1、.,1,再生障礙性貧血,業(yè)務(wù)學習,.,2,再生障礙性貧血,再生障礙性貧血（aplastic anemia, AA，再障）是一種骨髓造血功能衰竭癥，主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下、全血細胞減少和貧血、出血、感染征候群。臨床上骨髓穿刺及骨髓活檢等檢查用于確診再障。再障罕有自愈者，一旦確診，應(yīng)積極治療。,.,3,流行病學,再障年發(fā)病率在歐美為4.713.7/106，日本為14.724.0/106，我國為7.4/106，總體來說亞洲的發(fā)病率高于歐美；發(fā)病年齡呈現(xiàn)10-25歲及60歲兩個發(fā)病高峰，沒有明顯的男女性別差異。,.,4,疾病分型,（1）重型再障-I型（severe aplastic anemia,

2、 SAA-I）； （2）重型再障-型（severe aplastic anemia, SAA-）； （3）輕型再障。,.,5,發(fā)病原因,某些病毒感染（如肝炎病毒、微小病毒B19等）、應(yīng)用骨髓毒性藥物、接觸有毒化學物質(zhì)、長期或過量暴露于射線是再障的高危因素。,.,6,發(fā)病機制,傳統(tǒng)學說認為，在一定遺傳背景下，再障作為一組異質(zhì)性“綜合征”可能通過三種機制發(fā)病：原、繼發(fā)性造血干/祖細胞（“種子”）缺陷、造血微環(huán)境（“土壤”）及免疫（“蟲子”）異常。目前認為T淋巴細胞功能亢進在原發(fā)性獲得性再障發(fā)病機制中占重要地位，再障是T淋巴細胞介導的以造血系統(tǒng)為靶器官的自身免疫性疾病。,.,7,臨床表現(xiàn),國際上，再

3、障分為重、輕型，我國相應(yīng)的分型是急性和慢性再障，主要臨床表現(xiàn)為貧血、出血及感染。一般沒有淋巴結(jié)及肝脾腫大。 1貧血：有蒼白、乏力、頭昏、心悸和氣短等癥狀。急重型者多呈進行性加重，而輕型者呈慢性過程。 2感染：以呼吸道感染最常見，其次有消化道、泌尿生殖道及皮膚粘膜感染等。感染菌種以革蘭氏陰性桿菌、葡萄球菌和真菌為主，常合并敗血癥。急重型者多有發(fā)熱，體溫在39oC以上，個別患者自發(fā)病到死亡均處于難以控制的高熱之中。輕型者高熱比重型少見，感染相對易控制，很少持續(xù)1周以上。 3出血：急重型者均有程度不同的皮膚粘膜及內(nèi)臟出血。皮膚表現(xiàn)為出血點或大片瘀斑，口腔粘膜有血泡，有鼻衄、齦血、眼結(jié)膜出血等。深部臟

4、器可見嘔血、咯血、便血、尿血，女性有陰道出血，其次為眼底出血和顱內(nèi)出血，后者常危及患者生命。輕型者出血傾向較輕，以皮膚粘膜出血為主，內(nèi)臟出血少見。,.,8,臨床表現(xiàn),雖然大多數(shù)再障是原發(fā)性的，但仔細詢問病史和體格檢查仍可提供一些先天性再障和繼發(fā)性再障線索。 范科尼貧血患者一般在3-14歲出現(xiàn)臨床癥狀，但有極少數(shù)可能出現(xiàn)在30歲以后。在兒童及年輕的患者如果出現(xiàn)身高、咖啡斑及骨骼的異常常提示可能為范科尼貧血。先天性角化不良患者，中位發(fā)病年齡約7歲，有黏膜白斑病、指甲營養(yǎng)障礙及皮膚色素沉著。肝炎相關(guān)性再障多在發(fā)病前2-3個月有黃疸史和肝炎史。 雖然證據(jù)不夠確鑿，但許多藥物及化學物質(zhì)都和再障的發(fā)病存在

5、一定關(guān)系。應(yīng)詳細患者發(fā)病前6個月內(nèi)的用藥史、化學物及毒物接觸史和暴露史。,.,9,輔助檢查,1全血細胞計數(shù)、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、血涂片 再障全血細胞計數(shù)表現(xiàn)為兩系或三系血細胞減少，成熟淋巴細胞比例正?；蛳鄬υ龆?。血紅蛋白水平、中性粒細胞絕對值及血小板計數(shù)成比例的降低，但在再障早期可表現(xiàn)為一系減少，常常是血小板減少。 貧血常伴網(wǎng)織紅細胞減少，多數(shù)再障是正細胞正色素性貧血，少部分可見到大紅細胞以及紅細胞不均一性。中性粒細胞無病態(tài)造血，胞漿可見中毒顆粒。血小板數(shù)量減少，但涂片中無異常血小板。 胎兒血紅蛋白水平測定對于判斷成人再障者是否為遺傳性也有重要意義。 2骨髓檢查 骨髓穿刺及骨髓活檢是必需的檢查。

