1、HIV合并馬爾尼菲青霉菌感染的診斷和治療,1,馬爾尼菲青霉病(Penicillosis marneffei PSM)是由馬爾尼菲青霉（Penicillium marneffei PM）感染人體引起皮膚、淋巴結(jié)和內(nèi)臟(主要累及單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng))的一種少見(jiàn)的深部真菌病。在艾滋患者群中，CD4+100/uL。 病變常全身廣泛播散,死亡率高!,2,3,CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)與機(jī)會(huì)性感染之間的關(guān)系,CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) （個(gè)/ml）,帶狀皰疹,結(jié)核,口腔念珠菌病,卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎,食道念珠菌病,皮膚粘膜皰疹,弓形蟲(chóng)病，隱球菌病，球孢子菌病，鳥(niǎo)分支桿菌復(fù)合體病，巨細(xì)胞病毒感染，馬爾尼菲青霉菌病,隱孢子蟲(chóng)病，進(jìn)行性

2、多灶性腦白質(zhì)病,時(shí)間,3,流行病學(xué),1956年Capponi等在越南研究野生動(dòng)物時(shí)報(bào)道; 1959年Segretai研究證明此為一種新的青霉菌; 1973年Disalvo等報(bào)道美國(guó)首例自然感染的患者； 此后美國(guó)、泰國(guó)、香港、臺(tái)灣相繼發(fā)現(xiàn)。我國(guó)李菊裳于1985年報(bào)道中國(guó)首例PSM，之后人們對(duì)該病認(rèn)識(shí)逐步加深。,4,全世界各地均陸續(xù)有病例報(bào)道，以東南亞發(fā)病最多，尤其以泰國(guó)(北部)發(fā)病率最高，其次為中國(guó)（廣西），被認(rèn)為是地區(qū)流行病。AIDS合并PSM報(bào)道增多,經(jīng)初步統(tǒng)計(jì), AIDS合并機(jī)會(huì)性真菌感染, PM感染排列第三位。,流行病學(xué),5,生態(tài)學(xué),竹鼠是馬爾尼菲青霉的自然攜帶動(dòng)物。至今尚未確定馬爾尼菲

3、青霉的自然生活環(huán)境，土壤可能是它的主要生存處。,6,起病急劇，但潛伏期常不明。主要累及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咳嗽、腹瀉、淺表淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、體重下降、器官膿腫、皮膚多發(fā)性膿腫和出血壞死性丘疹，貧血、白細(xì)胞增多等 ，少見(jiàn)引起關(guān)節(jié)炎及溶骨性破壞。,臨床表現(xiàn),7,馬爾尼菲青霉菌感染,8,PSM溶骨性骨質(zhì)破壞,9,PSM骨質(zhì)破壞,10,真菌培養(yǎng)：沙氏培養(yǎng)基 取材：膿液、組織、骨髓等 要求：至少四管以上分別保存在25和37恒溫箱。,實(shí)驗(yàn)室檢查,11,PM是青霉屬中唯一雙相性真菌 結(jié)果： 25呈青霉相， 產(chǎn)生可溶性紅色 色素，滲入基質(zhì) 中。 37呈酵母相， 無(wú)色素產(chǎn)生。,12,PM25鏡下,13

4、,PM37鏡下,14,診斷,流行病學(xué)：高危行為 臨床表現(xiàn)：感染中毒癥狀、淺表淋巴結(jié)腫大，皮膚及多器官膿瘍，多器官病變，白細(xì)胞增高，患者來(lái)自或曾到過(guò)疾病高發(fā)地區(qū)。 真菌學(xué)檢查：病變皮膚組織、膿液、血液、 骨髓等分離培養(yǎng)出馬爾尼菲青霉（雙相菌）。 組織病理：HE染色-化膿性肉芽腫反應(yīng)改變。 PAS染色-見(jiàn)圓形或橢圓形孢子,桑葚狀，有明顯橫隔的真菌孢子，常在巨噬細(xì)胞內(nèi)。,15,治 療,抗真菌藥物治療： 1、二性霉素B(AmB)：（二性霉素B酯質(zhì)體） 仍是目前治療PSM的主要藥物之一。 報(bào)道二性霉素B對(duì)PM的體外藥敏試驗(yàn)，僅處于中度抗菌活性，但臨床治療PSM療效仍十分顯著，尤其嚴(yán)重的PSM患者首次接受

5、治療。 缺點(diǎn)：毒付作用大。,16,治 療,2、5-氟胞嘧啶（5-FC）：50-150mg/kg/d,分3-4次口服。單用易耐藥，常與AmB合用。,17,治 療,3、伏立康唑：屬于第二代三唑類(lèi)抗真菌藥物，具有廣譜抗真菌活性。 體外藥物敏感試驗(yàn)MIC值最小，敏感度最高。 有人使用該藥治療晚期艾滋病合并播散性PSM病人，總有效率達(dá)77.8%88%。 缺點(diǎn)：部分患者在治療3天內(nèi)出現(xiàn)幻聽(tīng)、幻覺(jué)、憂(yōu)郁、迫害妄想及嚴(yán)重的睢眠障礙等精神癥狀。 建議在臨床上患者不能耐受二性霉素B時(shí)，可考慮選擇伏立康唑。,18,治 療,4、伊曲康唑制劑：屬三唑類(lèi)抗真菌藥物。 在體外藥敏試驗(yàn)其對(duì)PM具有高度敏感性，敏感性?xún)H次于伏立

