1、2. 抗結(jié)核藥物 Tuberculostatics,概 述 發(fā)展,結(jié)構(gòu)類型,合成抗結(jié)核藥: 異煙肼、對(duì)氨基水楊酸鈉、鹽酸乙胺丁醇 抗結(jié)核抗生素: 硫酸鏈霉素、利福霉素、利福定、利福平、利福噴丁,一. 合成抗結(jié)核藥,異煙肼(Isoniazid):,4-吡啶甲酰肼（ 4-pyridinecarboxylic acid hydrazide),rimifon,發(fā)現(xiàn),代謝拮抗學(xué)說(shuō),-NH-CH=S,1944,1946,1952,理化性質(zhì),1. 性狀: Isoniazid為無(wú)色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末,無(wú)臭,味微甜后苦. 易溶于水, 在醇中微溶. 2. 穩(wěn)定性: 肼基具強(qiáng)還原易被氧化. 遇光變質(zhì).,4. 絡(luò)合

2、反應(yīng): Isoniazid可與銅離子鐵離子鋅離子等金屬離子絡(luò)合變色. 配制注射劑時(shí),應(yīng)避免與金屬器皿接觸.,5. 鑒別反應(yīng): 在弱酸性條件下, 與弱氧化劑如溴碘溴酸鉀等反應(yīng),生成異煙酸,放出氮?dú)? 與硝酸銀作用,被氧化成異煙酸,析出金屬銀.,體內(nèi)代謝,Isoniazid口服吸收迅速 . 但宜空腹服用. 食物和各種耐酸藥物,特別是含鋁的耐酸藥物(氫氧化鋁凝膠),可干擾或延遲吸收. N-乙?；?(由乙?；缚刂? 根據(jù)乙酰化速度差異,調(diào)節(jié)病人藥量.,代謝途徑,作用機(jī)制,Isoniazid可干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,使結(jié)核桿菌失去耐酸性. 臨床用途 Isoniazid具有強(qiáng)抑制(非復(fù)制的)和殺滅(復(fù)制的

3、)結(jié)核桿菌作用. 抗結(jié)核首選藥之一. 聯(lián)合用藥, 降低耐藥性.,合成:,對(duì)氨基水楊酸鈉 (Sodium Aminosalicylate),4-氨基-2-羥基苯甲酸鈉,作用特點(diǎn),Sodium Aminosalicylate能與對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶,細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成受阻,抑制結(jié)核桿菌的生長(zhǎng). 體內(nèi)N-乙酰化. 主要用于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療及某些抗結(jié)核藥不能耐受時(shí)使用. 聯(lián)合用藥, 降低耐藥性.,鹽酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochloride):,2個(gè)手性碳, 3個(gè)異構(gòu)體,作用特點(diǎn),活性: 右旋體 內(nèi)消旋體 左旋體 藥用 ( R, R ) 右旋體. 鹽酸乙胺丁醇臨床上

4、主要用于對(duì)異煙肼、鏈霉素耐藥的結(jié)核桿菌引起的各種肺結(jié)核及肺外結(jié)核. 可單用, 多與異煙肼、鏈霉素合用.,鏈霉素（streptomycin）,卡那霉素（kanamycin）,利福霉素（rifamycins）,卷曲霉素（capreomycin）,紫霉素（viomycin）,環(huán)絲氨酸（cycloserin）,二. 抗結(jié)核抗生素,硫酸鏈霉素 (Streptomycin Sulfate): 臨床用于治療各種結(jié)核病. 常與Isoniazid和 Sodium Aminosalicylate合用,以克服其耐藥性等缺點(diǎn).,1.利福霉素的基本結(jié)構(gòu),利福霉素B的結(jié)構(gòu)剖析,2.利福霉素的結(jié)構(gòu)改造,利福平(Rifamp

5、icin):,大環(huán)內(nèi)酰胺, 1,4-萘二酚 8位: N-甲基哌嗪亞氨基甲基,作用特點(diǎn),抑制分枝桿菌依賴 DNA的RNA聚合酶,對(duì)結(jié)核桿菌產(chǎn)生抑制作用. 體內(nèi)酯( 21位 )水解, 藥效. 尿、糞、唾液、痰液、汗液排泄,帶紅色.,利福定 (Rifandine):,N-異丁基哌嗪作用增強(qiáng),利福噴汀(Rifapentine):,N-環(huán)戊基哌嗪作用增強(qiáng),3. 磺胺類藥物及抗菌增效劑Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists,一. 磺胺類抗菌藥: 發(fā)現(xiàn)及發(fā)展,磺胺類藥物的作用機(jī)制,Wood-Fields學(xué)說(shuō): 抑制二氫葉酸合成酶 與細(xì)菌