6、多部位（不同平面）骨髓增生減低，可見較多脂肪滴，粒、紅系及巨核細胞減少，淋巴細胞及網(wǎng)狀細胞、漿細胞比例增高，多數(shù)骨髓小粒空虛。紅系可見病態(tài)造血，不能以此診斷為MDS。 骨髓活檢至少取2cm標本，顯示造血組織減少。骨髓活檢可以評估細胞比例、殘存造血組織情況，及是否存在骨髓浸潤、骨髓纖維化等至關(guān)重要。多數(shù)再障表現(xiàn)為全切片增生減低，少數(shù)可見局灶性增生灶。再障患者的骨髓活檢中網(wǎng)硬蛋白不增加亦無異常細胞。,.,10,診斷,（1）全血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞0.01，淋巴細胞比例增高。血象滿足至少下列2項：（1）血紅蛋白100g/l（2）血小板50109/L（3）中性粒細胞1.5109/L。 （2）一般無肝脾

7、腫大。 （3）骨髓多部位增生減低(正常的50%)或重度減低(正常的25%)，造血細胞減少，非造血細胞比例增高，骨髓小?？仗摚撬杌顧z示造血組織減少。 （4）除外引起全血細胞減少的其它疾病，如急性造血功能停滯、骨髓增生異常綜合癥、范科尼貧血、PNH、Evans綜合征、免疫相關(guān)性全血細胞減少、骨髓纖維化、毛細胞白血病、低增生性白血病、間變性T細胞淋巴瘤等。,.,11,鑒別診斷,（1）血清維生素B12、葉酸水平及鐵含量測定 嚴重的鐵缺乏、維生素B12和葉酸不足，亦可引起全血細胞減少。若存在鐵、維生素B12和葉酸缺乏，須糾正之后在評價造血功能。 （2）自身抗體篩選 B細胞功能亢進的疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼

8、瘡、免疫相關(guān)性血細胞減少癥，可以產(chǎn)生抗造血的自身抗體，引發(fā)造血功能衰竭。系統(tǒng)性紅斑狼瘡還可引起骨髓纖維化、疑為系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織病應(yīng)檢查抗核抗體及抗DNA抗體等。免疫相關(guān)性血細胞減少癥應(yīng)檢測骨髓細胞膜上自身抗體。,.,12,鑒別診斷,（3）溶血性疾病 最主要的是陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH），典型PNH有血紅蛋白尿發(fā)作，易鑒別。不典型者無血紅蛋白尿發(fā)作，全血細胞減少，骨髓可增生減低，易誤診為再障。但該病主要特點是：動態(tài)隨訪，終能發(fā)現(xiàn)PNH造血克隆。流式細胞術(shù)檢測CD55、CD59是診斷PNH的敏感方法。部分再障患者會出現(xiàn)少量PNH克隆，可以保持不變、減少、消失或是增加。這是PNH患者

9、的早期表現(xiàn)，還是提示該再障患者易轉(zhuǎn)化為AA-PNH綜合征，尚不清楚。但若這些患者有實驗室或臨床證據(jù)表明存在溶血，應(yīng)診斷為PNH。尿含鐵血黃素試驗陽性提示存在長期血管內(nèi)溶血，有利于PNH的診斷。網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、間接膽紅素水平、轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶定量對于評價PNH的溶血有一定作用。 Evans綜合征和免疫相關(guān)性全血細胞減少癥。前者可測及外周成熟血細胞自身抗體，后者可測及骨髓未成熟血細胞自身抗體。這兩類血細胞減少患者Th2細胞比例增高、CD5+的B淋巴細胞比例增高、血清IL-4水平增高，對腎上腺皮質(zhì)激素和/或大劑量靜脈丙種球蛋白治療反應(yīng)好。,.,13,鑒別診斷,4）骨髓增生異常綜合征（MDS） MD

10、S，尤其低增生性者，亦有全血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞有時不高甚至降低，骨髓低增生，易與再障混淆，但MDS有以下特點：粒細胞和巨核細胞病態(tài)造血，血片或骨髓涂片中出現(xiàn)異常核分裂象。MDS可伴骨髓纖維化，骨髓活檢示網(wǎng)硬蛋白增加，而再障不會伴骨髓纖維化。骨髓活檢中灶性的髓系未成熟前體細胞異常定位非MDS所特有，因再障患者骨髓的再生灶時也可以出現(xiàn)不成熟粒細胞。紅系病態(tài)造血再障中亦可見，不做為與MDS鑒別的依據(jù)。 骨髓細胞遺傳學檢查對于再障與MDS鑒別很重要，若因骨髓增生低下，細胞數(shù)少，難以獲得足夠的中期分裂象細胞，可以采用FISH。目前推薦的FISH套餐是5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CE

11、PY和p53。值得注意的是，最近認為有少部分所謂“非典型再障”在診斷時出現(xiàn)了細胞遺傳學異常，那么這是真正的再障還是MDS，有待探討。但是2008年WHO的MDS診斷分型標準中認為，單有-Y，+8或20q-者的難治性血細胞減少者，若無明確病態(tài)造血，不能依遺傳學異常而診斷為MDS。對此的解釋是，這些患者常常對免疫抑制治療有較好效果，那么這些患者是不是診斷為再障更合適。 在兒童再障中出現(xiàn)遺傳學異常，尤其是+7常提示為MDS。在疾病的過程中可能會出現(xiàn)異常細胞遺傳學克隆。,.,14,鑒別診斷,（5）低增生性白血病 特別是白細胞減少的白血病和低增生性白血病，早期肝、脾、淋巴結(jié)不腫大，外周全血細胞減少，易與