6、康唑。 有認(rèn)為二性霉素B聯(lián)合伊曲康唑口服治療PSM效果好，臨床多選擇作為長(zhǎng)期維持治療的藥物。 有將伊曲康唑用于艾滋病患者對(duì)PM感染的一級(jí)預(yù)防，尤其對(duì)于CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)200/L的晚期艾滋病患者口服200mg/d 。,19,治 療,5、氟康唑：體外抗真菌藥物敏感試驗(yàn)氟康唑MIC值最大， 抗菌活性較低，甚至出現(xiàn)耐藥菌株。但有報(bào)道臨床好轉(zhuǎn)率達(dá)75% 。 但氟康唑的毒副作用較少，為較安全的藥物，有人選用氟康唑與伊曲康唑聯(lián)合治療或作為后期長(zhǎng)期維持治療的藥物。,20,治 療,6、酮康唑：200-400mg/d，由于其的肝毒性大，近些年來(lái)已及少有使用酮康唑治療PSM的報(bào)道。但也有人提出酮康唑仍被推薦作為

7、輕、中度PSM患者首選藥物。,21,7、艾滋病合并馬爾尼菲青霉病治療,二性霉素B(AmB)：（二性霉素B酯質(zhì)體）0.6mg/kg.d iv 2w;繼伊曲康唑400mg po Qd 10w。 選用敏感抗真菌藥物，且早期、足量給藥，療程長(zhǎng)。 伊曲康唑200mg po Qd，時(shí)間延長(zhǎng)至在同時(shí)聯(lián)合高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）后，直至CD4+200個(gè)/L，且穩(wěn)定36個(gè)月后可考慮停藥，其復(fù)發(fā)率明顯降低。,22,待研究,AIDS二期預(yù)防PSM治療是否需要？多長(zhǎng)時(shí)間為安全？尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。 美國(guó)權(quán)威機(jī)構(gòu)霍普金斯大學(xué)的AIDS治療指南至今仍建議需終身服藥預(yù)防PSM的復(fù)發(fā)。,23,待研究,臨床CD4+T淋巴細(xì)

8、胞50個(gè)/L的AIDS患者，是否需要給予抗真菌藥物進(jìn)行一期預(yù)防干預(yù)？有專(zhuān)家提出這種人群應(yīng)視為PSM的極高危人群。,24,待研究,我們認(rèn)為這類(lèi)人群根據(jù)其流行病學(xué)、臨床合并多種機(jī)會(huì)微生物感染、腫瘤的發(fā)生，即使無(wú)明顯的PSM臨床癥狀或病原學(xué)陰性，很有必要考慮給予抗真菌藥物進(jìn)行一期預(yù)防治療。,25,在使用伏立康唑抗真菌時(shí)與非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑例如-依非韋倫和奈韋拉平合用時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生雙向的藥物相互作用，應(yīng)盡量避免與這類(lèi)藥物同時(shí)使用，必要時(shí)適當(dāng)調(diào)整相應(yīng)藥物的劑量。,注意,26,、綜合療法：PSM大多數(shù)均發(fā)生在細(xì)胞免疫功能低下的患者，因此，在治療同時(shí)應(yīng)積極采取盡快恢復(fù)機(jī)體免疫功能的方法。如gama干擾素、

9、轉(zhuǎn)移因子、丙種球蛋白、少量輸新鮮血等。,注意,27,小結(jié),治療原則： 早期診斷、早期治療、選擇足量、敏感抗真菌藥物、療程宜長(zhǎng)、避免復(fù)發(fā)。 AIDS患者CD4+T淋巴細(xì)胞50個(gè)/L時(shí)期，進(jìn)行一期預(yù)防治療。 AIDS患者合并PSM建議需終身服藥預(yù)防PSM的復(fù)發(fā)。,28,病例：,患者XXX，男，40歲6月，因“反復(fù)發(fā)熱、發(fā)現(xiàn)口腔白斑及皮疹1月余”于2014年7月6日 16:35:00非急診步行入院。 患者自訴2014年5月20日左右無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)口腔 白斑，伴有咽痛、流涎及吞咽困難，自覺(jué)有發(fā)熱，夜間較明 顯，未測(cè)體溫，同時(shí)顏面部及上身出現(xiàn)皮疹，初始為散在丘 疹，后皮疹逐漸增多呈斑片狀，部分逐漸破潰及滲液，后結(jié) 痂呈黑色，無(wú)瘙癢，無(wú)壓痛；2014-6-17為進(jìn)一步診治來(lái)我 院門(mén)診就診。,29,病例：,5年前有冶游史。,30,病例,查體：全身皮膚可見(jiàn)大小不等丘疹，呈臍凹征，有少許破潰伴有滲液，多數(shù)已結(jié)痂，雙側(cè)頸部、鎖骨上、腋窩及雙側(cè)腹股溝可觸及數(shù)十個(gè)腫大淋巴結(jié)，最大一顆為左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)，約2*2cm，質(zhì)硬，無(wú)壓痛。肝臟肋下1.5cm，脾臟肋下未觸及 。,31,病例：,血常規(guī)： WBC 6.27*109/L(4-10*109/L)， RBC 3.67*1012/L，HB 92.30g/l， L 0.85*109/L(1.1-3.2*109/L)，N% 0.777 CD4+: