1、.,1,哮喘的異質性 (哮喘治療的新認識),2,.,哮喘是由不同病因、不同發(fā)病機制導致的具有共同臨床表現(xiàn)的綜合征， 不同病情對治療的反應不同 如何預測治療反應性選擇治療策略？,治療反應性的定義 治療反應性的預測指標及藥物選擇 疾病的嚴重程度 嗜酸粒細胞血癥 合并癥 吸煙 b2-反應性 LTE4 水平 哮喘治療藥物的反應性 哮喘控制,內(nèi)容,哮喘治療反應性療效,常規(guī)反應治療效果的臨床相關指標 FEV1 ？ 急性加重頻率 無癥狀天數(shù) 哮喘控制的其他參數(shù),這些指標并不能反應所有哮喘的治療效果 存在一定的局限性,治療反應性的定義 治療反應性的預測指標及藥物選擇 疾病的嚴重程度（危險因素，早期治療，F(xiàn)EV

2、1） 嗜酸粒細胞血癥 合并癥 吸煙 b2-反應性 LTE4 水平 哮喘治療藥物的反應性 哮喘控制,內(nèi)容,接近死亡和致死性哮喘危險因素,致死性哮喘(n = 44) 女性 對病情不關注 緊急拮據(jù) 社會壓力大 工作壓力大 吸煙或被動吸煙 心理不健康,Innes NJ et al. J Royal Coll Physician 1998; 32:430-4,接近死亡的哮喘(NFA) (n = 19) 年輕 既往曾有NFA病史 女性 對病情不關注 經(jīng)濟拮據(jù) 社會壓力大 工作壓力大 吸煙或被動吸煙 心理不健康,對于這種患者要給予高度重視，積極治療,7,.,早期治療提高治療反應性的有效指標,Selroos

3、O, et al. Respir Med 2004; 98:254-62,n = 462 A: 0,412 mg BUD B: 0,825 mg BUD A: 肺功能,運動耐量,緩解藥物的使用,急性加重頻率A組均優(yōu)于B組 停用ICS的情況A組有17 % vsB組3 %,ICS規(guī)范治療前哮喘病史2年(A組) vs. 5年 (B組)治療5年后的比較,治療時機： 越早治療效果越好,9,.,FEV1 能否預測治療反應？,FEV1正常的哮喘患者以吸入激素治療,對象：144 名具有典型哮喘癥狀，但肺功能FEV1正常的患者。 方法： 為期8周的雙盲、隨機對照研究，以莫美松(MF) 400 g,qd或安慰劑治

4、療。 比較晨間(a.m.)和晚間(p.m.)咳嗽，咳痰，喘息，氣促，胸悶和運動誘發(fā)的咳嗽/喘息癥狀。 結果：MF組顯著改善 8周治療后總體AM癥狀評分較治療前改善，但PM癥狀評分未改善。 所有癥狀評分都較安慰劑有所改善（但并非均達到顯著性差異） 晨間和晚間PEFR顯著改善 誘導痰嗜酸粒細胞計數(shù)和ECP水平下降,Rytil P, et al. Eur Respir J. 2008. Epub ahead of print,FEV1正常的哮喘患者以吸入激素治療,Rytil P, et al. Eur Respir J. 2008. Epub ahead of print,12,.,FEV1不能完全

5、作為預測治療反應性的指標 FEV1正常的哮喘患者ICS治療也能受益,治療反應性的定義 治療反應性的預測指標 疾病的嚴重程度 嗜酸粒細胞數(shù) 合并癥 吸煙 FENO b2-反應性 LTE4 水平 哮喘治療藥物的反應性 哮喘控制,內(nèi)容,外周血和誘導痰嗜酸粒細胞計數(shù)作為預測治療反應的指標,Horn HM, Edin MD. 以強的松治療慢性哮喘中痰嗜酸粒細胞的意義。 The Lancet 1958; 2:1245-71,Horn BR, et al. Total eosinophil counts in the management of bronchial asthma NEJM 1975; 292