12、再障混淆。仔細觀察血象及多部位骨髓，可發(fā)現(xiàn)原始粒、單、或原（幼）淋巴細胞明顯增多。部分急性早幼粒細胞白血病、伴t(8;21)易位的急性粒細胞白血病M2可有全血細胞減少，骨髓分類多可鑒別之。 （6）毛細胞白血病 會出現(xiàn)全血細胞減少伴單核細胞減少，骨髓常干抽。骨髓活檢可見到毛細胞呈“煎蛋”樣浸潤骨髓間質(zhì)、網(wǎng)硬蛋白增加。免疫表型顯示CD20+，CD11c+，CD25+，F(xiàn)MC7+，CD103+，CD5-，CD10-和CD23-腫瘤細胞。脾腫大常見，毛細胞白血病者經(jīng)切脾和干擾素治療能有很好效果。 （7）轉(zhuǎn)移性腫瘤 腫瘤骨轉(zhuǎn)移可以導致全血細胞減少和骨髓增生減低，但骨髓涂片和活檢中能見到轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞，有

13、時血片可以見到不成熟造血細胞。骨髓淋巴細胞免疫表型、基因重排可以用于再障增多的淋巴細胞與淋巴瘤骨浸潤的鑒別。腫瘤骨轉(zhuǎn)移者骨髓活檢常伴骨髓纖維化。詳細病史和體格檢查能提供腫瘤的一些跡象，并指導相關(guān)的腫瘤檢查，利于尋找原發(fā)病灶和指導治療。,.,15,鑒別診斷,（7）轉(zhuǎn)移性腫瘤 腫瘤骨轉(zhuǎn)移可以導致全血細胞減少和骨髓增生減低，但骨髓涂片和活檢中能見到轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞，有時血片可以見到不成熟造血細胞。骨髓淋巴細胞免疫表型、基因重排可以用于再障增多的淋巴細胞與淋巴瘤骨浸潤的鑒別。腫瘤骨轉(zhuǎn)移者骨髓活檢常伴骨髓纖維化。詳細病史和體格檢查能提供腫瘤的一些跡象，并指導相關(guān)的腫瘤檢查，利于尋找原發(fā)病灶和指導治療。 （

14、8）骨髓纖維化 常出現(xiàn)全血細胞減少和骨髓增生減低，骨髓常干抽。骨髓活檢見到網(wǎng)硬蛋白增加和纖維細胞。骨髓纖維化因出現(xiàn)髓外造血，血涂片可以見到不成熟造血細胞，伴脾腫大，常為巨脾。無脾腫大的骨髓纖維化繼發(fā)于惡性腫瘤可能性大。 （9）急性造血功能停滯 常在溶血性貧血、接觸某些危險因素或感染發(fā)熱的患者中發(fā)生，全血細胞尤其是紅細胞驟然下降，網(wǎng)織紅細胞可降至零，骨髓三系減少，與SAA-I型相似。但骨髓涂片尾部可見巨大原始紅細胞，在充足支持治療下呈自限性，約經(jīng)1月可自然恢復。,.,16,鑒別診斷,（10）低增生性急性淋巴細胞白血病 占兒童急淋的1%-2%。通常在兒童骨髓衰竭后的3-9個月出現(xiàn)急淋，中性粒細胞減

15、少較血小板減少更嚴重。有報道兒童重型再障者轉(zhuǎn)化為急淋，這些患者的骨髓衰竭是再障，還是急淋的白血病前期，有待討論。完善形態(tài)學、細胞遺傳學和白血病免疫表型有助于確定診斷。 （11）先天性再障 范科尼貧血（FA）常稱為先天性再障，是一種遺傳性干細胞質(zhì)異常性疾病。表現(xiàn)為一系/兩系或全血細胞減少、可伴發(fā)育異常（皮膚色素沉著、骨骼畸形、器官發(fā)育不全等）、高風險發(fā)展為MDS、AL及其它各類腫瘤性疾病；實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)“范科尼基因”、細胞染色體受絲裂酶素C或DBA試劑作用后極易斷裂。因為較大年齡的范科尼貧血病例報道，其篩查的上限年齡尚難確定。先天性角化不良可以通過典型臨床特征和基因突變加以鑒別。,.,17,鑒

16、別診斷,（12）感染 肝炎后再障多發(fā)生在肝炎后2-3月的恢復期，且已知的肝炎病原學檢查多為陰性。病毒感染，如EBV、CMV很少引起造血功能衰竭，但慢性活動性EBV感染致淋巴細胞增殖性疾病者，會發(fā)生造血功能衰竭。微小病毒B19可導致紅細胞造血障礙但不會引發(fā)再障。 分支桿菌，尤其是非典型分支桿菌感染會出現(xiàn)全血細胞減少和骨髓增生低下。骨髓檢查還可發(fā)現(xiàn)肉芽腫、纖維化、骨髓壞死等。嗜酸性壞死常見于非典型結(jié)核桿菌感染，結(jié)核分枝桿菌感染少有嗜酸性壞死和肉芽腫。疑為結(jié)核者，應(yīng)送骨髓液行分支桿菌培養(yǎng)。 上文提及的急性造血功能停滯亦常常是呼吸道病毒或細菌感染所誘發(fā)。 （13）嚴重營養(yǎng)不良 神經(jīng)性厭食或是長時間饑餓