6、生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸(PABA)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗, 取代PABA的位置, 生產(chǎn)無(wú)功能的化合物, 妨礙了細(xì)菌的DNA合成, 影響細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖,四氫葉酸合成過(guò)程與磺胺藥物作用機(jī)制,代謝拮抗,設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)具有某種程度相似的化合物,使與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)性或干擾基本代謝物的利用,或摻入生物大分子的合成中形成偽生物大分子,導(dǎo)致致死合成,從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng). Wood-Fields學(xué)說(shuō)開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑,這也是磺胺藥在藥物化學(xué)理論研究方面的巨大貢獻(xiàn). 抗代謝物的設(shè)計(jì)多采用生物電子等排原理. 代謝拮抗的概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧和抗癌藥物的設(shè)計(jì)中. 抗代謝抗腫瘤藥: 5-FU

7、、MTX,構(gòu)效關(guān)系,磺胺嘧啶(Sulfadiazine): SD,N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺,臨床用途,Sulfadiazine在腦脊液中的濃度高. 預(yù)防和治療流行性腦膜炎. 靜脈注射. 用SD-Na鹽. 屬于中效磺胺.,磺胺(sulfanilamide):,對(duì)氨基苯磺酰胺,磺胺醋酰(Sulfacetamide):,磺胺嘧啶銀 (Sulfadiazinum Argenticum):,具有抗菌作用和收斂作用, 可抑制綠膿桿菌感染. 用于燒傷和燙傷創(chuàng)面的抗感染.,磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazol):,SMZ與甲氧芐啶(TMP)合用:復(fù)方制劑: 復(fù)方新諾明.作用, 應(yīng)用范圍.臨床用于

8、泌尿道、呼吸道感染、傷寒、布氏桿菌病等,二. 抗菌增效劑:,5-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基-2,4-嘧啶二胺,甲氧芐啶(Trimethoprim):,增效的機(jī)制,體內(nèi)代謝,口服可完全吸收 分布于全身組織和體液 在胃、肝、肺、前列腺及陰道分泌液的濃度，多高于血藥濃度 本品1020%的藥量在肝中代謝，大部分以原藥由尿中排泄 可通過(guò)胎盤，并分泌于乳汁,臨床用途,與磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效 治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染、腦膜炎和敗血癥 對(duì)傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林 與長(zhǎng)效磺胺類藥物合用，用于耐藥惡性癥的防治 復(fù)方新諾明 磺胺甲噁唑（SMZ）與甲氧芐啶(TMP)合用的復(fù)方制劑,合成:

9、,4. 抗真菌藥物Antifungal Drugs,抗真菌抗生素類 多烯類 非多烯類 唑類抗真菌藥物 其他類抗真菌藥物,抗真菌抗生素類,多烯類 制霉菌素 兩性霉素 主要用于深部真菌感染 非多烯類 灰黃霉素 主要用于淺表真菌感染,1. 分子內(nèi)都含有親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)含有四、五、六或七個(gè)共軛雙鍵的發(fā)色團(tuán)，且連有一個(gè)氨基糖。 2.多烯類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是含碳數(shù)目為1214及3537的大環(huán)內(nèi)酯類，有獨(dú)特的親水和親脂區(qū)域。親水區(qū)包含幾個(gè)醇，一個(gè)羧酸，通常還有一個(gè)糖。親脂區(qū)包括由47個(gè)共軛雙鍵構(gòu)成的部分藥效團(tuán)。共軛雙鍵的數(shù)目與其在體外的抗真菌活力直接相關(guān)，而與它對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的毒性成反相關(guān)。 3.多烯類抗生

10、素在水和一般有機(jī)溶劑中的溶解度較小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡啶等極性溶劑中溶解度較大。因結(jié)構(gòu)中含有共軛多烯基團(tuán)，此類藥物性質(zhì)不穩(wěn)定，可被光、熱、氧等迅速破壞。 4.臨床使用的靜脈注射用amphotericin，一直為去氧膽酸和磷酸緩沖液組成的膠體制劑，因此，該藥有許多副作用，最嚴(yán)重的為低血鉀和末梢管狀酸中毒，使用脂質(zhì)復(fù)合制劑后，其腎毒性已經(jīng)降低許多，具有很好的耐受性,抗真菌抗生素結(jié)構(gòu)特點(diǎn),抗生素與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。除支原體外，細(xì)胞上缺少甾醇的細(xì)菌不能被多烯類抗生素所作用。游離甾醇和細(xì)胞膜上甾醇

