1、.,1,薛 駿 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 復(fù)旦大學(xué)腎臟病研究所,IgA腎炎的發(fā)病機(jī)制、病理和治療,.,2,第一個(gè)特點(diǎn)：是發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的區(qū)域差異，流行病學(xué)的資料顯示，亞洲人群的發(fā)病率最高，約占腎活檢總數(shù)的30%40%，其次為歐洲，約為20%，北美洲最少約10%。,.,3,第二個(gè)特點(diǎn)是青年男性好發(fā)，男：女比例為2：16：1，80%的患者為1635歲的中青年。,.,4,第三個(gè)特點(diǎn)是以血尿?yàn)橹鞯R床表現(xiàn)跨度很大的一類腎小球疾病 大約40%50%患者表現(xiàn)為上呼吸道感染后發(fā)作性的肉眼血尿 30%40%的患者僅有鏡下血尿，伴或不伴蛋白尿 另外的10%患者表現(xiàn)為腎病綜合征和進(jìn)展性腎功能損害 其中5%的患者表現(xiàn)為

2、惡性高血壓和急進(jìn)性腎功能衰竭。 因此總體來說，大多數(shù)IgA腎病患者預(yù)后良好，約15%20%在10年后進(jìn)入腎衰竭，20%30%的患者在20年后出現(xiàn)腎功能不全。,.,5,發(fā)病機(jī)制： 1.IgA異構(gòu) 2.粘膜骨髓軸異常調(diào)節(jié) 3.基因多態(tài)性 4.異構(gòu)IgA介導(dǎo)系膜細(xì)胞增生、足細(xì)胞凋亡、間質(zhì)纖維化,.,6,IgAN患者血清中IgA1存在糖基化的異常，主要表現(xiàn)為Ser/Thr-O-GalNAc殘端暴露，不能進(jìn)一步鏈接為GalNAc-1,3-Gal或GalNAc-2,3-Neu5Ac，而暴露的GalNAc一方面很容易自身非共價(jià)的聚集形成IgA1- IgA1多聚體，不容易被肝臟識(shí)別并清除；另一方面，暴露的Ga

3、lNAc成為新生抗原被IgG識(shí)別形成IgA1-IC- IgG免疫復(fù)合物,.,7,Berger J在腎移植患者中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)現(xiàn)象，相當(dāng)多的IgA腎病患者在腎移植后原發(fā)病又復(fù)發(fā)了。 而Silva FG卻發(fā)現(xiàn)沉積在供腎系膜區(qū)的IgA，當(dāng)腎臟被移植到非IgA腎病的受者體內(nèi)后，會(huì)逐漸消失。 這一組現(xiàn)象提示IgA在腎臟的沉積主要源于全身產(chǎn)生和清除IgA的異常,.,8,粘膜骨髓軸調(diào)節(jié)異常： 局部粘膜天然免疫功能低下 化學(xué)趨化因子及其受體在淋巴組織和淋巴細(xì)胞的異常表達(dá) 骨髓組織是致IgA腎病的記憶淋巴細(xì)胞的儲(chǔ)存池 Th1/Th2極性化在IgA腎病發(fā)病中的作用,.,9,上感,IgAN血尿加重,各種病原體介導(dǎo)了局部

4、粘膜異常合成和分泌了過多的IgA ？,de Fijter等將霍亂毒素B亞單位疫苗接種到IgA腎病患者及正常對(duì)照健康人鼻粘膜下，卻發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者粘膜及系統(tǒng)分泌的IgA明顯低于正常人群。而Roodnat等將活的傷寒疫苗經(jīng)口服接種后，也得出上述同樣的結(jié)果。,這些現(xiàn)象提示局部粘膜免疫功能低下，導(dǎo)致大量病原體不能在局部得到及時(shí)有效的清除，進(jìn)而增加了粘膜固有層及粘膜外的骨髓、扁桃體等組織中致敏的記憶淋巴細(xì)胞的形成，為后續(xù)大量產(chǎn)生異構(gòu)的IgA奠定基礎(chǔ)。,.,10,局部粘膜天然免疫功能的低下： DC功能異常 J鏈陽性的漿母細(xì)胞異常的向骨髓處聚集而在粘膜低聚集 局部吞噬細(xì)胞表面CD89的低表達(dá),.,11,化