17、可能與全血細胞減少有關(guān)。由于脂肪細胞和造血細胞減少骨髓涂片顯示細胞少并且形成膠狀，基質(zhì)HE染色顯示為淡粉色。在再障中可見不同程度的脂肪變性，尤其是早期演變階段。1,.,18,疾病治療,支持治療 再障患者輸注紅細胞和血小板對于維持血細胞計數(shù)是必需的。 輸血以能改善患者貧血癥狀，緩解缺氧狀態(tài)為宜，無需將血紅蛋白水平糾正至正常值。一般在HbL時輸注，或伴有難以耐受的貧血癥狀。老年（65歲）、代償反應(yīng)能力受限（如伴有心肺疾患）、需氧量增加（如感染、發(fā)熱、疼痛等）、氧氣供應(yīng)缺乏加重（如失血、肺炎等），這些情況下，可放寬輸注閾值，不必Hb60g/L。盡量輸注輸紅細胞，全血無紅細胞時可以考慮，具體量隨病情而

18、定。即使再障患者白細胞或/及血小板數(shù)減少，其貧血都應(yīng)該輸濃縮紅細胞，而不是輸全血。有發(fā)生心力衰竭風險者，控制輸注速度，24小時予以1個單位紅細胞（最好是濃縮紅細胞），可適當予以利尿劑。擬行異基因造血干細胞移植者應(yīng)輸注經(jīng)輻照后的紅細胞和血小板。 建議存在血小板消耗危險因素者感染、出血、使用抗生素或抗胸腺細胞免疫球蛋白/抗淋巴細胞免疫球蛋白（ATG/ALG）等或急性期的重型再障者預防性輸注點為20109/L，而病情穩(wěn)定者預防性輸注點為10109/L?；顒有猿鲅赡馨l(fā)展為大出血，應(yīng)輸注濃縮血小板。已發(fā)生嚴重出血，內(nèi)臟如胃腸道出血、血尿，或伴有頭痛、嘔吐、顱壓增高的癥狀，顱內(nèi)出血時，應(yīng)即刻輸注濃縮血小

19、板。輸注單采或濃縮血小板。,.,19,疾病治療,應(yīng)盡量減少輸血，延長輸血間期，避免發(fā)生輸血性血色病。 為減少同種異體免疫、輸血傳播性疾病的風險，建議輸注去除白細胞的紅細胞和血小板。產(chǎn)生抗血小板抗體，導致無效輸注者應(yīng)輸注HLA配型相合的的血小板。家庭成員之間直接供應(yīng)血及血小板是可以使受血者被致敏，而對家庭成員造血干細胞供者發(fā)生移植物排斥反應(yīng)風險顯著增高。但患者產(chǎn)生多種HLA抗體而又急需血小板，而某個家庭成員能夠提供最相合的血小板，可以作為例外情況緊急輸注用。 預防出血除輸注血小板外，使用保持口腔衛(wèi)生、口服止血藥物、雄激素激素控制月經(jīng)等措施，也有所幫助。 骨髓移植者及受者的CMV均為陰性，則應(yīng)繼續(xù)

20、予患者輸注CMV陰性的血液制品。 ATG治療期間及治療后是否一定要輸注輻照血制品尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。 對于粒缺患者危及生命者可以輸注白細胞，粒細胞輸注輔助抗生素治療可取得較好的療效。粒細胞輸注的治療量為最少1次11010/次，可使成人的血液循環(huán)中白細胞增加2109左右。粒細胞輸注的指征為：中性粒細胞持續(xù)0.5109/L，不能控制的細菌和真菌感染或伴感染征象患者經(jīng)廣譜抗生素及抗真菌等治療48小時以上仍無療效，骨髓髓系細胞低增生。粒細胞半衰期短（68小時），需連續(xù)輸注，一般為57天。輸注粒細胞愈多，在感染灶內(nèi)分布亦愈多，效果愈好，故應(yīng)保證數(shù)量足夠。白細胞輸注相關(guān)并發(fā)癥如發(fā)熱、HLA同種異體免疫反應(yīng)

21、和輸血相關(guān)性肺損傷等應(yīng)被確切關(guān)注和預防。,.,20,疾病治療,造血生長因子 僅使用G-CSF、EPO等造血生長因子對再障患者行促造血治療，臨床無顯著效果，因此而延誤免疫抑制治療或骨髓移植等有效治療手段很不值得。 皮下注射G-CSF 5g/kg/d，可能刺激骨髓中殘留的粒細胞或者粒細胞的功能，但不推薦將GM-CSF應(yīng)用于再障患者重癥感染的治療，因為其可能導致嚴重出血及其他嚴重毒性反應(yīng)。G-CSF對造血干/祖細胞有動員作用，而造血細胞進入細胞周期后對免疫因素損傷敏感性增加，有鑒于此，長期大量使用G-CSF應(yīng)在使用了足夠的免疫抑制治療的前提下。 初步資料顯示IST聯(lián)合G-CSF或/和EPO治療重型再

