1、抗菌藥物的合理選用,四川省人民醫(yī)院何林博士副主任藥師,1.基本概念,抗生素（Antibiotics）：由細(xì)菌、真菌或其他微生物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其他活性的一類物質(zhì)。 抗菌藥物(Antibacterial agents)：由微生物產(chǎn)生或經(jīng)化學(xué)合成的具有殺菌或抑菌作用的藥物。 抗生素后效應(yīng)(Post antibiotic effect，PAE) ：即血藥濃度低于MIC起，至細(xì)菌開始重新生長之間的時(shí)間。指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥物消除后，細(xì)菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。,抗生素的分類,按作用分: 抗微生物-抗菌藥物 抗腫瘤抗生素-如絲裂霉素、放線菌素D、 博萊霉素、阿霉素等 抗真菌抗

2、生素-兩性霉素B、咪康唑、酮康唑 抗結(jié)核-卷曲霉素、利福平 具有免疫抑制作用的抗生素-環(huán)孢素,按結(jié)構(gòu)分： -內(nèi)酰胺類-分子中含有-內(nèi)酰胺環(huán)：青霉素、頭孢菌素、 - 內(nèi)酰胺酶抑制劑、氧頭孢類、硫霉素類等 大環(huán)內(nèi)酯類-紅霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、麥迪霉素等 氨基糖苷類（氨基糖甙類）-氨基糖（或中性糖）與氨基環(huán)醇以 苷鍵相結(jié)合：卡那霉素、阿米卡星、奈替米星、慶大霉素等 四環(huán)素類-四環(huán)素、土霉素、金霉素等 磺胺類 喹諾酮類 硝基呋喃類,按濃度與PAE的關(guān)系(幾乎所有抗菌藥物都有PAE現(xiàn)象)： A、呈部分劑量依賴型 ：如-內(nèi)酰胺類對革蘭氏陽性球菌的PAE隨濃度增加而增強(qiáng)，510倍MIC時(shí)PAE達(dá)最大值，

3、而對革蘭氏陰性桿菌一般在較大濃度時(shí)可產(chǎn)生PAE，濃度增加與PAE增大關(guān)系不明顯。 B、呈完全劑量依賴型 ：如氨基糖苷類對大腸埃希氏菌的PAE隨藥物濃度增加而持續(xù)性增大。 C、僅在濃度高于MIC以上時(shí)方產(chǎn)生PAE：如大環(huán)內(nèi)酯類。,2抗菌藥物應(yīng)用目前存在的主要問題,經(jīng)驗(yàn)性或臆斷性用藥太多，投藥前送相關(guān)標(biāo)本做微生物學(xué)檢查過少（采標(biāo)本做細(xì)菌培養(yǎng)的不到用抗菌藥的1/10）。 適應(yīng)證過寬或失控（如誤用做退熱藥、病人點(diǎn)名要藥等），且無適應(yīng)證的目的不明確的所謂預(yù)防性用藥要不少。 藥種選擇適當(dāng)，選用廣譜抗菌藥物偏多而依據(jù)很不充分。據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅超前使用第三代頭孢菌素，全國一年就多花費(fèi)7億多元。此外，耐藥率已高的抗菌

4、藥物未及時(shí)停止使用或限制使用。,用藥方法不當(dāng)，如聯(lián)合用藥種類過多或不合理，更換頻繁，計(jì)量偏小或偏大，療程過長或過短等。 未充分運(yùn)用藥代動力學(xué)與藥效學(xué)知識，指導(dǎo)合理用藥，研究個(gè)體化給藥方案尚不普遍，血藥濃度監(jiān)測尚待推廣。 未重視不良反應(yīng)對病人及其疾病的影響。加之銷售無序，自恃“久病成良醫(yī)”的隨意用藥，助長了抗菌藥物的濫用。,濫用抗菌藥物的危害,造成巨大資源浪費(fèi) 據(jù)統(tǒng)計(jì)，2003年，全國僅因?yàn)槌笆褂玫谌^孢菌素而增加的醫(yī)療費(fèi)用竟高達(dá)7億多元。 誘發(fā)其它疾病，增加不良反應(yīng) 不合理使用抗菌藥物可誘發(fā)肝臟、血液系統(tǒng)疾病，甚至?xí)斐尚?、肝、腎功能衰竭或雙重感染而死亡。 另據(jù)國家不良反應(yīng)監(jiān)測統(tǒng)計(jì)中心統(tǒng)計(jì)