5、學(xué)趨化因子及其受體在淋巴組織和淋巴細(xì)胞的表達(dá)異常 ： CCL25的表達(dá)或CCL28和CXCL12在扁桃體、骨髓的高表達(dá) 導(dǎo)致IgA陽性、J鏈陽性的淋巴母細(xì)胞向骨髓聚集， 粘膜分泌IgA的減少，而骨髓卻合成分泌大量的pIgA。,.,12,骨髓組織是致IgA腎病的記憶淋巴細(xì)胞的貯存池： 早發(fā)型ddY小鼠的骨髓移植到靜止型的ddY小鼠中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)后者的IgA在系膜區(qū)的沉積明顯增加及大量蛋白尿 反之將靜止型ddY小鼠骨髓移植到早發(fā)型的ddY小鼠中，結(jié)果顯示后者的IgA沉積明顯減少，蛋白尿明顯減少 早發(fā)型ddY小鼠的骨髓移植到aly/aly小鼠中（aly/aly小鼠是一種先天缺乏淋巴結(jié)及外周粘膜淋巴組織

6、的小鼠品系，是由NIK基因突變所致），結(jié)果發(fā)現(xiàn)后者僅有IgA在腎臟的沉積，卻沒有蛋白尿及腎損害 提示骨髓組織僅提供了大量異常的IgA，而進(jìn)一步的腎損害需外周淋巴組織的參與,.,13,Th1/Th2極性化在IgAN發(fā)病中的作用 :,Th1/Th2極性化在IgA腎病發(fā)病中的作用：Th1極性化，通過ITAM途徑，活化FcR1、FcRIII、FcRIV受體，促進(jìn)大量吞噬細(xì)胞活化，引起腎臟嚴(yán)重?fù)p傷；Th2極性化，通過ITIM途徑，活化FcRIIB受體，抑制吞噬細(xì)胞活化，減輕腎臟損傷,.,14,基因多態(tài)性 : 1,3半乳糖轉(zhuǎn)移酶活性低下是導(dǎo)致IgA異構(gòu)的重要因素，因此其編碼基因C1GALT1及其伴侶基因C

7、1GALT1C1的多態(tài)性與IgAN的相關(guān) （北京） d32-CCR5基因多態(tài)性與IgAN的預(yù)后密切相關(guān)（法國） ACE基因多態(tài)性 ：日本人群發(fā)現(xiàn)DD基因型和D等位基因與IgAN進(jìn)展相關(guān) AGT基因多態(tài)性 ：日本的研究結(jié)果顯示T235等位基因與IgAN的高血壓相關(guān)，而C(-20)與腎功能的惡化相關(guān) IL-1等位基因2（IL12）和IL-1Ra等位基因2（IL1RN*2）增加了IgAN發(fā)病的危險(xiǎn)，而TNF-等位基因2（TNF2）降低了IgAN發(fā)病的危險(xiǎn)，同時(shí)具有IL12和IL1RN*2等位基因的IgAN發(fā)病危險(xiǎn)性最高，不過上述細(xì)胞因子的基因多態(tài)性與IgAN的發(fā)展和預(yù)后無關(guān)。,.,15,三個(gè)步驟：

8、（1）循環(huán)中致腎炎的IgA，或IgA-IC復(fù)合物的形成 （2）和系膜區(qū)相應(yīng)的受體結(jié)合。 （3）介導(dǎo)一系列的病理生理改變，如炎性介質(zhì)的激活，炎性細(xì)胞的浸潤，細(xì)胞增殖，足細(xì)胞凋亡，間質(zhì)纖維化等。,.,16,pIgA1-IC -TfR,.,17,1gA腎病的病理組織學(xué)分級(jí)(Lee，1982),.,18,1gA腎病的腎小球病變的病理學(xué)分級(jí)(HAAS 1997),.,19,分子病理學(xué)： （1）化學(xué)趨化因子 ， CXCR3、megsin，是系膜細(xì)胞表達(dá)的化學(xué)趨化因子受體，能特異性結(jié)合IFN-r，誘導(dǎo)單核細(xì)胞的浸潤和系膜細(xì)胞的增生。 IFN-r/IL-10的比例和腎功能惡化正相關(guān) 炎癥因子的表達(dá)和蛋白尿的程