11、競(jìng)爭(zhēng)多烯類抗生素，而使多烯類抗生素作用減少。 哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上的甾醇主要為膽甾烷醇，多烯類抗生素可以使其對(duì)含有麥角甾醇囊的親和力大于對(duì)含有膽固醇囊親和力的10倍。,抗真菌抗生素作用機(jī)制,兩性霉素B (Amphotericin B):,兩性霉素B:,七個(gè)共軛雙鍵,內(nèi)酯,羧基,氨基,制霉菌素(Nystatin A1):,制霉菌素:,六個(gè)雙鍵,內(nèi)酯,羧基,氨基,灰黃霉素 (Griseofulvin):,多烯類 對(duì)皮膚真菌有效，但有一定的毒性，一般外用,唑類抗真菌藥物:,唑類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)構(gòu)效: 1. 分子中至少含一個(gè)唑環(huán) ( 咪唑或三氮唑) 2. 唑環(huán)的1-位 N 原子 通過(guò)中心碳原子與芳烴基相連. 3.

12、 芳烴基一般為一鹵或二鹵取代苯環(huán).,氟康唑 (Fluconazole):, -(2,4-二氟苯基)- -(1H-1,2,4-三唑- 1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇,合成:,理化性質(zhì) 作用機(jī)制 對(duì)真菌細(xì)胞色素P450有高選擇性，使真菌細(xì)胞失去正常的甾醇，而使14a-甲基甾醇在真菌細(xì)胞內(nèi)蓄積 臨床用途 新型隱球菌、白色念珠菌、黃曲菌等有作用,克霉唑 (Clotrimazole):,外用; 口服吸收無(wú)規(guī)律.,硝酸益康唑 (Econazole nitrate):,咪康唑 (Miconazole):,深部感染和淺部感染, 廣譜.,酮康唑 (Ketoconazole):,其他類:萘替芬N

13、aftifine,具有較高的抗真菌的活性 局部使用治療皮膚癬菌病的效果優(yōu)于克霉唑與益康唑,烯丙胺1981進(jìn)臨床,5. 抗病毒藥物 Antiviral Agents,抗病毒治療 抗病毒藥物 干擾素(interferon,IFN) 基因治療(genetherapy) 疫苗 微生態(tài)制劑 中醫(yī)藥,病毒是能感染所有生物細(xì)胞的微小有機(jī)體，病毒能利用宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行寄生和增殖，病毒一旦進(jìn)入宿主細(xì)胞立即開始循環(huán)式感染或停留在宿主細(xì)胞內(nèi)。 病毒沒(méi)有自己的代謝系統(tǒng)，必須依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制，某些病毒又極易變異。理想的抗病毒藥物應(yīng)能有效地干擾病毒的復(fù)制，又不影響正常細(xì)胞代謝，但遺憾的是至今還沒(méi)有一種抗病毒藥物

14、可達(dá)到此目的。許多抗病毒藥物在達(dá)到治療劑量時(shí)對(duì)人體亦產(chǎn)生毒性,鹽酸金剛烷胺 (AmantadineHydrochloride):,一、抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物,結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 對(duì)稱的三環(huán)狀胺,臨床用途 抑制病毒顆粒穿入宿主 細(xì)胞,也可以抑制病毒早期 復(fù)制和阻斷病毒的脫殼,用 于預(yù)防和治療所有A型流 感毒株,1.三環(huán)胺類,流感病毒的神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase，NA）又稱唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，是病毒復(fù)制過(guò)程的關(guān)鍵酶。神經(jīng)氨酸酶可促進(jìn)新生的流感病毒從宿主細(xì)胞的唾液酸殘基釋放，并加速流感病毒傳染其他的宿主細(xì)胞。流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑通過(guò)抑制NA，能有效地阻斷流感病毒的

15、復(fù)制過(guò)程，對(duì)流感的預(yù)防和治療發(fā)揮重要的作用。,雖然DANA與神經(jīng)氨酸酶的結(jié)合能力比唾液酸對(duì)神經(jīng)氨酸酶高約1000倍，但對(duì)流感病毒神經(jīng)氨酸酶的特異性很差，在流感病毒動(dòng)物模型中的研究效果也不理想。,根據(jù)流感病毒神經(jīng)氨酸酶與唾液酸結(jié)合的X-衍射晶體結(jié)構(gòu)，并利用分子模型計(jì)算和計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)，得到了第一個(gè)上市的藥物扎那米韋（zanamivir）。zanamivir可以特異性地抑制A、B型流感病毒神經(jīng)氨酸酶，阻止子代病毒從感染細(xì)胞表面釋放，防止病毒呼吸擴(kuò)散，從而抑制流感病毒的復(fù)制。但是zanamivir由于分子本身的極性很大，口服給藥的生物利用度低，只能以靜脈注射、滴鼻或吸入給藥。在zanamivir的基