22、障能夠減少感染幾率，最終提高生存率，值得進行多中心前瞻性對照研究。但是長期使用造血生長因子的安全性尚未建立。 IL-11或TPO在再障患者中促進巨核細胞和血小板生長的作用仍有待證實。,.,21,疾病治療,其他保護措施 預防感染應(yīng)注意飲食及環(huán)境衛(wèi)生，重型再障保護性隔離；避免出血，防止外傷及劇烈活動；杜絕接觸危險因素，包括對骨髓有損傷作用和抑制血小板功能的藥物；必要的心理護理。 再障患者可以發(fā)生細菌、病毒及真菌感染。重型再障患者由于嚴重和長期的中性粒細胞減少可以發(fā)生致命性的曲霉菌感染。對于中性粒細胞0.2109/L者需預防性應(yīng)用抗生素及抗真菌藥物并且注意飲食避免細菌及真菌污染。中性粒細胞（0.2-

23、0.5）109/L者預防用藥利弊尚難確定，依患者既往感染情況定。 重型再障患者應(yīng)住院被單獨隔離，有條件者可使用層流病房。定期口腔護理，如洗必泰清潔口腔。預防性應(yīng)用抗生素及抗真菌藥物：聯(lián)合兩種口服不吸收的抗生素如新霉素和多粘菌素或喹諾酮類抗生素。但應(yīng)注意喹諾酮可能耐藥和誘發(fā)對其他藥物的耐藥。環(huán)丙沙星可以引起白細胞減少，這亦不利于感染的治療。兒童患者沒有預防性應(yīng)用抗生素的標準方案，喹諾酮類抗生素不能應(yīng)用于兒童，可以使用頭孢菌素。 再障患者真菌感染的預防應(yīng)包括曲霉菌在內(nèi)，應(yīng)選擇有足夠血藥濃度和抗菌活性的藥物，如伊曲康唑口服液。,.,22,疾病治療,移植的再障患者及ATG治療者應(yīng)予以預防性抗病毒治療，

24、如阿昔洛韋。骨髓移植后需預防性抗肺囊蟲治療，如SMZco，但ATG治療者不必常規(guī)應(yīng)用。 與再障患者積極溝通，和其家人、朋友一起為提供心理方面支持。由于再障是慢性經(jīng)過，且對治療反應(yīng)慢易在疾病早期給患者造成壓力。病情恢復超過6個月以上，應(yīng)向患者及家屬說明有時恢復可以是一年或更長，延遲恢復并不少見，鼓勵患者堅持治療，不能放棄或隨意改用其他不適合的方法/藥物。,.,23,疾病治療,治療感染 再障患者發(fā)熱需要立即住院治療，應(yīng)按照中性粒細胞減少發(fā)熱的治療原則來處理患者。發(fā)熱患者應(yīng)行肺部和鼻竇的檢查，包括X線片和CT掃描。肺部和鼻竇感染者常存在真菌感染。 一般抗生素推薦聯(lián)合應(yīng)用抗生素，如-內(nèi)酰胺類抗生素+氨

25、基糖苷類，有培養(yǎng)結(jié)果后，依藥敏情況再選擇針對性抗生素。藥物的選擇還應(yīng)參考既往患者的感染史和抗生素應(yīng)用情況。 持續(xù)發(fā)熱者則早期應(yīng)用全身性抗真菌治療。再障患者中性粒細胞減少時間長，一旦出現(xiàn)曲霉菌感染則很難治愈。診斷為真菌感染者應(yīng)全身性使用一線抗真菌藥物，懷疑真菌感染、或既往有真菌感染史亦應(yīng)全身性使用一線抗真菌藥物。兩性霉素一般不做長期應(yīng)用，以避免其腎毒性，應(yīng)該選擇脂質(zhì)體兩性霉素，或能夠覆蓋曲霉菌的三唑類、棘白霉素類抗真菌藥物。 最新的薈萃分析顯示，及時的IST是有效降低再障患者感染的手段。 G-CSF在抗感染中的作用，前文已述。,.,24,再障的疾病治療,再障罕有自愈者，一旦確診，應(yīng)明確疾病嚴重程

26、度，在專業(yè)中心進行恰當?shù)奶幚泶胧?，對疾病治療開展得越早越好。 新診斷的再障患者，若是重型再障，標準療法是有HLA相合的同胞供體行同種異體骨髓移植，或聯(lián)合抗人胸腺細胞免疫球蛋白（ATG）和環(huán)孢菌素（cyclosporin A, CsA）的免疫抑制治療（immunosuppressive therapy, IST）。近年來，重型再障行HLA相合無關(guān)供者移植取得長足進展，可以用于ATG和CsA治療無效的年輕重型再障患者。 骨髓移植或IST前必須控制出血及感染，在感染或未控制出血情況下行骨髓移植或IST風險很大。感染是再障常見的死因，由于再障患者中性粒細胞缺乏短期之內(nèi)難以恢復，在有活動性感染，如肺部感