9、度正相關(guān) IL-10的表達(dá)和小管間質(zhì)損傷相關(guān),.,20,（2）生長因子，主要有轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）、血小板生長因子（PDGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF），這些生長因子基因水平的高表達(dá)和細(xì)胞增生、間質(zhì)纖維化正相關(guān)。 （3）黏附因子，主要有ICAM-1、ELAM-1和VCAM-1，主要和間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤以及基質(zhì)增生、間質(zhì)纖維化相關(guān)。 （4）纖維化的相關(guān)因子，主要是ASMA（抗平滑肌抗體），和間質(zhì)纖維化平行表達(dá)。,這些主要的生物活性物質(zhì)的高表達(dá)結(jié)合形態(tài)學(xué)的改變，為臨床判斷IgAN的病情發(fā)展提供了重要線索，是今后形態(tài)功能病理學(xué)發(fā)展的方向。,.,21,臨床病理新分型 1.單純性鏡下血尿型(I-

10、H) 尿檢異常：鏡下血尿，無蛋白尿，無肉眼血尿。腎功能正常，無高血壓。 病理：病理改變較輕，系膜區(qū)只有IgA沉積，硬化小球較少，無新月體，小管間質(zhì)病變較輕，血管病變不明顯電鏡排除“薄基底膜腎病” 2.尿檢異常型(U-ab) 起病常隱匿，確切病程不易斷明，臨床癥狀無明顯特征。鏡下血尿咸肉眼血尿單次發(fā)作，尿蛋白2.0g/24hr。無低蛋白血癥，腎功能正常，無高血壓。 病理改變輕重不一，從輕度系膜增生性腎炎、FSGS到腎小球硬化系膜區(qū)沉積除IgA，常有IgG，可以出現(xiàn)在血管袢沉積，間質(zhì)病變輕到中度，但不存在廣泛硬化。,.,22,3.反復(fù)發(fā)作肉眼血尿型(R-GH) 肉眼血尿反復(fù)發(fā)作，可為新鮮或陳舊，次

11、數(shù)2次發(fā)作首次數(shù)小時(shí)(不長于24小時(shí))有前驅(qū)性感染(上感居多，也可能是膽囊炎或腹瀉)，發(fā)作期間可有腰酸腹痛。肉眼血尿發(fā)作間期可有持續(xù)尿檢異常，但尿蛋白一般1.5g/24h，最多不超過2.0/24h無明顯低蛋白血癥，腎功正?；蜉p度異常。發(fā)病年齡多處于青年。 病理：肉眼血尿發(fā)作1月內(nèi)，可見節(jié)段細(xì)胞性新月體(10)，無袢壞死，小球硬化少，間質(zhì)病變較輕，無嚴(yán)重血管病變。,.,23,4.新月體型(Cres.IgA-N) 起病較急，臨床上血尿突出。常伴肉眼血尿可持續(xù)校長時(shí)間，或鏡下血尿超過50萬/ml。可以合并高血壓，血肌酐可以輕度升高部分患者ANCA可能陽性。 病理：常伴袢壞死，新月體15，血管可呈現(xiàn)纖

12、維素樣變性或壞死，F(xiàn)ibrin染色陽性。,.,24,5.大量蛋白尿型(MP) 尿蛋白及浮腫為主要表現(xiàn)，般無肉眼血尿。尿蛋白3.5g/24h，低蛋白血癥明顯，Alb30g/l，有高脂血癥，有明顯浮腫。血壓正常或輕度升高，腎功能可以不正常，病程較長。 病理：小球硬化較多見，常有基底膜病變，小管間質(zhì)病變輕-中度。,.,25,6.高血壓型(HT) 突出表現(xiàn)是血壓持續(xù)升高，常用降壓藥物控制，可有不同程度腎功能不全，也可合并一定程度的尿檢異常。孤立性肉眼血尿或持續(xù)鏡下血尿，尿蛋白3.5g/24h。血壓升高，大于140/85mmHg，有或無其它靶器官損害。Scr正?；蛏撸?mg/dl。 病理：慢性化病變

13、較重，較多球性硬化，間質(zhì)病變中到重度，血管病變突出，血管透明病變較多。 7. 終末期腎衰型(ESRD) 血肌酐大于5.0mg/dl。 病理上多見球性硬化，小管間質(zhì)病變重度。,.,26,.,27,.,28,.,29,.,30,.,31,免疫和非免疫治療，目前關(guān)注的焦點(diǎn)主要集中在以下3方面： 1、如何決定哪些患者需要接受治療。 2、如何確定總的治療方案。 3、如何個(gè)體選擇免疫和非免疫治療方案。,治療,.,32,獨(dú)立危險(xiǎn)因子： 腎功能的損傷、大量的蛋白尿、高血壓和高尿酸血癥 Bartosik LP等研究發(fā)現(xiàn)，平均動(dòng)脈壓（MBP）超過97mmHg的IgAN患者每增加1mmHg MBP，每年的GFR多下