6、; 1152-5,. 嗜酸粒細胞血癥是一項支氣管哮喘中非常重要的診斷學特征 “ 總嗜酸粒細胞的數(shù)目反應了哮喘疾病的活動程度，并且對調整激素治療劑量和早期發(fā)現(xiàn)急性加重非常有用 “,嗜酸性粒細胞高的患者對激素治療反應性好,治療反應性的定義 治療反應性的預測指標 疾病的嚴重程度 嗜酸粒細胞血癥 合并癥（變應性鼻炎） 吸煙 FENO b2-反應性 LTE4 水平 哮喘治療藥物的反應性 哮喘控制,內(nèi)容,16,.,哮喘合并變應性鼻炎，如何選擇藥物治療？,ARIA - 鼻炎和哮喘嚴重程度之間的關系 -,Bousquet J, et al. Allergy 2008, 63:Suppl. 86:8-160,1

7、8,.,重度哮喘控制不佳與同時存在中重度鼻炎相關,Ponte EV, et al. Allergy. 2008;63(5):564-9.,14 12 10 8 6 4 2 0,OR,隨訪期內(nèi)急診就診,哮喘未得到控制,無鼻炎 輕度鼻炎 中重度鼻炎,COMPACT 研究中對哮喘合并鼻炎患者的亞組分析在哮喘合并過敏性鼻炎的患者孟魯司特進一步改善晨間PEF,50 40 30 20 10 0,Change from baseline (L/min, LS meanSEM),0,4,8,12,0,4,8,12,Montelukast (n=433)* Budesonide (n=425)*,p0.03,p

8、=0.36,Weeks,Weeks,Montelukast (n=216)* Budesonide (n=184)*,*Montelukast 10 mg once daily + budesonide 400 g twice daily *Budesonide 800 g twice daily,50 40 30 20 10 0,Price DB, et al. Allergy 2006; 61:737-42,+ Montelukast 10 mg / tgl,50% 輕度哮喘合并鼻炎患者接受ICS 治療,50% 中度哮喘合并鼻炎患者接受ICS+LABA治療,Start of treatme

9、nt with Montelukast,1 year treatment with Montelukast,1 year prior to treatment,Cohort-Study for 2 years,PRAACTICAL: 孟魯司特在哮喘合并過敏性鼻炎患者的額外療效,Borderias L et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:721-30,N=701 Asthma attack: worsening of asthma requiring hospitalization, emergency visit, or oral corticosteroids

10、 use.,Reduction from 1:3 patients to 1:10 patients,p=0.001,% of patients per year withasthma attacks,0,5,10,15,20,35,Prior to montelukast,31.8%,10.1%,25,30,Post montelukast,68%,PRAACTICAL 研究：哮喘合并過敏性鼻炎患者ICS治療基礎上孟魯司特的額外效應孟魯司特顯著減少哮喘發(fā)作,Borderias L et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:721-30,22,.,提高LTRAs的地位

11、關鍵點,AR=過敏性鼻炎. 摘自 ARIA Workshop. ARIA At-A-Glance Pocket Reference. 2007. . Accessed 24 October 2007.,哮喘和AR是相互關聯(lián)的，支持“一個氣道”概念 哮喘患者應評估是否有AR 理想的做法是, 應用聯(lián)合治療策略同時治療上下氣道疾病,LTRAs是 哮喘和AR均有效 推薦用于所有嚴重程度的AR 對鼻炎的所有癥狀和眼部癥狀均有效 兒童和成人的季節(jié)性AR, 成人的非季節(jié)性 AR, 和持續(xù)性 AR治療級別為“A”,ARIA 指南,治療反應性的定義 治療反應性的預測指標 疾病的嚴重程度

