1、.,1,泛耐藥菌的預(yù)防與治療,王芳芳,.,2,泛耐藥菌,泛耐藥菌(pan resistant bacteria) 是指對除黏菌素外的所有臨床上可獲得抗生素均耐藥的非發(fā)酵菌, 包括假單胞菌屬、不動桿菌屬、窄食單胞菌屬等。新的超廣譜- 內(nèi)酰胺酶及碳青霉烯酶的大量使用導(dǎo)致泛耐藥菌逐漸增多。,.,3,特 點(diǎn),非發(fā)酵菌是指一大群不發(fā)酵葡萄糖或僅以氧化形式利用葡萄糖的需氧或兼性厭氧、無芽胞革蘭陰性桿菌,廣泛存在于自然界的土壤、水、物體表面、空氣中,大多為條件致病菌,常引起機(jī)會性感染。,/,.,4,銅綠假單胞菌,銅綠假單胞菌是非發(fā)酵革蘭陰性桿菌中毒力最強(qiáng)者, 是住院患者特別是危重患者最常見

2、的定植及感染菌。 20022006 年美國進(jìn)行的耐藥監(jiān)測顯示大約16%臨床分離的銅綠假單胞菌(pseudomonas aeruginosa) 表現(xiàn)為對至少3 種以上的主要抗銅綠假單胞菌藥物(阿米卡星、頭孢他啶、環(huán)丙沙星、慶大霉素、亞胺培南、哌拉西林) 耐藥, 1%對所有的抗生素耐藥。,.,5,銅綠假單胞菌,2008年2009年深圳市第六人民醫(yī)院進(jìn)行銅綠假單胞菌耐藥性分析，共分離538株銅綠假單胞菌，對阿米卡星和哌拉西林他唑巴坦較為敏感，耐藥率分別為18.40%和27.7O% ；而對亞胺培南、美羅培南、頭孢他啶及環(huán)丙沙星的耐藥率較高，分別為69.52% 、56.88 %、45.91%和56.88

3、% 。檢出泛耐藥銅綠假單胞菌28株占5.20%。,.,6,鮑曼不動桿菌,鮑曼不動桿菌(acinetobacter baumannii) 在既往接受抗生素治療的危重感染患者中較常見, 在非發(fā)酵革蘭陰性桿菌中居于第2 位。鮑氏不動桿菌在健康人群中其定植率40%,而在住院患者中其定植率為75%。可在大多數(shù)環(huán)境表面存活較長時(shí)間, 因此, 可定植于所有實(shí)體表面, 包括各種醫(yī)療設(shè)備、空調(diào)、濕化裝置等。紐約最近一次暴發(fā)流行顯示12 %的鮑曼不動桿菌對所有抗生素耐藥。深圳市第二人民醫(yī)院2005年20007年對鮑曼不動桿菌進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)，全耐藥、高耐藥、泛耐藥不動桿菌占15.6%。,.,7,鮑曼不動桿菌,鮑曼不動

4、桿菌的耐藥機(jī)制極為復(fù)雜，該耐藥株均產(chǎn)生多種內(nèi)酰胺酶：OXA一23碳青霉烯酶或IMP一8型金屬酶、PER一1型ESBILs、質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶和TEM 1酶等。整合子含有攜帶氨基糖苷類抗生素、利福平、氯霉素的修飾酶。此外并可有外膜孔蛋白多個(gè)通道的缺失。以上多種因素共同介導(dǎo)多重耐藥性或泛耐藥性。,.,8,嗜麥芽窄食單胞菌,嗜麥芽窄食單胞菌 ( stenotrophomonas maltophilia) 感染多見于免疫抑制宿主或全身衰竭的患者, 且感染發(fā)生率逐年升高，列第3位。 嗜麥芽窄食單胞菌對臨床常用的多種抗生素天然耐藥, 并且出現(xiàn)高水平耐藥的泛耐藥株。嗜麥芽窄食單胞菌可產(chǎn)生許多誘導(dǎo)酶如L1