14、降0.2ml/min 24hr尿蛋白大于200mg/d的IgAN患者，每天的蛋白尿多200mg，每年的GFR多下降0.3ml/min。 其它的危險(xiǎn)因素： 老年男性、持續(xù)的血尿、肥胖、高尿酸血癥、高甘油三酯血癥、吸煙及家族遺傳史。,危險(xiǎn)因素,.,33,IgAN患者組織學(xué)的危險(xiǎn)因素,a：獨(dú)立的危險(xiǎn)因子,.,34,非免疫治療： ACEI/ARB 扁桃體切除 魚油 抗血小板、抗凝 降脂治療,.,35,ACEI/ARB: Praga M等在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的研究中證實(shí)在達(dá)到相同的血壓控制目標(biāo)的前提下，Enalapril組的腎功能保護(hù)作用明顯好于非Enalapril組。 最近完成的COOPERATE研究中，入

15、選了336例非糖尿病腎病患者，其中50%為IgAN，在亞組分析中發(fā)現(xiàn)ACEI聯(lián)合ARB治療不僅能更有效的降低蛋白尿，同時(shí)還能更明顯地緩解腎功能進(jìn)展。 關(guān)于血壓控制的耙目標(biāo)也達(dá)成共識(shí)，對(duì)于蛋白尿1.0g/d的患者，BP125/75mmHg，對(duì)于蛋白尿0.5-1.0g/d的患者BP130/80mmHg.,.,36,扁桃體切除,.,37,Barta等隨訪了35位IgAN患者，切除扁桃體后6個(gè)月，蛋白尿和血尿明顯減輕，其中2/3的患者肉眼血尿消失， Xie Y等54隨訪了118名IgAN患者，其中48名接受了扁桃體切除，隨訪了48-326月，經(jīng)過Kaplar Meier和多元回歸分析發(fā)現(xiàn)扁桃體切除組的

16、腎存活率（89.6%）明顯高于對(duì)照組（63.7%，P=0.0329），而扁桃體切除是腎功能不全的低危因素（or 0.22，95% CI 0.06-0.76，P=0.0164）。 因此，對(duì)一些反復(fù)出現(xiàn)扁桃體感染后有肉眼血尿，腎功能輕度受損的青年患者，扁桃體切除可能獲益較大。,.,38,重復(fù)腎活檢資料提示扁桃體切除能減少IgA的沉積和系膜的增生，但對(duì)小管萎縮、小動(dòng)脈硬化益處不大,.,39,魚油：,瑞典的一組研究資料提示32位IgAN患者（伴中度腎功能受損），魚油治療對(duì)保護(hù)腎功能沒有任何益處。 Mayo醫(yī)學(xué)中心的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究共入選了106名IgAN患者，蛋白尿1g/d，Scr3mg/dl，服用1

17、.8g eicosapentaenoic和1.2g docosahexaenoic隨訪2年和5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)魚油治療組Scr上升50%的患者明顯低于對(duì)照組55，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)56，進(jìn)一步的加大劑量未帶來更大的益處。 因此，目前關(guān)于魚油治療IgAN的建議是根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)情況以及能否耐受魚油的胃腸道反應(yīng)，讓患者自由選擇。,.,40,對(duì)于IgAN微小病變，表現(xiàn)為腎病綜合癥， 病理表現(xiàn)為IgAN在系膜區(qū)沉積，小球結(jié)構(gòu)基本正常，電鏡顯示廣泛的足突融合， 激素治療效果良好。,.,41,對(duì)于Scr133mmol/L，24hr尿蛋白1-3g的患者，是IgAN患者的主體，來自意大利的學(xué)者Pozzi領(lǐng)銜研究小組共入選了86位IgAN患者，均符合上述標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)分成激素治療組和對(duì)照組 前者采取的方案是第1、3、5個(gè)月的前三天甲級(jí)強(qiáng)的松龍500mg沖擊，余下的時(shí)間隔天口服強(qiáng)的松龍（0.5mg/kg），共6個(gè)月，隨訪了10年 前6年，激素治療組沒有患者Scr上升50% 1