16、礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并合成了全碳六元環(huán)結(jié)構(gòu)的衍生物奧司他韋（oseltamivir）。,扎那米韋 奧司他韋 DANA zanamivir oseltamivir,化學(xué)名：（3R，4R，5S）-4-（乙酰氨基）-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯磷酸鹽 （3R，4R，5S）-4-（acetylamino）-5-amino-3-（1-ethylpropoxy）-1-cyclohexene-1-carboxylic acid ethyl ester phosphate,（a）唾液酸與NA的相互作用 （b）GS4071與NA的相互作用 唾液酸和GS4071與NA的相互作用,根據(jù)NA在水解神

17、經(jīng)氨酸-糖蛋白復(fù)合物時(shí)，形成穩(wěn)定的趨于平坦的含正電荷的氧離子六元環(huán)過(guò)渡態(tài)的假說(shuō)，考慮到含有氧正離子的六元環(huán)和環(huán)己烯環(huán)是電子等排體，zanamivir結(jié)構(gòu)中二氫吡喃羧酸的化學(xué)和酶穩(wěn)定性要比環(huán)己烯基羧酸差，在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了一類全碳六元環(huán)己烯羧酸的衍生物。在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，zanamivir的C4位連有一個(gè)胍基，有較強(qiáng)的親水性，口服生物利用度較差，只能鼻腔或吸入性給藥。因此在進(jìn)行新結(jié)構(gòu)類型化合物研究時(shí)，需要充分考慮親脂性和水溶性之間的平衡，用極性較小的氨基代替高極性的胍基；在唾液酸和zanamivir的C6位里有一個(gè)甘油基，這一基團(tuán)也是一個(gè)極性基團(tuán)，通過(guò)分析唾液酸和NA相互作用的模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，這一甘油

18、基中C7位的羥基和酶之間沒(méi)有直接作用，而C8的碳原子與酶可以發(fā)生疏水性作用，因此用烷氧基來(lái)代替甘油基，一方面可以增加側(cè)鏈和酶之間的疏水作用，另一方面由于烷氧基的誘導(dǎo)效應(yīng)可以降低環(huán)己烯雙鍵的電荷密度，使之與氧離子六元環(huán)過(guò)渡態(tài)更接近。在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并合成得到新的NA抑制劑GS4071。唾液酸和GS4071與NA的相互作用。,GS4071有較強(qiáng)的抑制NA的活性，但和zanamivir一樣口服生物利用度較低，將GS4071的羧基用乙醇酯化得到oseltamivir，口服生物利用度可達(dá)80%。oseltamivir口服后很容易經(jīng)腸胃道吸收，進(jìn)入體內(nèi)后在肝臟經(jīng)酯酶的代謝迅速轉(zhuǎn)化為活性的代謝產(chǎn)物GS4071

19、，產(chǎn)生抑制流感病毒的活性。oseltamivir是GS4071的前藥。,奧司他韋的代謝,利巴韋林 (Ribavirin): 1- -D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺 病毒唑 三氮唑核甘,二、干擾病毒核酸復(fù)制的藥物,理化性質(zhì) 1.白色,無(wú)臭,無(wú)味, 易溶于水. 2.兩種晶型 用途 廣譜抗病毒. 體內(nèi)磷酸化后抑制病毒的聚合酶和mRNA. 抑制HIV患者出現(xiàn)艾滋病前期癥狀.,合成,構(gòu)效關(guān)系,將1,2,4-三氮唑變成1,2,3-三氮唑 或進(jìn)行取代 活性降低或消失,進(jìn)行取代或修飾活性降低或消失,換成脒基 硫代氨甲?；?活性保持毒性下降,成磷酸酯有一定的活性,齊多夫定 (Zidovud

20、ine):,1964年首次合成抗逆轉(zhuǎn)錄酶 1984年上市用于艾滋病.,拉米夫定 (Lamivudine):,化學(xué)名：9-（2-羥乙氧基甲基）鳥嘌呤 2-amino-1，9-dihydro-9-（2-hydroxyethoxy） methyl-6H-purin-6-one,第一個(gè)上市的開環(huán)核苷類藥物. 廣譜, 抗皰疹病毒首選藥. 干擾病毒DNA合成.,aciclovir作用于酶-模板復(fù)合物，在病毒和宿主之間具有很高的選擇性，是一個(gè)很好的抗病毒前藥靶向作用的例子。aciclovir只在感染的細(xì)胞中被病毒的胸苷激酶磷酸化成單磷酸或二磷酸核苷（在未感染的細(xì)胞中不被細(xì)胞胸苷激酶磷酸化），而后在細(xì)胞酶系中

