1、膜性腎病診治進(jìn)展,柳 剛 山東大學(xué)第二醫(yī)院,1,概述,膜性腎病(membranous nephropathy，MN）是以腎小球基底膜（GBM）上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴GBM彌漫增厚為特征的一組疾病，一般不伴有腎小球固有細(xì)胞增殖及局部炎癥反應(yīng)。 特發(fā)性膜性腎病 分類(lèi) 家族性膜性腎病 繼發(fā)性膜性腎病 男性多于女性， 男女比例約為2：1，好發(fā)于中老年男性，發(fā)病高峰年齡為40-60歲。,2,流行病學(xué),發(fā)病率逐年上升，位居中國(guó)原發(fā)性腎小球腎炎首位,吉林大學(xué)第二醫(yī)院,北京大學(xué)第一醫(yī)院,中南大學(xué)湘雅二院,F. Yang ,P. Luo et al. Int Urol Nephrol (2015) 47:3

2、27333,Fenfen Chu, Yinghong Liu Ren Fail, 2014; 36(4): 514519,Ping Zhu, Hai-Yan Wang, et al. Nephrology 20 (2015) 560566,3,發(fā)病機(jī)制,A 循環(huán)免疫復(fù)合物沉積,B 原位免疫復(fù)合物形成 （循環(huán)抗體和足細(xì)胞自身 抗原結(jié)合）,C 外源性抗原抗體復(fù)合物 結(jié)合至毛細(xì)血管壁,Glassock RJ. N Engl J Med.2009;361:81-83.,4,發(fā)病機(jī)制,上皮下免疫復(fù)合物的形成 補(bǔ)體激活 C5b-9膜攻擊復(fù)合物形成 足細(xì)胞受損及病理改變,足細(xì)胞損傷機(jī)制,B細(xì)胞的增殖及活化,

3、Richard J. Glassock. American Journal of Kidney Diseases, Vol 56, No 1 (July), 2010: pp 157-167 Ilse M.Rood,Jack F.M Wetzels.Advances in Chronic Kidney Disease,Vol 21, No 2 (March), 2014: pp 166-181,5,臨床表現(xiàn),腎病綜合征： 70%80%； 高血壓： 20%40%； 鏡下血尿： 20%55%； 腎靜脈血栓形成： 10%60%， 出現(xiàn)腰痛、血尿 腎功能突然惡化； 腎功能不全： 4%8%，但其余大部分

4、腎功正常。,6,疾病轉(zhuǎn)歸,蛋白尿持續(xù) 腎功能穩(wěn)定,1/3,1/3,1/3,自發(fā)緩解,進(jìn)行性發(fā)展 腎功能不全,7,診 斷,腎活檢 典型的腎小球上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積，導(dǎo)致毛細(xì)血管基底膜彌漫性增厚；,M型磷脂酶A2受體（PLA2R）血清中檢測(cè)抗PLA2R抗 體;腎活檢標(biāo)本PLA2R染色 1型血小板反應(yīng)蛋白7A域（Thrombospondin type-1 domain-containing 7A,THSD7A）,預(yù)后差異？病理分期？.?,8,Beck LH Jr, et al. N Engl J Med. 2009; 361:11-21.,2009年由美國(guó)波士頓大學(xué)Beck1等報(bào)道,M型抗磷脂酶

5、A2受體（PLA2R1）抗體,9,Weisong Qin, Zhihong Liu et al. J Am Soc Nephrol。2011；22: 11371143,82%,19%,specificity 89%,10,Beck LH Jr, et al.N Engl J Med. 2009; 361:11-21.,蛋白尿程度與血清anti-PLA2R1抗體滴度相關(guān),11,PLA2R抗體 監(jiān)測(cè)蛋白尿變化和預(yù)測(cè)緩解率,德國(guó)漢堡醫(yī)學(xué)中心,Elion Hoxha,Rolf A.K. Stahl，et al. J Am Soc Nephrol (2014)25: 13571366,12,1. Bec