12、 嗜酸粒細胞血癥 合并癥 吸煙 FENO b2-反應性 LTE4 水平 哮喘治療藥物的反應性 哮喘控制,內(nèi)容,吸煙是導致哮喘未控制的因素之一,Bateman E, et al. JACI 2007; 117:563-570,急性加重,哮喘完全控制,26,.,吸煙哮喘患者的尿LTE4/肌酐濃度升高,Gaki E, Papatheodorou G, Ischaki E, et al. Respir Med. 2007;101(4):826-32.,300 250 200 150 100 50 0,p=0.4,P0.0001,p=0.83,尿LTE4/肌酐濃度 (pg/mg),NS: 非吸煙者 S:

13、 吸煙者,正常組 哮喘組 COPD組,NS S,NS S,NS S,哮喘患者中吸煙與不吸煙者誘導痰特點的比較,痰嗜酸性粒細胞計數(shù),下降 Chalmers et al. Chest 2001 相似 Boulet et al. Chest 2006; Livingston et al. ERJ 2007; Lazarus et al. AJRCCM 2007,傾向于非嗜酸性粒細胞哮喘表型,痰中性粒細胞計數(shù),升高 Chalmers et al. Chest 2001; Boulet et al. Chest 2006; Livingston et al. ERJ 2008 相似 Lazarus et

14、 al. AJRCCM 2007,28,.,吸煙哮喘患者如何選擇藥物治療？,對吸入糖皮質激素的反應下降,Chalmers GW, Macleod KJ, Little SA, et al. Thorax. 2002;57(3):226-30.,80 60 40 20 0 -20 -40,安慰劑 氟替卡松 非吸煙者 n=21,安慰劑 氟替卡松 吸煙者 n=17,*/*,3周治療期后清晨PEF的平均 (95% CI) 變化 (L/分鐘),*p=0.016, 大于使用安慰劑的非吸煙者; *p=0.001, 大于使用氟替卡松(1000ug/天）的吸煙者.,口服激素對吸煙哮喘患者的療效,40mg pre

15、d*14day vs placebo,Rekha Chaudhuri AmJ Respir Crit Care Med 2003,Lazarus SC, et al. AJRCCM 2007; 175:783-790,吸煙的哮喘患者 （SMOG研究）,多中心，隨機，安慰劑對照，雙盲，雙模擬，橫斷面研究 44名不吸煙輕度哮喘患者/ 39 名輕度吸煙輕度哮喘患者，BDP 1吸 bid和montelukast 10mg,Smokers,Non-Smokers,32,.,SMOG研究結論,吸煙哮喘患者對ICS敏感性下降，療效減退，提示對這些患者需要改變標準的治療方案 孟魯斯特對吸煙哮喘患者顯示了較好的

16、療效，提示白三烯調節(jié)劑可作為這些患者的治療選擇,治療反應性的定義 治療反應性的預測指標 疾病的嚴重程度 嗜酸粒細胞血癥 合并癥 吸煙 b2-反應性（支氣管可逆性） LTE4 水平 哮喘治療藥物的反應性 哮喘控制,內(nèi)容,預測吸入激素反應性,Martin RJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119:73-80,背景：25-35% 的哮喘患者在使用ICS后肺功能并無改善 目的: 評價吸入激素反應性的預測指標 方法: 83名中度哮喘患者（至少4周未使用過ICS入組研究） 給予ICS治療 評價指標： 支氣管可逆性、EFV1%、EFV1/FVC、 FENO、P

17、C20、誘導痰,預測吸入激素反應性,Martin RJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119:73-80,Responder,Non-responder,預測吸入激素反應性,Martin RJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119:73-80,根據(jù)FEV1治療前后的差值分為無反應者(D FEV1 5%)和有反應者(D FEV1 5%)，后者在ICS使用后改善并維持哮喘控制 預測ICS使用有效的指標（r/=+/-0.6) 沙丁胺醇的反應性（支氣管可逆性）(r=0.83) FEV1/FVC比值(r=-0.7