5、，抗菌藥物不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)占藥物不良反應(yīng)病例報(bào)告總數(shù)的近一半。,加速致病菌耐藥性的產(chǎn)生 目前我國耐藥菌的發(fā)展速度令人震驚：喹喏酮類抗生素進(jìn)入我國20多年，病菌耐藥率已達(dá)到6070；曾使肺炎、肺結(jié)核的死亡率降低了80的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物現(xiàn)在對70的肺炎球菌無效。 開發(fā)一種新型抗菌藥物，從實(shí)驗(yàn)室到進(jìn)入臨床使用，一般需要十年左右的時(shí)間，而一代耐藥菌的產(chǎn)生只需要兩年或更短的時(shí)間。,3.抗菌藥物合理應(yīng)用的基本原則,抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 第一部分: 有無指征應(yīng)用抗菌藥物 選用的品種及給藥方案是否正確、合理,關(guān)鍵詞：,有無指征應(yīng)用抗菌藥物： 診斷（癥狀、體征、血、尿常規(guī)或病原檢查） 細(xì)菌性感染抗菌藥物

6、 診斷非細(xì)菌性感染（病毒性感染）非抗菌藥物,選用的品種及給藥方案是否正確、合理： 病原菌種類 藥敏或耐藥 藥 物 給藥方案 藥動學(xué),選擇有效藥物,掌握不同抗菌藥物的抗菌譜，務(wù)必使所選用的抗菌譜與所感染的微生物相適應(yīng)。 如青霉素的抗菌譜主要包括一些球菌和某些革蘭陽性桿菌，鏈球菌是引起上呼吸道感染的重要病原菌，它對青霉素尚保持敏感，所以宜選用青霉素。鏈球菌感染不宜用慶大霉素，因?yàn)殒溓蚓鷮Π被擒疹惪股赝ǔＪ遣幻舾械模蚨鵁o效。,要考慮細(xì)菌對藥物的耐藥性。隨著抗菌藥物的大量使用，細(xì)菌的耐藥菌株相應(yīng)增多。 如葡萄球菌的多數(shù)菌株對青霉素G、氨芐西林和抗假單胞菌青霉素耐藥。淋球菌耐青霉素類的菌株也日益增

7、多。一些曾經(jīng)有效的藥物逐漸失效或減效。所以在選擇藥物時(shí)必須考慮細(xì)菌耐藥性的發(fā)展。,要考慮藥物的吸收、分布、代謝、排泄等藥代動力學(xué)特性。 透過血腦屏障性能好的藥物，如氯霉素、磺胺、青霉素、氨芐西林等（后兩者僅在腦膜受損時(shí)可透過），可用于中樞感染。而氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類等不易透過血腦屏障，則只宜用于中樞以外的感染。 大環(huán)內(nèi)酯類在膽汁中的濃度高于血清濃度，對膽道感染有利，但氨基糖苷類的膽汁濃度甚低，不宜選用于膽道感染。 青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類在尿液中濃度甚高，對于敏感菌所致的尿路感染只要用低劑量就有效。,應(yīng)用方法合理 選定藥物以后，還要根據(jù)其藥代動力學(xué)性質(zhì)確定給藥方案。如中效磺胺，應(yīng)按照

8、其t1/2間隔，1日給藥2次，過少就不能維持有效血藥濃度，過多則可致蓄積中毒。具有抑菌性質(zhì)的藥物常要求在體液中保持一定的濃度，以維持其作用。而繁殖期殺菌性藥物（青霉素、頭孢菌素類）則要求快速進(jìn)入體內(nèi)，在短時(shí)間內(nèi)形成高血藥濃度（間隙沖擊療法），以發(fā)揮殺菌作用。,4.抗菌藥物的體內(nèi)過程與藥物選用,藥物的體內(nèi)過程： A-吸收（absorption) D-分布（distribution) M-代謝 (metabolism) E-排泄 (excretion), 消除(elimination),處置 (disposition),4.1 吸收,口服：Tmax: 12h 肌注：Tmax: 0.51h,許多抗菌

9、藥物的吸收不完全或吸收差：(被胃酸破壞) 青霉素G:1020% 氨芐青霉素：3050% 四環(huán)素類：=60% 氨基糖苷類、多粘菌素類、萬古霉素、兩性霉素B:0.53% 吸收較高的藥物： 氯霉素、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、阿莫西林、利 福平、異煙肼、CoSMZ、甲硝唑、氟喹諾酮類（氧氟沙星、培氟沙星、 依諾沙星、洛美沙星、加替沙星、司帕沙星）：8090%,由于各類藥物吸收上存在的差異，在治療病情輕重不 同的各類感染時(shí)需合理選用抗菌藥物： 指導(dǎo)原則： 輕癥感染可接受口服給藥者，應(yīng)選用口服吸收完全的 藥物，不必采用或肌內(nèi)注射。重癥感染、全身性感染者初 始治療應(yīng)給予靜脈給藥，以確保藥效；病情好轉(zhuǎn)能口