27、染時，行骨髓移植或IST可以為患者提供的造血干/祖細胞，或糾正異常免疫，從而為再障患者贏得恢復造血可能的機會。延遲移植會加重肺部感染。,.,25,疾病治療,（1）免疫抑制治療（immunosuppressive therapy, IST） 重癥再障應(yīng)在能夠提供必要的安全保障，有ATG使用經(jīng)驗的醫(yī)護人員，包括能夠認識和處理ATG的不良反應(yīng)。 潑尼松龍不應(yīng)用于再障患者的治療。糖皮質(zhì)激素治療效果差，且易誘發(fā)細菌、真菌感染。再障患者常有血小板嚴重減少，糖皮質(zhì)激素會誘發(fā)或加重消化道出血。大量、長期使用糖皮質(zhì)激素會引起股骨頭壞死。 重型再障ATG聯(lián)合CsA的IST有效率在60%-80%，5年生存率大約75

28、%-85%，重型再障患者單用ATG、CsA的無病生存及有效率明顯低于ATG聯(lián)合CsA。輕型再障患者ATG和CsA聯(lián)合治療生存率及有效率明顯高于單用CsA者。ATG聯(lián)合CsA多在3-4個月后才起效。CsA長期維持和緩慢減量復發(fā)率可降至10%左右。有報道再障患者IST后可能出現(xiàn)遲發(fā)性克隆性疾病，包括PNH、MDS、AML、實體腫瘤。 ATG聯(lián)合CsA的IST治療適用于：（1）輸血依賴的輕型再障患者；（2）非輸血依賴的輕型再障患者，粒缺有感染風險；（3）重型再障。 非輸血依賴且血細胞計數(shù)在安全范圍內(nèi)的輕型再障再障患者，可以選擇CsA治療。,.,26,疾病治療,IST使用方法 ATG是強效免疫抑制劑，

29、有抗血小板活性，再障患者應(yīng)用ATG需要密切監(jiān)測，積極預防和治療發(fā)熱和感染，保證足夠的血小板計數(shù)，一般在20109/L以上。 目前國內(nèi)市場用于再障治療的ATG主要有：豬ATG，劑量在20-30mg/kg/d；兔ATG（即復寧，健贊），劑量在2.5-3.5mg/kg/d。 ATG需應(yīng)用5天，每天通過靜脈輸注12-18個小時。兔ATG先將2.5mg或豬ATG 25mg加到100ml 生理鹽水中靜脈滴注1小時行靜脈試驗，觀察是否有嚴重全身反應(yīng)或是過敏反應(yīng)，發(fā)生者則ATG不能輸注。豬ATG常備有皮試用藥，但多呈陽性。 每天用ATG之前30分鐘先靜滴糖皮質(zhì)激素和口服抗組胺藥物。每日糖皮質(zhì)激素應(yīng)用總量以潑尼

30、松1mg/kg/d換算為甲潑尼松龍、地塞米松或氫化考的松，經(jīng)另一靜脈通道與ATG同步輸注。急性副作用包括超敏反應(yīng)、發(fā)熱、僵直、皮疹、高血壓或低血壓及液體潴留?；颊叽才詰?yīng)備氣管切開包、腎上腺素。 用藥期間盡量維持血小板計數(shù)在20109/L，輸ATG之前應(yīng)該保證血小板足夠數(shù)量，不能在輸注ATG的同時輸注血小板。 血清病一般出現(xiàn)在ATG治療后的第7到14天。因此糖皮質(zhì)激素足量用至15天，隨后減量，2周后減完。出現(xiàn)血清病者，癥狀包括關(guān)節(jié)痛、肌痛、皮疹、輕度蛋白尿和血小板減少，則靜脈應(yīng)用激素沖擊治療，每日總量以潑尼松1mg/kg/d換算為氫化可的松或甲潑尼松龍給予，根據(jù)患者情況調(diào)整激素用量和療程。,.,

31、27,疾病治療,CsA口服3-5mg/kg/d，可以與ATG聯(lián)合治療，一同開始，或在停用糖皮質(zhì)激素后，即ATG后4周使用。CsA一般目標血藥濃度（谷濃度）是成人150-250g/l、兒童100-150g/l。CsA治療再障的具體血藥濃度并不明確，治療濃度窗比較大，需要個體化調(diào)整濃度，兼顧療效和藥物不良反應(yīng)。兒童再障研究發(fā)現(xiàn)高濃度的CsA不能相應(yīng)提高療效，反而增加了藥物毒性。CsA減量過快會增加復發(fā)風險，一般推薦療效達平臺期后持續(xù)服藥至少12個月，隨后緩慢減藥，每月減量不超過10%。服用CsA期間應(yīng)定期檢測血壓、肝腎功能。 第一次ATG治療無效或是復發(fā)患者推薦第二次使用ATG治療。兩次間隔不能少

