1、.,1,多發(fā)性骨髓瘤的診斷與治療,天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 血液腫瘤科,.,2,.,3,概 述,定義：多發(fā)性骨髓瘤（MM）是由于單克隆漿細胞惡性增生、廣泛浸潤并分泌大量單克隆免疫球蛋白從而引起廣泛骨質破壞、反復感染、貧血、高鈣血癥、高粘滯綜合癥及腎功能不全等一系列臨床表現的一種惡性腫瘤。 歷史：1844 Samuel Solley報告首例 1850 William Macintype 和Henry Bence Jones發(fā)現本周氏蛋白尿 1873 J.von Rustizky提出MM病名 1935 發(fā)現和認識蛋白電泳 M峰,.,4,MM 的流行病學,發(fā)病率: 約占全部腫瘤的1，血液腫瘤的10。

2、 美國：白人 4/10萬，黑人 10/10萬以上 歐洲：2.53.0/10萬 亞洲：1.0/10萬左右 中國：無確切資料，可能在1.0-2.0/10萬左右 發(fā)病年齡：老年病，隨著年齡增加發(fā)病率 歐美：高峰 6570歲，中位年齡 68歲 中國：高峰 5565歲，中位年齡 57歲 男女比例：男性：女性約為2-2.5:1,.,5,多發(fā)性骨髓瘤的主要臨床表現/并發(fā)癥,單克隆蛋白,骨髓浸潤,細胞因子釋放,骨質破壞,無功能性免疫球蛋白免疫缺陷,感染,骨痛,貧血，出血,神經系統(tǒng)癥狀,高鈣血癥,腎功能衰竭,高粘血癥,淀粉樣變性,.,6,血清蛋白電泳或尿蛋白電泳中的單株峰,骨髓瘤特征性表現,骨髓瘤細胞,溶骨性病

3、變,骨質疏松,多發(fā)性骨髓瘤的脊柱溶骨性破壞,多發(fā)性骨髓瘤的髓外侵潤（髓外漿細胞瘤）,.,8,有癥狀骨髓瘤診斷標準, 血清和/或尿中有M蛋白 骨髓中有克隆性漿細胞或漿細胞瘤 通常以10% 為標準 相關器官或組織受損,.,9,非分泌型骨髓瘤診斷標準, IF法血清和/或尿中無M蛋白 骨髓中克隆性漿細胞10%，或者漿細胞瘤 ROTI 免疫過氧化物酶或免疫熒光檢測漿細胞內為單克隆免疫球蛋白,.,10,Initial Diagnostic Evaluation,History and physical examination Blood workup CBC with differential and p

4、latelet counts BUN, creatinine Electrolytes, calcium, albumin, LDH Serum quantitative immunoglobulins Serum protein electrophoresis and immunofixation 2-microglobulin Serum free light chain assay,Urine 24-hr protein Protein electrophoresis Immunofixation electrophoresis Other Skeletal survey Unilate

5、ral bone marrow aspirate and biopsy evaluation with immunohistochemistry or flow cytometry, cytogenetics, and FISH MRI as indicated,NCCN Practice Guidelines. V.1.2011.,.,11,IMWG Classification of Active MM,High Risk (25%) FISH Del 17p t(4;14)* t(14;16) Cytogenetic deletion 13q,Standard Risk (75%)* A

6、ll others, including: Hyperdiploidy t(11;14) t(6;14),Dispenzieri A, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:323-341. Fonseca R, et al. Leukemia. 2009;23:2210-2221. Munshi N, et al. Blood. 2011;117:4696-4700,*Patients with t(4;14), 2-M 4 mg/L and Hb 10 g/dL may have intermediate-risk disease.,.,12,多發(fā)性骨髓瘤的分型,I

7、gG型 4050，血中具有較高 M蛋白水平，免疫球蛋白水平很高，易于感染，腫瘤相對生長緩慢，高鈣血癥和淀粉樣變少見。 IgA型 1520高粘滯血癥高鈣血癥感染和淀粉樣變少見，髓外浸潤較常見，預后較IgG型差 輕鏈型 20%，以輕鏈居多易并發(fā)腎功能不全，骨骼損害嚴重，病程進展較迅速，預后較IgG型和IgA型差,.,13,多發(fā)性骨髓瘤的分型,IgD型 國外在13，我國比例在510。此型患者發(fā)病年齡偏輕，以50歲以下男性多見，易出現肝脾腫大，淀粉樣變常見，多數患者有本周氏蛋白尿，輕鏈成分主要為，易合并高鈣血癥和腎功能不全，骨質硬化多見，生存期短，預后不良。 IgM型 易出現高粘滯血癥 雙克隆型或多克

8、隆型 0.52.5%，臨床表現無明顯的特殊性。 IgE 型 罕見,.,14,Durie 和Salmon分期標準(1975) 分期 瘤細胞數 分期標準 I期 100g/dl；2）血清鈣正常 3）X線無溶骨病變； 4）IgG 1.2x1012/m2 1) HB12mg/dl 3）進展性溶骨性病變 4） IgG 70g/L；IgA 50g/L 尿輕鏈型 12g/24h A:血肌苷 2.0mg/dl,國際分期系統(tǒng)（ISS）,Greipp, PR et al. J. Clin. Oncol. 23:3412, 2005.,國際骨髓瘤工作組研究了 11,171例病人, 多變量分析發(fā)現，只有 b2微球蛋白及