10、服時(shí) 應(yīng)及早轉(zhuǎn)為口服給藥。,能口服，不肌注； 能肌注，不靜滴 2. 不主張靜脈推注 3. 劑量適當(dāng),青霉素V對酸穩(wěn)定，可口服。 一代頭孢：口服頭孢拉定、頭孢氨芐 頭孢唑林 林可霉素、磷霉素鈣鹽、諾氟沙星：口服吸收差，F(xiàn)低（不宜用于治療肺部感染、上尿路感染） 僅供口服或局部應(yīng)用的氨基糖苷類：新霉素、巴龍霉素（毒性大） 磺胺類：（1）口服易吸收，可全身應(yīng)用：磺胺甲惡唑（SMZ)、磺胺嘧啶、復(fù)方磺胺甲惡唑(SMZ-TMP)、復(fù)方磺胺嘧啶(SD-TMP)(2)口服不易吸收：柳氮磺吡啶(SASP)(3)局部應(yīng)用：磺胺嘧啶銀等。,4.2 分布,藥物吸收后隨血液循環(huán)迅速分布至全身各組織， 并到達(dá)感染部位。

11、血供豐富的組織-肝、腎、肺-血藥濃度較高 血供差的組織-腦、骨、前列腺-血藥濃度較低 生物屏障-毛細(xì)血管壁、血腦屏障、胎盤屏障-血藥 濃度更低,各類抗菌藥物在組織中的分布：,骨組織：克林霉素、林可霉素、磷霉素、以及氟喹諾 酮類的大多數(shù)品種在骨組織中的濃度可達(dá)血藥濃度的0.32 倍，達(dá)到殺滅病原菌的有效藥物濃度。 其他多數(shù)抗菌藥物的骨濃度很低。 前列腺：抗菌藥物在前列腺組織和前列腺液中濃度多 較低，但氟喹諾酮類、大環(huán)類酯類（如紅霉素）、SMZ、 甲氧嘧啶(TMP)、四環(huán)素等在前列液和組織中可大有效治 療濃度。,腦脊液：由于血腦屏障的存在，水溶性化合物難以通過，脂溶性物質(zhì)則易于通過。 多數(shù)抗菌藥物

12、在腦脊液中藥物濃度很低，不能達(dá)到有效 濃度。如苯唑西林、紅霉素、林可霉素、慶大霉素、妥布 霉素、兩性霉素B等對血腦屏障的穿透性差。 但一些分子量小，脂溶性的藥物則可以透過血腦屏障。 如氯霉素、磺胺嘧啶、異煙肼、氟胞嘧啶、甲硝唑等均可 達(dá)到有效殺菌或抑菌水平。,當(dāng)腦膜有炎癥時(shí)，其通透性增強(qiáng)，一些原來不能透過血 腦屏障的藥物可以進(jìn)入血腦屏障達(dá)到治療目的。如患腦膜 炎時(shí)氯霉素、磺胺嘧啶、異煙肼、氟胞嘧啶、甲硝唑等藥 物在腦脊液中濃度可達(dá)血藥濃度的50100%。某些青霉 素、頭孢菌素在腦膜有炎癥時(shí)，腦脊液中藥物濃度可達(dá)抑 菌或殺菌水平。 但當(dāng)腦膜炎癥消退后，血腦屏障的通透性恢復(fù)正常，這 樣可減少這些藥

13、物進(jìn)入腦脊液，使腦脊液中這些藥物濃度 不能達(dá)到殺菌水平。故臨床上對于這類藥物，是不提倡在 癥狀改善后減量的（如青霉素治療流腦）。 一些血腦屏障穿透性差的藥物，除全身用藥外，如病情 需要，還可加鞘內(nèi)注射（如兩性霉素B)。,漿膜腔和關(guān)節(jié)腔：抗菌藥物全身應(yīng)用后可分布至各體 腔和關(guān)節(jié)腔中，局部藥物濃度可達(dá)血藥濃度的50100%， 因此除有包裹性積液或膿腔壁厚者外，一般不需腔內(nèi)局部 注射給藥。 胎盤屏障：非解離型的高脂溶性藥物易于通過；高度 離解或脂溶性低的藥物難于通過。,透過胎盤較多的抗菌藥物有：氯霉素、四環(huán)素、羧芐 西林、磺胺類、呋喃妥因、氧氟沙星，此類藥物的胎兒血 藥濃度與母體血藥濃度之比可達(dá)50