5、鋅指依賴的碳青霉烯酶及L2 頭孢菌素酶, 可水解碳青霉烯及頭孢菌素類抗生素。同時(shí)細(xì)菌外膜孔通道的改變及外排機(jī)制均可導(dǎo)致多重耐藥的發(fā)生。,.,9,嗜麥芽窄食單胞菌,嗜麥芽窄食單胞菌感染多數(shù)是在使用碳青酶烯類后被選擇出來, 其處理首先是停用此類藥物。甲氧芐啶- 磺胺甲惡唑(TMP - SMZ) 可用于治療嗜麥芽窄食單胞菌引起 的感染, 然而最近幾年重癥監(jiān)護(hù)病房亦出現(xiàn)TMP - SMZ耐藥的嗜麥芽窄食單胞菌。,.,10,CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測,2008年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測，收集北京上海武漢等地多家醫(yī)院臨床菌株共36216株，不發(fā)酵革蘭陰性桿菌10319株，占28.49%，各地區(qū)泛耐藥

6、菌的比率波動在0.6%10.9%之間。,.,11,危 害,由于對這些泛耐藥病原體可以采取的手段有限, 泛耐藥菌的出現(xiàn)幾乎成為一種災(zāi)難。泛耐藥菌在醫(yī)院特別是重癥監(jiān)護(hù)室( ICU) 中的暴發(fā)流行時(shí)有報(bào)道, 因此如何控制、減少及治療泛耐藥菌感染就成為臨床關(guān)注的重要問題。,.,12,藥物選擇,.,13,多粘菌素,由于耐多藥革蘭陰性菌院內(nèi)感染在全世界廣泛流行，目前尚無新的針對性抗菌藥物被研發(fā)，所以多粘菌素B又被應(yīng)用于臨床。銅綠假單胞菌和鮑氏不動桿菌，包括大部分泛耐藥的菌株對其高度敏感，嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌部分菌株對其耐藥多黏菌素的毒性主要體現(xiàn)在腎毒性、神經(jīng)毒性及過敏反應(yīng)。多黏菌素主要有兩 種劑型: 甲磺酸黏

7、菌素鈉及硫酸黏菌素, 后者的毒性要高于前者。,.,14,多粘菌素,腎功能正?；颊哽o脈注射多粘菌素B的推薦劑量為1525 mgkg d，分2次給予，每次滴注1 h，或持續(xù)靜脈滴注 。 腎功能受損的患者，建議減少每日給藥劑量，延長給藥間隔。由于資料缺乏，對于不同患者群體，需要更多藥代動力學(xué)研究和臨床研究的結(jié)果才可能得到多粘菌素B的準(zhǔn)確推薦劑量。,.,15,酶抑制劑,- 內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦對鮑曼不動桿菌有內(nèi)源性抗菌活性, 藥敏實(shí)驗(yàn)顯示敏感性達(dá)66.15 % 100 %。且這種藥物活性與抑制劑的濃度有關(guān)而并非與抑制劑和- 內(nèi)酰胺酶的比例有關(guān), 表明其抗菌活性并非因其對- 內(nèi)酰胺酶的抑制作用?；仡櫺匝?/p>

8、究結(jié)果顯示與亞胺培南治療耐藥病原體感染療效差異無顯著性意義。,.,16,聯(lián)合用藥,對現(xiàn)有藥物聯(lián)合應(yīng)用改善其抗菌活性也成為臨床研究的目標(biāo)之一。有研究聯(lián)合多黏菌素及利福平治療泛耐藥銅綠假單胞菌感染的報(bào)道, 結(jié)果顯示, 所有4 例臨床感染患者均成功治愈。多黏菌素作用于細(xì)菌細(xì)胞壁通過結(jié)合細(xì)胞壁脂質(zhì)引起細(xì)胞溶解, 可能利于利福平或其他抗生素進(jìn)入細(xì)菌內(nèi), 對于難治愈的泛耐藥銅綠假單胞菌感染有一定作用。,.,17,聯(lián)合用藥,另有體外實(shí)驗(yàn)表明, 聯(lián)合多黏菌素、利福平或亞胺培南對多重耐藥鮑曼不動桿菌有較好殺菌活性(8 株中7 株有效) , 聯(lián)合治療還可阻止抗生素耐藥的出現(xiàn)。對于單藥治療耐藥的危重感染患者可改善治