9、白蛋白是預后因子.,Greipp, PR et al. J. Clin. Oncol. 23:3412, 2005.,分期與預后的關系,三期間有顯著的生存差異 (P 0.0001) 與Durie-Salmon分期相比，有更好的預測結果 但仍未包括細胞遺傳學指標,.,17,IFM 數據: 513 病例,Herve Avet Loiseau, et al. Blood. 2007.,t (4;14) 或 17p缺失 血清2M 4,無13q-; t (4;14); 17p缺失 血清2M 4,總生存率,8%,IMF 分期：細胞遺傳學和2m的影響,.,18,.,19,多發(fā)性骨髓瘤的常規(guī)化療藥物,Clas

10、s I: 糖皮質激素 Class II: 細胞毒性藥物 烷化劑藥物 長期低劑量給藥或大劑量 蒽環(huán)類抗生素 短期使用,初治患者常規(guī)化療的緩解率欠佳,.,21,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,6+,預期存活患者比例,24.4%,23.0%,19.4%,18.0%,1.4% SD 1.4 (log-rank 2P .1; NS),Myeloma Trialists Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16;12:3832,6 年,MP VBMCP VMCP VBAP ABCM MOCCA,1,2,3

11、,4,5,27 項隨機試驗; 6633名患者,常規(guī)化療OS：聯合化療 vs MP方案,.,22,MP與多藥聯合化療的比較,.,23,ASCT與常規(guī)化療的比較,臨床效果 IFM隨機對照研究: N=200, 隨訪7年 ASCT CT CR 38 14 EFS 16% 8% OS 43 25 非隨機對照：初治反應率7590， CR 2060,.,24,ASCT vs CT in MM,Attal M, et al. N Engl J Med. 1996;335:91-97.,.,25,ASCT明顯提高MM的CR和生存,.,26,單次與雙次ASCT治療MM比較,（N Engl J Med 2003;3

12、49:2495-502）,.,27,.,28,傳統(tǒng)治療模式,初治誘導治療 常規(guī)化療,適合移植者 非烷化劑藥物,不適合移植者 烷化劑藥物,移植患者 短程誘導治療（糖皮質激素） 大劑量化療（烷化劑）,非移植患者 長期低劑量 烷化劑 + 糖皮質激素,移植患者：短程誘導治療后大劑量烷化劑治療 非移植患者：長期烷化劑治療12 -18個月,.,29,傳統(tǒng)治療的目標和策略,治療目標 獲得緩解(疾病控制)，達到本次治療的平臺期 并不強調獲得緩解的程度 治療策略 適合移植者 “干細胞移植支持下的大劑量化療”的地位在于：是獲得緩解和延長緩解持續(xù)時間的重要手段 不適合移植者 烷化劑治療持續(xù)至療效達到平臺期，或者治療

13、至最長18個月,.,30,多發(fā)性骨髓瘤治療的新型藥物,Class I: 糖皮質激素 Class II: 細胞毒性藥物 烷化劑藥物 長期低劑量給藥 或 大劑量 蒽環(huán)類抗生素 短期使用,Class III: 免疫調節(jié)藥物 Class IV: 蛋白酶體抑制劑,MM治療的兩類新型藥物,新型藥物的應用顯著提高了CR率和總緩解率,.,31,治療多發(fā)性骨髓瘤的新藥,沙利度胺 硼替佐米 雷利度胺 （反應停） （萬珂）,.,32,反應停及反應停聯合方案治療R/RMM,.,33,沙利度胺一線治療MM,MDACC MAYO ECOG 方案 TD DT TD D 病例數 130 50 103 107 PR(%) 69

14、 64 69* 51* DVT 24 5# 18 3,* P0.05, # 應用抗凝治療預防,MP vs. MPT 在新診斷老年MM中的療效,以雷利度胺為基礎的一線化療方案,.,36,蛋白酶體抑制劑硼替佐米,NFkB,IkB,Ubiquitin,Proteosome,PS-341,VCAM-1,VEGF,IL-6,.,37,硼替佐米單藥治療R/RMM,Richardson. N Engl J Med. 2003;248:2609; Richardson. Cancer. 2006;106:1316; Jagannath. Br J Haematol. 2004;127:165.,.,38,硼替

15、佐米聯合化療顯著提升CR率,新藥聯合移植的療效更佳,.,40,MM的新治療模式,+ 新型藥物 Bort + Dex, PAD Len + Dex TD, VTD 治療目標：CR SCT 作為鞏固治療的手段,+ 新型藥物 MPT MPV MPR 治療目標：CR,注：Lenalidomide尚未列為一線治療用藥,.,41,.,42,多發(fā)性骨髓瘤的維持治療,沙利度胺 雷利度胺 萬珂,.,43,對癥支持治療,貧血的治療 骨病的治療 腎病的治療 高鈣血癥的治療,.,44,貧血治療,將血色素提高到110120g/L對生活質量的提高最顯著。,.,45,高鈣血癥,水化/速尿 雙磷酸鹽 激素和/或降鈣素,.,46,骨病,雙磷酸鹽： 所有有骨病變者均可應用 冒煙型和型MM處于臨床試用 長期應用者須監(jiān)測腎功能 放療：1030 Gy 難控制、接近病理性骨折及脊髓壓