21、轉(zhuǎn)化為三磷酸形式，才能發(fā)揮其干擾病毒DNA合成的作用。因此三磷酸aciclovir更多地存在于病毒感染的細(xì)胞內(nèi)。由于它的部位專一活化，aciclovir對(duì)皰疹病毒有很高的治療活性，對(duì)腺病毒無(wú)活性，對(duì)未感染的宿主細(xì)胞僅有很低的活性。除部位專一活化外，靶向作用的另一個(gè)重要因素是生物轉(zhuǎn)化得到的三磷酸核苷有高極性，導(dǎo)致藥物駐留在作用部位。,代謝,合成,膦甲酸鈉 (Foscarnet Sodium):,結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的抗病毒藥物。 抑制病毒的DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶。 用于治療巨細(xì)胞病毒CMV感染，尤其是AIDS患者的CMV感染。,三、抗艾滋病藥物（anti-AIDS agents）,獲得性免疫缺陷綜合征又稱

22、艾滋?。ˋIDS），是一種被稱為人類免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的。當(dāng)HIV進(jìn)入宿主細(xì)胞后，逆轉(zhuǎn)錄酶就會(huì)利用病毒的RNA合成DNA，所合成的DNA模板通過(guò)整合酶的作用裝配到宿主基因中去。HIV病毒基因通過(guò)gag、pol、env基因得以編碼。其編碼遵循宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄機(jī)制并被病毒基因所控制。聚蛋白在前基因組55位gag基因和160位pol基因的作用下合成。這種gag和pol的產(chǎn)物在一種被病毒自身編碼片段（P17、P24、P7和P6）的蛋白酶作用下就產(chǎn)生了易感染的病毒微粒。,1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（inhibitors of reverse transcriptase）,逆轉(zhuǎn)錄酶是艾滋病病毒復(fù)制過(guò)程中的

23、一個(gè)重要酶，在正常情況下，人類細(xì)胞中無(wú)此酶存在，而在動(dòng)物的研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)對(duì)該酶具有抑制作用的抑制劑，從而使研究以逆轉(zhuǎn)錄酶為作用靶的抗艾滋病藥物成為可能。,（1）核苷類：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,合成HIV的DNA逆轉(zhuǎn)錄酶底物脫氧核苷酸的類似物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性的三磷酸核苷衍生物，與天然的三磷酸脫氧核苷競(jìng)爭(zhēng)性與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）結(jié)合，抑制RT的作用，阻礙前病毒的合成 。,1964年齊多夫定（zidovudine）作為一個(gè)抗癌藥物首次被合成，后來(lái)被證明具有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性。1972年被用于抑制單純皰疹病毒復(fù)制的研究。1984年發(fā)現(xiàn)其對(duì)人免疫缺陷病毒（human immuno-deficiency

24、virus，HIV）有抑制作用。1987年被批準(zhǔn)作為第一個(gè)抗艾滋病病毒藥物上市。 zidovudine為脫氧胸苷（dT）C3-位的羥基被疊氮基取代的類似物，它由一對(duì)蘇型和赤型異構(gòu)體組成,由于蘇型異構(gòu)體不能進(jìn)行磷酸化，因而沒(méi)有活性。,核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系,拉米夫定（lamivudine，3TC）是zalcitabine糖環(huán)上3位的CH2被電子等排體S取代得到的硫代胞苷化合物。有-D-（+）及-L-（）兩種異構(gòu)體，都具有較強(qiáng)的抗HIV-1的作用。但其-L-（）的異構(gòu)體對(duì)胞苷-脫氧胞苷脫氨酶的脫氨基作用有拮抗作用。其作用機(jī)制和zidovudine相似，在,細(xì)胞內(nèi)生成三磷酸酯而發(fā)揮活性。

25、lamivudine對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力大于人DNA聚合酶的親和力，因而具有選擇性作用。本品抗病毒作用強(qiáng)而持久，且能提高機(jī)體免疫功能。本品還具有抗乙型肝炎病毒（HBV）的作用，口服吸收良好，生物利用度可達(dá)72%95%。臨床上可單用或與AZT合用治療病情惡化的晚期HIV感染患者。lamivudine的骨髓抑制及周圍神經(jīng)毒性比其他幾個(gè)核苷衍生物都小，這可能與其對(duì)線粒體DNA聚合酶抑制作用很小有關(guān)。但lamivudine的-D-（+）異構(gòu)體骨髓毒性高出-L-（）異構(gòu)體10倍。,在lamivudine結(jié)構(gòu)的胞嘧啶5位引入氟原子得到一個(gè)新的衍生物恩曲他濱（emtricitabine，F(xiàn)TC），對(duì)HIV和H