18、5) FEV1 預計值(r=-0.71),結果：,治療反應性的定義 治療反應性的預測指標 疾病的嚴重程度 嗜酸粒細胞血癥 合并癥 吸煙 b2-反應性 LTE4 水平 哮喘治療藥物的反應性 哮喘控制,內(nèi)容,持續(xù)氣道阻塞患兒尿白三烯E4水平與肺功能下降有關,Montuschi P, et al. CHEST 2007; 132:18761881),日間ICS使用率84%, 日間沙美特羅或 舒利迭使用率 58%,尿中白三烯E4水平高者用白三烯調節(jié)劑治療效果好,治療反應性的定義 治療反應性的預測指標 疾病的嚴重程度 嗜酸粒細胞血癥 合并癥 吸煙 FENO b2-反應性 LTE4 水平 哮喘治療藥物的反

19、應性（ICS孟魯司特） 哮喘控制,內(nèi)容,K. Malmstrom, et al. Ann Intern Med 1999; 130: 487-95,FEV1 % Change from Baseline,Percent of Patients,0,5,10,15,20,25,30,-30,-10 to -20,-20 to -10,-10 to 0,0 to 10,10 to 20,20 to 30,30 to 40,40 to 50,50,倍氯米松和孟魯司特比較研究 FEV1反應性分布,兒童哮喘中對氟替卡松和孟魯司特的個體治療反應性,Szefler SJ, et al. J Allergy

20、Clin Immunol 2005;115:233-42,兒童哮喘中對氟替卡松和孟魯司特的個體治療反應性,Szefler SJ, et al. J Allergy Clin Immunol 2005;115:233-42,43,.,結論,對ICS反應好的患者： FENO高、嗜酸性粒細胞高、IgE高、ECP高 PC20低、FEV1低 對孟魯司特反應好的患者： 年齡小、病程短 ICS和孟魯司特對哮喘治療的反應性不同 肺功能差、炎癥指標高的患者可選擇ICS， 其他患者可選擇ICS或孟魯司特,孟魯司特降低哮喘患兒9月急性加重高峰的研究：一項隨機、對照研究比較加用孟魯司特與常規(guī)治療策略,Johnston

21、 NW, et al. Pediatrics 2007; 120:e702-e712,男孩,Johnston NW, et al. Pediatrics 2007; 120:e702-e712,孟魯司特降低哮喘患兒9月急性加重高峰的研究：一項隨機、對照研究比較加用孟魯司特與常規(guī)治療策略,女孩,治療反應性的定義 治療反應性的預測指標 疾病的嚴重程度 嗜酸粒細胞血癥 合并癥 吸煙 FENO b2-反應性 LTE4 水平 哮喘治療藥物的反應性 哮喘控制（如何選擇控制藥物？）,內(nèi)容,倍氯米松 vs. 孟魯司特 比較哮喘發(fā)作,Beclomethasone 400 g,Montelukast 10 mg,

22、Placebo,100 95 80 85 70 75 70,0,Days after Randomization,Percent of Patients Without Asthma Attacks*,10,20,30,40,50,60,70,80,90,K. Malmstrom, et al. Ann Intern Med 1999; 130: 487-95,* Estimated by Kaplan-Meier Method,%,MOSAIC-研究: 氟替卡松vs. 孟魯司特 比較無緩解藥物使用天數(shù),Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics 2005; 116:360-9,Month relative to start of trial,Change to baseline %,495 名使用孟魯司特 499 名使用氟替卡松,12 個月的治療,6-14歲患有輕度哮喘的患者,無緩解藥物使用天數(shù),GOAL: 患者新近治療的疾病控制穩(wěn)定性 (S1),研究假設:額外孟魯司特10mg可以改善在ICS或者ICS+LABA治療后未達到完全控制的輕中度持續(xù)性哮喘患者的哮喘控制 研究患者:輕中度持續(xù)性哮喘患者，前期以ICS或者ICS+LABA治療，但沒有達到完全控制（根