疫苗（47-52/56-62/64-69） MPM危險性升高 遺傳易感性：一級親屬間的病例集聚性 GSTM1(-),NAT2(慢),.,7,主要內(nèi)容,流行病學 診斷、分期和預后 生物標記物 治療,.,8,診斷,主要癥狀： 持續(xù)性胸痛和呼吸困難 咳嗽、體重減輕、發(fā)熱、盜汗 體征 呼吸音降低或消失 單側(cè)胸腔的“固定”，呈“冰凍胸” 胸廓運動受限 影像學檢查 CT顯示胸膜不規(guī)則增厚，胸膜多發(fā)強化結(jié)節(jié)，大量胸腔積液,.,9,常用診斷方法,金標準,.,10,病理分型,上皮樣 占50%-60% 常見有管狀乳頭狀、腺瘤樣和實性片狀變型 肉瘤樣 占7%-10% 促結(jié)締組織增生性間皮瘤 雙向型

4、 亦稱混合型 由上皮樣和肉瘤樣二種成分混合，每種成分至少超過腫瘤的10%,鑒別診斷： 腺癌 vs. 上皮樣MPM 肉瘤 vs. 肉瘤樣MPM,.,11,分期,MPM分期系統(tǒng)尚未達成共識 以外科分期為基礎(chǔ)，但都不能準確的預測無法手術(shù)患者的預后 常用的分期系統(tǒng) TMN分期系統(tǒng) Butchart分期 相對于分期預測預后的局限性，組織學分型可能是更有價值的預后指標,.,12,.,13,Butchart分期,I期: 腫瘤局限于壁層胸膜,只累及同側(cè)胸膜,肺,心包和 橫膈 II期: 腫瘤侵犯胸壁或累及縱隔結(jié)構(gòu),即食道,心臟和對 側(cè)胸膜 III期: 腫瘤穿過橫膈累及腹膜,侵犯對側(cè)胸膜,累及胸部 外淋巴結(jié) IV

5、期: 遠處血源性轉(zhuǎn)移,.,14,預后,MPM是一種異質(zhì)性很高的惡性腫瘤 相關(guān)的預后因素 CALGB評分系統(tǒng)：胸膜侵犯、LDH升高、PS評分差、胸痛、PLT升高、非上皮型、年齡75 EORTC評分系統(tǒng)： PS評分差、組織學診斷無法確定、男性、WBC升高、肉瘤樣亞型,Herndon JE, et al, Chest 1998; 113:723731 Curran De, et al, J Clin Oncol 1998; 16:145152,.,15,主要內(nèi)容,流行病學 診斷、分期和預后 生物標記物 治療,.,16,MPM標記物,間皮瘤陽性標記物 Podoplanin 細胞角蛋白(CK5/Ck6)

6、 鈣網(wǎng)膜蛋白(Calretinin) WT-1 凝血調(diào)節(jié)蛋白(CD141) 間皮蛋白,間皮陰性標記物 CEA MOC-31 BG-8 TTF-1 B72.3 CD15,Ordonez NG, et al, Human pathology, 2007, 38(1):1-16,其他標記物 Vimentin Desmin P63,.,17,鑒別診斷: 上皮樣間皮瘤與肺腺癌,Ordonez NG, et al, Human pathology, 2007, 38(1):1-16,.,18,血清標記物,SMRP(soluble mesothelin-related peptide) MPF(mefaka

7、ryocyte potentiation factor) 骨橋蛋白(Osteopontin),Ray M, Kindler HL, Chest. 2009,136(3):888-96.,.,19,血清標記物的臨床前景,Ray M, Kindler HL, Chest. 2009,136(3):888-96.,.,20,主要內(nèi)容,流行病學 診斷、分期和預后 生物標記物 治療,.,21,手術(shù)治療,MPM的手術(shù)治療仍然存在爭議 根治性手術(shù)方式 胸膜外全肺切除(EPP) 胸膜切除/剝離術(shù)(P/D) EPP和P/D都無法達到R0切除，因此術(shù)后常規(guī)介入輔助治療,NCCN Guideline v.1.201

8、0,.,22,放療,根治性放療地位局限：病變廣泛，正常組織放射損傷 主要用于 術(shù)后輔助- 降低局部復發(fā)率 姑息放療- 緩解胸痛、骨或腦轉(zhuǎn)移,NCCN Guideline v.1.2010,.,23,新輔助或輔助化療,Tsao AS et al,J Clin Oncol. 2009,27(12):2081-90.,Induction chemotherapy for resectable MPM NCCN guideline in MPM,NCCN Guideline v.1.2010,.,24,系統(tǒng)化療,過去 蒽環(huán)類藥物 葉酸抑制劑 鉑類 現(xiàn)在 培美曲塞 雷替曲塞 吉西他濱 長春瑞濱,將來 E