26、BV均有較強(qiáng)的抑制作用，和其他抗艾滋病藥一起使用具有很好的協(xié)同作用。,司他夫定（stavudine，d4T）為脫氧胸苷的脫水產(chǎn)物，引入2，3-雙鍵。本品對(duì)酸穩(wěn)定，經(jīng)口服吸收良好。其作用機(jī)制和zidovudine、zalcitabine相似，進(jìn)入細(xì)胞后，在5位逐步磷酸化，生成三磷酸酯，從而達(dá)到,抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性，使DNA鍵斷裂的作用。本品對(duì)HIV-1和HIV-2有同等抑制作用，對(duì)zidovudine產(chǎn)生耐藥性的HIV病毒株，本品對(duì)它有抑制作用，但骨髓毒性比zidovudine低10倍以上。本品適用于對(duì)zidovudine、zalcitabine等不能耐受或治療無(wú)效的艾滋病及其相關(guān)綜合征。,扎西他

27、濱（zalcitabine，ddC）作用機(jī)制zidovudine相同，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的三磷酸代謝物，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性，并可能中止病毒DNA的延長(zhǎng)。本品和zidovudine聯(lián)用時(shí)，有加合和協(xié)同的抗病毒作用。通常本品與zidovudine替換使用或聯(lián)合使用，可有效抑制病毒的復(fù)制和疾病的發(fā)展。其主要副作用是周圍神經(jīng)病變。,去羥肌苷（didanosine，ddI）是嘌呤核苷類衍生物，進(jìn)入體內(nèi)后需轉(zhuǎn)變成三磷酸酯的形式而發(fā)揮作用。去羥肌苷除本身的作用外，在體內(nèi)部分去羥肌苷三磷酸酯可轉(zhuǎn)化為去羥肌苷。在臨床上主要用于治療那些不能耐受AZT或?qū)ZT治療無(wú)效的晚期HIV感染的患者。,阿巴卡韋（

28、abacavir）是碳環(huán)核苷類藥物，常用其硫酸鹽，臨床上和其他藥物一起合用用于治療AIDS。abacavir口服吸收好（75%），能穿過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），未發(fā)現(xiàn)有藥物藥物的相互作用。本品的主要副作用有頭痛、惡心、嘔吐和皮疹。,化學(xué)名：3-疊氮-3-脫氧胸腺嘧啶 3-azido-3-deoxythymidine,zidovudine在細(xì)胞內(nèi)需要轉(zhuǎn)化為活性三磷酸齊多夫定（AZTTP）才能發(fā)揮作用。三磷酸齊多夫定是HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶底物的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。由于其結(jié)構(gòu)3-位為疊氮基，當(dāng)它們結(jié)合到病毒DNA鏈的3末端時(shí)，不能再進(jìn)行5-3磷酸二酯鍵的結(jié)合，終止了病毒DNA鏈的延長(zhǎng)。三磷酸齊多夫定對(duì)HIV

29、-1逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力比細(xì)胞DNA聚合酶強(qiáng)100倍，故其抗病毒作用有高度選擇性。,口服吸收迅速，有首過(guò)效應(yīng)，生物利用度為52% 75%，蛋白結(jié)合率為34% 38%?？诜1/2為1h，靜滴t1/2為1.1h。在肝臟內(nèi)代謝，轉(zhuǎn)化為非活性物質(zhì)5-疊氮胸苷葡萄糖醛酸（GAZT）。78%經(jīng)尿液排出（其中14%以原藥形式）。,齊多夫定的性質(zhì),齊多夫定的合成,在肝臟中與葡萄糖醛酸結(jié)合解毒，肝功不良者易引起毒性反應(yīng)。對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、苯二氮類、丙磺舒、保泰松、嗎啡等能抑制本品與葡萄糖醛酸的結(jié)合。trimethoprim、西咪替丁能減少AZT的消除，美沙酮會(huì)增加其血清濃度，aciclovir增加其神經(jīng)系統(tǒng)

30、毒性。,（2）非核苷類：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,與zidovudine等核苷類RT抑制劑不同。它們不需要磷酸化活化，直接與病毒RT催化活性部位的P66疏水區(qū)結(jié)合，使酶蛋白構(gòu)象改變而失活，從而抑制HIV-1的復(fù)制。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑不抑制細(xì)胞DNA聚合酶，因而毒性小。但同時(shí)容易產(chǎn)生耐藥性，故臨床上非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑通常不單獨(dú)使用，而是和核苷類藥物一起使用，可產(chǎn)生增效作用。,依法韋侖 efavirenz是野生型和耐藥變異型HIV-1的有效抑制劑，和茚地那韋合用可顯著增加CD4+細(xì)胞的數(shù)量和減少HIV-RNA的量。在臨床上依法韋侖每天只需服用一次，可作為茚地那韋的替代藥物，與zidovudi