6、k LH Jr,Bonegio RG,Lambeau G,et al.N Engl J Med.2009;361(1):11-21. 2.Weisong Qin, Zhihong Liu et al. J Am Soc Nephrol 22: 11371143, 2011,PLA2R抗體： 預(yù)測(cè)MN患者腎功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,Elion Hoxha,Rolf A.K. Stahl，et al. Clin J Am Soc Nephrol(2014)9: 18831890,德國(guó)漢堡醫(yī)學(xué)中心prospective, open, multicenter study2014（n=118，血清PLA2

7、R抗體陽(yáng)性MN患者）,實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)：血清肌酐增長(zhǎng)=25%或血清肌酐=1.3 mg/dl 累計(jì)人數(shù)：69% with high levels ；25% with low levels. 平均時(shí)間：17.7 months （high levels） and 30.9 months （low levels）.,anti-PLA2R抗體，可作為MN患者疾病診斷、病情監(jiān)測(cè)和轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)的新型標(biāo)志物。,13,The rest 30%.?血清PLA2R抗體陰性MN？,14,1型血小板反應(yīng)蛋白7A域 Thrombospondin type-1 domain-containing 7A （THSD7A）,Markus

8、G.del, Florian Grahammer,et al. N Engl J Med 2015;372:1073-75.,原發(fā)性膜性腎病特異表達(dá)于足細(xì)胞,15,Nicola M. Tomas,Rolf A.K. Stahl，et al. N Engl J Med 2014;371:2277-87.,原發(fā)性膜性腎病新足細(xì)胞抗原靶點(diǎn),循環(huán) 1型血小板反應(yīng)蛋白7A域 （THSD7A）抗體,16,治 療 策 略,一般治療 分級(jí)治療原則 免疫抑制劑治療,17,治 療 策 略,分級(jí)評(píng)價(jià)原則,Pei Y, Cattran D, Greenwood C. Kidney Int 1992; 42:96096

9、6.,18,治 療 策 略,分級(jí)治療原則,19,治 療 策 略,推薦初始治療采用隔月交替的靜脈/口服糖皮質(zhì)激素和口服烷化劑，療程6個(gè)月。(1B) 建議選擇環(huán)磷酰胺，而非苯丁酸氮芥作為初始治療。(2B) 推薦初始方案治療6個(gè)月后，再予評(píng)價(jià)是否緩解，除非期間出現(xiàn)腎功能惡化。(1C) 持續(xù)（非周期性）使用烷化劑可能同樣有效，但出現(xiàn)毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其使用超過(guò)6個(gè)月時(shí)。,初始治療,對(duì)符合初始治療標(biāo)準(zhǔn)，但不愿接受糖皮質(zhì)激素/烷化劑周期治療方案或存在禁忌的病人使用環(huán)孢素A或他克莫司至少6個(gè)月。(1C) 建議6個(gè)月治療后仍未達(dá)到部分或完全緩解者，停止使用CNIs 。(2C) 若達(dá)到完全或部分緩解，且沒(méi)有

10、CNI相關(guān)腎毒性發(fā)生，建議48 周內(nèi)將CNI的劑量減至初始劑量的50 % ，全療程至少12個(gè)月。(2C),替代治療,2012 KDIGO指南,免疫抑制治療,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,20,治 療 策 略,不推薦單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素治療； (1B) 不建議單獨(dú)使用嗎替麥考酚酯（M MF ）治療； (2C) 不建議使用利妥昔單抗作為初始治療； (2D) 不建議使用促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）作為初始治療。 (2C),對(duì)以烷化劑為基礎(chǔ)治療無(wú)效的初始IMN，給予CNI治療。 (2C) 對(duì)以CNI為基礎(chǔ)治療無(wú)效的初始IM