9、GFR-TKI Bevacizumab VEGFR-TKI Ranpirnase Vorinostat,.,25,MPM一線化療: III期臨床試驗總結(jié),P=0.002,Ray M, Kindler HL, Chest. 2009,136(3):888-96.,.,26,力比泰的作用位點：三管齊下 同時抑制,GARFT=甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基轉(zhuǎn)移酶: 參與嘌呤從頭合成的酶 DHFR=二氫葉酸還原酶: 參與許多葉酸依賴性反應所需要的四氫葉酸的生成反應 TS=胸苷酸合成酶: 參與DNA合成所需要的一磷酸脫氧胸腺嘧啶的生成反應,.,27,力比泰聯(lián)合順鉑治療MPM:JMCH研究,迄今為止惡性胸膜間皮

10、瘤治療領(lǐng)域最大規(guī)模的多中心隨機III期研究,Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21 (14): 2636-2644.,.,28,JMCH研究設(shè)計,Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21 (14): 2636-2644.,葉酸和VB12于1999年12月2日起用于所有接受力比泰治療病例 本研究為全球多中心、隨機、單盲III期臨床研究,.,29,JMCH研究經(jīng)過及研究終點,Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21 (14): 2636-2644,.,30,JMCH研究結(jié)果：CTC3/4度

11、毒性,Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21 (14): 2636-2644,.,31,JMCH研究結(jié)果：腫瘤緩解率,Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21 (14): 2636-2644,.,32,JMCH研究結(jié)果：TTP,TTP=至腫瘤進展時間,Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21 (14): 2636-2644,.,33,JMCH研究結(jié)果：OS,OS=總生存期,中位OS = 12.1 月,HR0.77 Logrank p-value0.020,中位OS = 9.3 月,存

12、活 比 例 (%),Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003; 21 (14): 2636-2644,.,34,Paoletti et al. ASCO 2003,JMCH研究結(jié)果：肺功能改善,.,35,JMCH研究結(jié)果：生活質(zhì)量改善,*包括了到18周時的所有數(shù)據(jù) 100%為最佳分數(shù); QoL=生活質(zhì)量,Gralla et al. Proc ASCO 2003; 22, 621 (abstr. 2496) 2003,.,36,JMCH研究結(jié)果：生活質(zhì)量改善,*包括了到18周時的所有數(shù)據(jù) 100%為最好的分數(shù),p0.001,p0.001,p0.001,胸部癥狀: 18

13、周結(jié)果*,% 目標曲線下面積,Gralla et al. Proc ASCO 2003; 22, 621 (abstr. 2496) 2003,.,37,JMCH研究結(jié)果：生活質(zhì)量改善,*包括了到18周時的所有數(shù)據(jù) 100%為最好的分數(shù),一般癥狀: 18周結(jié)果*,Gralla et al. Proc ASCO 2003; 22, 621 (abstr. 2496) 2003,.,38,Manegold et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003, 22:667 abs 2684,JMCH研究的后續(xù)化療情況,.,39,JMCH研究：后續(xù)的單藥化療,Manegold et

14、 al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003, 22:667 abs 2684,.,40,JMCH研究結(jié)論,力比泰聯(lián)合順鉑比順鉑單藥顯著延長和改善 總生存期 至疾病進展時間 腫瘤緩解率 肺功能 生活質(zhì)量的客觀指標 補充葉酸和VB12可以 減少毒副反應 (包括藥物相關(guān)死亡) 提高各組的治療療效 維生素補充不會降低治療效果且可以給予更多化療周期 力比泰聯(lián)合順鉑應是惡性胸膜間皮瘤一線化療的標準方案,Manegold et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003, 22:667 abs 2684,.,41,卡鉑替代順鉑? 無法耐受鉑類?,MPM 一線化療：其他選擇,Tsao AS et al,J Clin Oncol. 2009,27(12):2081-90.,.,42,* 歐洲13個國家 * 未接受治療51例 * 未接受治療23例,Santoro,Santoro A et al, J Thorac Oncol 2008; 3:756-763. Taylor P et al, J Thorac Oncol 2008; 3:764-771.,Taylor,2002.11-2006.10,.,43,培美曲塞+順鉑 初治患者