32、于3個月，最好6個月，因為多數(shù)患者3-6個月左右才顯示療效。前次治療療效佳者，再次治療多數(shù)依然敏感，但療效不良者再次治療起效可能不大。第二個療程ATG，一般選擇另一來源的ATG，以減少過敏反應(yīng)和血清病機會。 IST在老年患者中的應(yīng)用 ATG治療再障無年齡限制，但老年再障患者治療前要評估合并癥，排除低增生性MDS。老年再障患者使用ATG治療增加出血、感染和心血管事件的風險，需要評價循環(huán)衰竭、肝臟毒性、高血脂、不可逆行糖耐量受損和前列腺損害等方面的問題。CsA治療鑒于腎毒性和高血壓的風險，建議血藥濃度在100-150g/L之間。加用雄激素對于老年患者會有一定幫助。對于不適宜IST治療的老年患者應(yīng)給

33、予最佳的支持治療。,.,28,疾病治療,療效判斷 由于難以對比有效率，因此以前沒有公認的免疫抑制治療療效判定標準。新的療效評定標準近期被再障專家委員會所認可，療效評判應(yīng)該是沒有使用造血因子的患者，至少間隔4周的兩次或更多次血細胞計數(shù)。 ATG治療后的隨訪 接受ATG和CsA治療的患者應(yīng)密切隨訪，定期查血常規(guī)以便發(fā)現(xiàn)復發(fā)或是演變?yōu)榭寺⌒约膊∪鏟NH、MDS和AML。ATG治療后3-4個月應(yīng)該篩查PNH。如果血細胞計數(shù)和血涂片提示復發(fā)或其他異常則應(yīng)進一步做骨髓遺傳學檢查。仔細檢查血片有助于發(fā)現(xiàn)MDS。建議所有的患者每年進行PNH篩查。再障患者應(yīng)該定期隨訪，了解是否復發(fā)或是演變?yōu)榭寺⌒约膊∪鏜DS、

34、白血病、PNH和實體腫瘤。兒童患者達到成人階段后轉(zhuǎn)入成人管理模式繼續(xù)隨訪。 （2）異基因造血干細胞移植 初診再障患者首選同胞異基因骨髓移植應(yīng)符合下列條件：（1）重癥或極重癥再障患者；（2）年齡30歲；（3）有HLA相合的同胞供者。 重型再障同胞相合骨髓移植治療后長期生存約75%-90%。以環(huán)磷酰胺和ATG預處理，植入失敗率約4%-14%。雖然急性移植物抗宿主?。╝GVHD）較少見，慢性GVHD達30%-40%，成為影響患者遠期生活質(zhì)量的主要問題。移植前應(yīng)用免疫抑制劑治療可增加移植排斥反應(yīng)。,.,29,疾病治療,HLA相合同胞骨髓移植重型再障的年齡上限尚存在爭議，與年齡小于30歲者比較，年齡大于

35、30歲者效果差，40歲以上更差。年齡在30-40歲之間的患者是用ATG聯(lián)合CsA行IST，還是骨髓移植依患者經(jīng)濟狀況、心理狀況及所獲得的醫(yī)療條件定。年齡超過40歲的重型再障，在ATG聯(lián)合CsA治療失敗后，采用HLA相合同胞骨髓移植，鑒于移植風險增加，建議于有經(jīng)驗的中心進行。 推薦使用骨髓干細胞而非G-CSF動員的外周血干細胞，外周血干細胞移植在年輕患者更易發(fā)生慢性GVHD，生存率方面明顯低于骨髓干細胞移植。兒童同胞供者獲取骨髓干細胞較外周血干細胞更為容易，且可以避免應(yīng)用G-CSF。 回輸細胞建議至少3108單個核細胞/kg，CD34+細胞至少3106/kg。 性別的影響最近被一項大型回顧性研究

36、所評估，供受者性別一致的生存率較供受者性別不匹配明顯增高，男受者女供者嚴重GVHD風險增加，而女受者男供者則移植物排斥風險增加。預處理應(yīng)用ATG有助于消除供/受者間性別不一致所帶來的負面影響。 與骨髓移植相比，臍帶血移植發(fā)生急慢性GVHD的風險更低。沒有HLA相合同胞供者或全相合無關(guān)供者的兒童患者也可以考慮做臍帶血移植。成人再障患者目前正在試行雙份臍帶血移植，面臨的最主要問題是植入失敗。,.,30,疾病治療,年齡30歲患者的預處理 標準方案是大劑量環(huán)磷酰胺50mg/kg/d4（第-5到-2天）和兔ATG（即復寧在2.5mg./kg/d3-4天），甲潑尼松龍2mg/kg3(第-5到-3天)。（甲

37、潑尼松龍通常不用于兒科骨髓移植患者）。推薦的移植后免疫抑制治療為：（1）CsA5mg/kg/d分兩次口服，從-1天開始持續(xù)服12個月第9個月起減量預防遲發(fā)移植失?。唬?）短期應(yīng)用甲氨喋呤15mg/m2第+1天，10mg/m2第+3、+6、+11天。近來有研究提示ATG、甲氨喋呤在預防排斥、GVHD和提高生存率方面的優(yōu)勢并不明顯，可能不是預處理和移植后免疫抑制所必需。,.,31,疾病治療,年齡30歲患者的預處理 30-50歲間重型再障目前尚無最佳預處理方案。 年齡40歲者應(yīng)該接受減低強度的預處理：環(huán)磷酰胺1200mg/m2、氟達拉濱120mg/m2聯(lián)合ATG或是抗CD52單抗。30-40歲的患者