9、療結(jié)果。聯(lián)合治療的療效尚有待于進(jìn)一步動物實(shí)驗(yàn)及更大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。,.,18,新的嘗試,替加環(huán)素( tigecycline) 屬甘氨酰環(huán)素類( glycylcy2cline) , 抗菌譜廣, 對腸桿菌及非發(fā)酵菌等革蘭陰性桿菌有良好殺菌活性, 對于多重耐藥菌感染常能取得滿意療效, 目前正進(jìn)行級臨床試驗(yàn)中。主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹痛及肝功能異常。,.,19,新的嘗試,CHINET研究結(jié)果顯示，米諾環(huán)素對嗜麥芽窄食單胞菌和伯克霍爾德菌有良好抗菌活性，敏感率均90% 。建議米諾環(huán)素用于嗜麥芽窄食單胞菌的治療。,.,20,運(yùn)用感染控制措施及抗生素干預(yù)策略, 有效減少泛耐藥株出現(xiàn)。,.,21,抗生

10、素干預(yù)措施,限制頭孢菌素類抗生素的應(yīng)用可減少頭孢菌素- 頭霉素- 碳青霉烯對革蘭陰性桿菌的耐藥。監(jiān)測抗生素的使用及在發(fā)展成耐藥之前限制3、4 代頭孢菌素過量使用可阻止碳青霉烯耐藥的發(fā)生。同時(shí)對于3 代頭孢菌素耐藥的革蘭陰性桿菌感染避免過多使用碳青霉烯類藥物, 嚴(yán)重后果之一是使對碳青霉烯耐藥的銅綠假單胞菌出現(xiàn)。,.,22,感染的控制措施,感染的控制措施包括研究更綜合的方法發(fā)現(xiàn)多重耐藥的病原體及監(jiān)測干預(yù)措施。對臨床出現(xiàn)的病原體進(jìn)行耐藥監(jiān)測, 盡早發(fā)現(xiàn)多重耐藥株甚至泛耐藥株是非常重要的措施。紐約皇后醫(yī)院進(jìn)行的如何降低甚至消除亞胺培南耐藥的臨床研究中, 采取了一系列有效的干預(yù)措施, 包括每天監(jiān)測所有臨

11、床分離耐藥菌株的藥物敏感性; 強(qiáng)調(diào)接觸預(yù)防以減少耐藥菌株的傳播; 應(yīng)用多黏菌素B 進(jìn)行局部定植菌的脫污染(包括吸入治療肺部定植菌) ; 監(jiān)測醫(yī)務(wù)人員、醫(yī)療設(shè)備及環(huán)境的污染; 應(yīng)用分子生物學(xué)方法明確耐藥株的分子特點(diǎn); 堅(jiān)持不懈對醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行教育等。通過這些教育措施加上限制亞胺培南的使用、對所選患者應(yīng)用阿莫西林- 舒巴坦治療、使用多黏菌素B 進(jìn)行傷口消毒等措施使該醫(yī)院未發(fā)生亞胺培南耐藥的鮑曼不動桿菌感染的時(shí)間超過5 年。,.,23,預(yù) 防,許多研究表明, 多重耐藥革蘭陰性桿菌的定植是發(fā)生真正感染的重要原因, 其儲存庫和感染源主要是醫(yī)院環(huán)境和物件以及住院患者, 主要傳播途徑為接觸傳播。并且研究發(fā)現(xiàn)某病房內(nèi)暴發(fā)流行的耐藥菌均為染色體單克隆型,表明是人為傳播所致。因此, 通過適當(dāng)?shù)南词?、無菌手套、消毒洗手液等措施有效預(yù)防泛耐藥菌感