31、ne和lamivudine合用進(jìn)行AIDS病雞尾酒療法，可降低雞尾酒療法的副作用，減少患者服藥的數(shù)量。且價(jià)格便宜，對(duì)成年和兒童患者都可以使用。,依法韋侖 奈韋拉平 地拉韋啶 efavirenz nevirapine delavirdine,地拉韋啶（delavirdine）為抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷類似物，直接與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，抑制RNA和DNA依賴性的DNA多聚酶的活性，不會(huì)與引物或脫氧核苷三磷酸酯等模板競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合。HIV-2逆轉(zhuǎn)錄酶和人體本身細(xì)胞的DNA多聚酶、不被本品所抑制。,奈韋拉平 nevirapine是專一性的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。與核苷類抑制劑不同，本品進(jìn)入細(xì)胞后，不需通過(guò)

32、磷酸化來(lái)激活。nevirapine可與逆轉(zhuǎn)錄酶的非底物結(jié)合部位結(jié)合，從而抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。nevirapine僅可抑制HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶活性，對(duì)其他的逆轉(zhuǎn)錄酶無(wú)作用。 nevirapine和核苷類抑制劑合用時(shí)有相加作用，對(duì)AZT抗藥的HIV病毒株也有效。但是nevirapine在使用中最大的問(wèn)題是快速誘導(dǎo)抗藥性。體外試驗(yàn)表明，nevirapine一旦和病毒接觸后，很快就誘導(dǎo)抗藥性，抗藥病毒株對(duì)nevirapine的敏感性降低了400倍。臨床試驗(yàn)也證實(shí)nevirapine在用藥12周內(nèi)即失去抗病毒作用。本品只能與核苷類抑制劑聯(lián)合使用治療成年晚期HIV感染患者。,2HIV蛋白酶抑制劑（HIV

33、protease inhibitors）,沙奎那韋 茚地那韋 saquinavir indinavir,利托那韋 洛匹那韋 ritonavir lopinavir,第六節(jié)抗寄生蟲藥 antiparasitic drugs,一、驅(qū)腸蟲藥（anthelmintic drugs）,化學(xué)名；5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯 5-（propylthio）-1H- benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester）。,albendazole在肝臟經(jīng)氧化代謝生成氧阿苯達(dá)唑（阿苯達(dá)唑的亞砜形式），仍具較強(qiáng)的抗蟲活性，氧阿苯達(dá)唑經(jīng)進(jìn)一步氧化形成阿苯達(dá)唑砜而

34、失去活性。,阿苯達(dá)唑 氧阿苯達(dá)唑 阿苯達(dá)唑砜,二、抗血吸蟲病藥（antischistosomals）,化學(xué)名：2-（環(huán)己甲酰基）-1，2，3，6，7，11b-六氫-4H-吡嗪并2，1-a異喹啉-4-酮 2-（cyclohexylcarbonyl）-1，2，3，6，7，11b-hexahydro-4H-pyrazinoisoquinolin-4-one,吡喹酮的代謝,吡喹酮的合成,三、抗瘧藥（antimalarial drugs）,喹啉類 青蒿素類 嘧啶類,（一）喹啉類抗瘧藥物,4-喹啉甲醇類 4-氨基喹啉類 8-氨基喹啉類,（1）4-喹啉甲醇類： 此類藥物的代表藥物為奎寧（quinine）。q

35、uinine是從茜草科植物金雞納樹皮中提取分離出的一種生物堿，早在17世紀(jì)就知道金雞納樹皮可以治療發(fā)熱和瘧疾，1820年從金雞納樹皮中提取得到了quinine。它對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期的瘧原蟲有較強(qiáng)的殺滅作用，可控制瘧疾的癥狀。quinine在體內(nèi)的代謝主要發(fā)生在喹啉環(huán)的2位，其代謝物抗瘧作用很小。,將此位置封閉可得到能殺死裂殖體的高效抗瘧藥物甲氟喹（mefloquine），該藥有兩個(gè)手性中心，但四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體活性均相同，因此臨床上使用混懸體。主要用于對(duì)氯喹顯耐藥性和對(duì)多種藥物顯耐藥性的瘧疾的預(yù)防和治療。4-喹啉甲醇類抗瘧藥還有將其他稠環(huán)代替喹啉環(huán)而得到的本芴醇（benflumetol）和鹵泛群（hal