38、可以考慮采用類似方案。 使用照射做預處理雖然能降低排斥反應(yīng)，但對生存率沒有影響而且增加以后患實體瘤的風險及引起不孕不育，也會影響到兒童的正常生長和發(fā)育，因此，不推薦照射做預處理。 大劑量環(huán)磷酰胺預處理者骨髓移植后生育能力通常正常或接近正常，不必在移植前保存精子。以福達拉濱做預處理者，目前尚缺乏對生育影響資料，建議移植前告知患者，是否保存精子或卵細胞。非照射預處理者，繼發(fā)腫瘤的風險很低。 再障患者骨髓移植后易發(fā)生遲發(fā)性植入失敗，此時嵌合狀態(tài)檢測受者細胞比例10%或15%持續(xù)增加超過3個月，可能與CsA停藥過早或藥物濃度不夠有關(guān)。推薦治療劑量的CsA需要持續(xù)服用9個月，然后在3個月內(nèi)逐漸減量至停藥

39、。CsA血藥濃度成人維持在250-350g/L，兒童在150-250g/L。CsA減量期間應(yīng)該檢測嵌合情況，若PCR法嵌合度顯示受者細胞比例增加則移植物排斥風險增加，此時CsA不可減量。,.,32,疾病治療,無關(guān)供者骨髓移植 滿足下列標準的患者可以考慮相合的無關(guān)供體骨髓移植： a有完全相合（在DNA水平類抗原和類抗原）供者 b年齡50歲者（若50-60歲間，須一般狀況良好） c重癥或極重癥再障患者 d沒有HLA相合的同胞供者 e至少一次ATG和CsA聯(lián)合治療失敗 f骨髓移植時沒有活動性感染和出血 無論給予患者相合的無關(guān)供者骨髓移植或是第2次ATG治療都需要慎重考慮，尤其是臨床癥狀較輕的患者。由

40、于近5-10年相合的無關(guān)供者骨髓移植治療獲得性再障的療效有了明顯改善，無關(guān)供者骨髓移植可以不再作為兩療程ATG治療無效的最后補救措施。持續(xù)應(yīng)用ATG治療無效者，易感染發(fā)生膿毒血癥、鐵超負荷致患者一般狀況持續(xù)惡化，導致移植成功率的降低。鑒于再障的無關(guān)供體骨髓移植的特殊風險，需要在有相關(guān)經(jīng)驗的中心進行移植。,.,33,疾病治療,目前推薦年輕患者的預處理為（1）環(huán)磷酰胺300mg/m24；（2）福達拉濱30 mg/m24；（3）ATG3.75mg/kg4(或是阿倫單抗0.2mg/kg至最大劑量10mg/kg5)；（4）CsA1mg/kg/d第-6天到-2天，后改為2mg/kg/d第-1天到+20天其

41、后改為8mg/kg/d口服；（5）如果用ATG代替阿倫單抗，則甲氨喋呤10mg/m2 +1天，8 mg/m2 第+3、+6天。老年患者減少ATG用量加用200cGy全身照射。目前骨髓移植治療重癥再障專家組建議在兒童及年輕患者中避免照射，即使是低劑量照射也應(yīng)避免，代之以氟達拉濱。老年患者給予低劑量的照射可能對降低排斥反應(yīng)有益。 （3）其他藥物 無骨髓移植的大劑量環(huán)磷酰胺 無骨髓移植的大劑量環(huán)磷酰胺（45mg/kg4）治療初診的再障患者，與經(jīng)典的ATG和CsA聯(lián)合治療組相比，由于環(huán)磷酰胺導致早期死亡及全身感染使得研究早期終止。大劑量環(huán)磷酰胺引起患者全血細胞減少期延長而導致輸血及血小板增加、住院天數(shù)

42、及抗生素和兩性霉素用量增加。對ATG耐藥的患者，約70%應(yīng)用大劑量環(huán)磷酰胺有效，但是并不能消除復發(fā)、存在的PNH克隆及演變?yōu)檫t發(fā)MDS的危險。 由于其嚴重的毒性及高致死率，大劑量環(huán)磷酰胺不能用于不做骨髓移植的初診患者或是ATG聯(lián)合CsA治療失敗的患者。,.,34,疾病治療,麥考酚酸嗎乙酯（MMF）能夠抑制B和T淋巴細胞增殖，已被應(yīng)用于治療和預防器官移植的排斥反應(yīng)和治療自身免疫性疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、類風濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性硬化癥。對于該藥的研究主要集中于治療復發(fā)性再障，多個中心的研究表明麥考酚酸嗎乙酯對治療復發(fā)性再障無效。 普樂可復（FK506）與CsA抑制T細胞活化的信號通路相同，也更強。FK506的腎毒性小于CsA，且無牙齦增生，因此被用來替換CsA用于再障的治療，初步效果令人鼓舞，值得臨床探索。 雷帕酶素在抑制T細胞免疫與CsA有協(xié)同作用，但是最新的臨床研究顯示，在ATG+CsA基礎(chǔ)上加用雷帕酶素不能提高患者的治療反應(yīng)率。雷帕酶素+CsA治療難治/復發(fā)再障的研究正在開展。 抗CD52單抗正在臨床試驗中。 雄激素