11、N，給予烷化劑治療。 (2C),治療無(wú)效,2012 KDIGO指南,免疫抑制治療,不推薦作為初始方案,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,21,治 療 策 略,一線治療 靜脈/口服糖皮質(zhì)激素和口服烷化劑,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,22,治 療 策 略,免疫抑制治療,替代方案 神經(jīng)鈣調(diào)素抑制劑( CNI),他克莫司,CsA：3.5 - 5.0 mg/(kgd)，分兩次口服，每12小時(shí)1次，與潑尼松0.15 mg/( kgd)合用，維持6

12、個(gè)月。 建議從推薦的小劑量開(kāi)始，如果必要可逐漸增大劑量； 對(duì)于CsA療效敏感的患者，建議持續(xù)治療至少1年； 對(duì)于完全或部分緩解的患者，尤其高復(fù)發(fā)率者，可考慮長(zhǎng)期低劑量維持用藥1.5 mg/( kgd)； 建議常規(guī)監(jiān)測(cè)CsA 血藥濃度及腎臟功能，當(dāng)血藥濃度在104 - 146 nmol/L (谷水平)或333 - 500 nmol/L(服藥2h后水平)被視為無(wú)毒。 FK506： 0.05 - 0. 075 mg/( kgd)，分兩次口服，每12小時(shí)1次，合用潑尼松，維持6 - 12個(gè)月。 建議從推薦的小劑量開(kāi)始，如果必要可逐漸增大劑量,23,B細(xì)胞抑制劑 利妥昔單抗（ Ritumximab ）,

13、是針對(duì)B細(xì)胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體 CD20抗原是信號(hào)傳導(dǎo)通道復(fù)合物的一部分，參與調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化 Ritumximab可以抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡,24,利妥昔單抗（ Ritumximab ）,現(xiàn)有利妥昔單抗（ Ritumximab ）治療IMN方案 非何杰金淋巴瘤(375mg/m2.w,共4次) 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（1g/2w,共2次） B cell driven protocol(375mg/m2.w,共1次) 治療IMN的最佳方案？,Waldman M, et al. Nat Rev Nephrol. 2009; 5:469-79.,25,2002-201

14、2 利妥昔單抗（ Ritumximab ） 有效誘導(dǎo)緩解,Ilse M, et al. Adv Chronic Kidney Dis2014 Mar;21(2):166-81,26,2015 Four doses protocol vs. B cell driven protocol,Piero Ruggenenti,et al. J Am Soc nephrol;2015.,復(fù)合終點(diǎn)（complete or partial remission）,單一終點(diǎn)（complete remission）,132名IMN患者（2001-2013年）,5年復(fù)發(fā)率,27,On going,利妥昔單抗（ Ri

15、tumximab ）vs. 環(huán)孢素（Cyclosporine）,28,利妥昔單抗+他克莫司vs.激素+環(huán)磷酰胺,On going,29,治 療 策 略,促腎上腺皮質(zhì)激素（ ACTH ）,主要有合成型的ACTH（歐洲）和純化的豬ACTH制劑（美國(guó)）； 通過(guò)黑皮質(zhì)素-1受體與足細(xì)胞直接作用1,或誘導(dǎo)PLA2R受體免疫抑制2,從而降低尿蛋白水平。,1.Lindskog A, Ebefors K, Johansson ME, et al. J Am Soc Nephrol.2010;21(8):1290-1298. 2.Bomback AS,Tumlin JA,Baranski J, et al.Dr

16、ug Des Devel Ther. 2011;5:147-153.,30,促腎上腺皮質(zhì)激素（ ACTH ）,. Claudio ponticelli et al. am j kidney dis.2006V47N2:233-40,40 IU,80 IU,H.P. Acthar Gel,Michelle A. Hladunewich1, et al. Nephrol Dial Transplant (2014) 29: 15701577,甲強(qiáng)龍+細(xì)胞毒藥物,合成ACTH,合成ACTH,梅奧診所（n=20）,意大利（n=32）,31,雷公藤多苷(TW),.左科,劉志紅等.腎臟病與透析腎移植雜志.(2014)23:507-511.,劉志紅,李世軍等.腎臟病與透析腎移植雜志(2009) 19: 303-30