36、ofantrine），兩者都可用于對(duì)氯喹呈耐藥性的瘧原蟲感染。,甲氟喹 本芴醇 鹵泛群 mefloquine benflumetol halofantrine,化學(xué)名：（8S，9R）-6-甲氧基-金雞納-9-醇基硫酸鹽二水合物 （8S，9R）-6-methoxycinchonan-9-ol,1.奎寧的化學(xué),在金雞納生物堿間立體化學(xué)的差別可導(dǎo)致藥效不同?？岫?duì)氯喹敏感的耐藥惡性瘧原蟲物種的活性比quinine大23倍，在體內(nèi)也有相同的結(jié)果，只是奎尼丁比quinine有更大的心臟副作用和降血壓作用 。,2.奎寧的代謝化學(xué),3.奎寧的結(jié)構(gòu)修飾,quinine和奎尼丁都是低治療指數(shù)和可引起毒性的藥物

37、。這種毒性反應(yīng)稱為金雞納反應(yīng)，其主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、聽力和視力減弱，甚至發(fā)生暫時(shí)性耳聾。低血糖為使用金雞納生物堿的另一個(gè)重要癥狀，其原因?yàn)榻痣u納生物堿能刺激胰腺釋放胰島素。,4.奎寧的毒性,（2）4-氨基喹啉類,奎寧的構(gòu)效關(guān)系研究認(rèn)為，具有胺基側(cè)鏈的異喹啉化合物是抗瘧藥的基本藥效基團(tuán)。異喹啉4位側(cè)鏈?zhǔn)嵌一於罚玫铰揉?將chloroquine的脂肪雙氨基側(cè)鍵改成取代氨酚側(cè)鏈，得到咯萘啶（malaridine），它能有效殺滅裂殖體，抗瘧療效顯著，而且對(duì)chloroquine有耐藥性瘧原蟲感染有效。chloroquine的另一個(gè)衍生物為哌喹（piperaquine），其抗瘧作用

38、與chloroquine類似，由于口服吸收后貯存于肝，以后緩慢釋放進(jìn)入血液，故作用持久。臨床上用于瘧疾瘧狀的抑制性預(yù)防,咯萘啶 malaridine,哌喹 piperaquin,化學(xué)名：N，N-二乙基-N4-（7-氯-4-喹啉基）-1，4-戊二胺二磷酸鹽 N4-（7- chloro-4-quinolinyl）-N，N-diethyl-1，4-pentanediamine diphosphate,氯喹的作用機(jī)制 能進(jìn)入瘧原蟲體后，其分子插入DNA雙螺旋鏈之間，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而影響DNA復(fù)制、RNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成。chloroquine及其衍生物在其4位和7位分有氨和氯原子，氨基側(cè)鏈兩

39、個(gè)氮原子間均為四個(gè)碳，此碳鏈長(zhǎng)度恰與瘧原蟲體DNA雙螺旋淺溝之間的距離相適應(yīng)，使兩端N+與DNA兩個(gè)鏈上的PO3-4形成離子結(jié)合，而7位上Cl則與雙螺旋中鳥嘌呤上的帶正電的氨基產(chǎn)生靜電吸引。結(jié)果藥物分子則牢固插入DNA雙螺旋之間，如這兩個(gè)基團(tuán)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，則抗瘧作用減弱或消失。再者，chloroquine為弱堿性藥物，大量進(jìn)入瘧原蟲體內(nèi)，必然使其細(xì)胞液的pH增大，形成對(duì)蛋白質(zhì)分解酶不利的環(huán)境，使瘧原蟲分解和利用血紅蛋白的能力降低，導(dǎo)致必需氨基酸缺乏，也可干擾瘧原蟲的繁殖。,氯喹的合成,氯喹的代謝,主要代謝物為去乙基氯喹，對(duì)于敏感的惡性瘧，去乙基氯喹與氯喹等效，而對(duì)于耐藥的惡性瘧原蟲，這種代謝物活性則明顯減少,（二）青蒿素類抗瘧藥物,青蒿素 雙氫青蒿素 蒿甲醚 artemisinin dihydroartemisinin artemether,青蒿素（artemisinin）為我國(guó)科學(xué)家在1971年首次從菊科植物黃花蒿（Aremisia annua Linn.）中分離提取的新型結(jié)構(gòu)的過(guò)氧化物倍半萜內(nèi)酯,青蒿素對(duì)瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)型裂殖體有高度的殺滅作用，對(duì)抗chloroquine株惡性瘧原蟲引起的感染同樣具高效、迅速的