14、100%。 慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素、紅霉素：3050% 頭孢菌素類、多粘菌素類、苯唑西林、克林霉素等： 1015% 接受氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素、氯霉 素、磺胺藥、氟胞嘧啶時(shí)必須進(jìn)行TDM，據(jù)以調(diào)整給藥方 案。,FDA將抗菌藥物在妊娠期應(yīng)用時(shí)的危險(xiǎn)性分類,4.3 代謝,藥物代謝的方式：氧化、還原、分解、結(jié)合 藥物代謝的結(jié)果：（抗菌活性）保持、減弱或消失。 藥物代謝的場所：主要是肝臟。 肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用：指導(dǎo)原則 應(yīng)考慮肝功能減退時(shí)： 對該類藥物體內(nèi)過程的影響程度 對該類藥物及其代謝物發(fā)生毒性反應(yīng)的可能性,1.主要由肝臟清除的藥物：肝功能減退時(shí)清除減少，但 并無明顯毒性反

15、應(yīng)發(fā)生，可正常應(yīng)用，但需謹(jǐn)慎，必要時(shí) 減量，監(jiān)測肝功能。-紅霉素、林可霉素、克林霉素 2.主要經(jīng)肝臟清除或代謝，肝功能減退時(shí)清除減少，并可 導(dǎo)致毒性反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)避免使用-氯霉素、利福平、紅 霉素酯化物等 3.經(jīng)肝、腎兩種途徑消除，需減量-青霉素、頭孢菌素 4.主要由腎排泄，無需減量-氨基糖苷類,4.4 排泄,排泄的途徑：主要是腎臟，還有糞便、膽汁（腸肝循 環(huán)）、唾液、淚液、支氣管分泌物、痰液、乳汁 排泄的速度（半衰期t1/2): 水溶性藥物比非水溶性藥物快 揮發(fā)性藥物比非揮發(fā)性藥物快 重金屬、類金屬排泄更慢,腎排泄:,青霉素、頭孢菌素的大多數(shù)品種、氨基糖苷類主要自 腎排除，因此尿藥濃度高，可

16、達(dá)血藥濃度的數(shù)十倍、數(shù)百 倍甚至更高。 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、利福平在尿中也可達(dá)有效濃 度（并非主要經(jīng)腎排泄）。 磺胺藥、呋喃妥因、諾氟沙星等化學(xué)合成藥也可達(dá)較 高濃度。 因此，凡未累及腎實(shí)質(zhì)的下尿路感染，多種抗菌藥物 均可選用。但應(yīng)首選毒性小、使用方便、價(jià)格低的磺胺藥、 呋喃類、和氟喹諾酮類，毒性大的氨基糖苷類或價(jià)格貴的 頭孢菌素類均非首選藥物。,腎功能減退時(shí)：,消除半衰期 體內(nèi)積聚 血藥濃度 調(diào)整劑量 指導(dǎo)原則表1.1,分三類: 1.經(jīng)肝臟代謝，或經(jīng)腎和肝同時(shí)排出，可應(yīng)用,按原治療 量或略減量; 2.無腎毒性，或輕度腎毒性，可應(yīng)用,治療量需減少; 3.腎毒性抗菌藥物，避免使用,確有指征應(yīng)用

17、者調(diào)整給藥 方案.,膽汁排泄:,紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢 哌酮、頭孢曲松等主要或部分由肝膽系統(tǒng)排泄，在膽汁中 濃度較高，可達(dá)血藥濃度的數(shù)倍至數(shù)十倍，膽道感染者可 選用。 氨基糖苷類、氯霉素、多粘菌素類、頭孢菌素類（主 要經(jīng)腎臟排泄）、萬古霉素等在膽汁中的濃度很低，不宜 作為膽系感染的首選藥。,糞排泄,多數(shù)抗菌藥物的糞濃度較尿濃度低（口服不吸收的抗 菌藥物除外）。 由肝膽系統(tǒng)排泄、并有腸肝循環(huán)的藥物在糞便中的濃 度較高，如紅霉素、四環(huán)素、利福平。,5.抗菌藥物臨床運(yùn)用中的個(gè)體化給藥方法,標(biāo)準(zhǔn)體重給藥法 藥效學(xué)方法 治療藥物監(jiān)測（TDM） PD/PK結(jié)合的方法 雙向個(gè)體化 基因

18、檢測,標(biāo)準(zhǔn)體重法,僅考慮機(jī)體重量差異（或體表面積），完全忽視其余差異。 屬于一種經(jīng)驗(yàn)的方法。,藥效學(xué)方法,最小抑菌濃度(MIC) Minimal Inhibitory Concentration 最小殺菌濃度(MBC) Minimal Bactericidal Concentration 細(xì)菌對數(shù)增長時(shí)間(LGT) Log growth time 抗菌素的后作用時(shí)間(PAE) （又叫后效應(yīng)）Post antibiotic effect,傳統(tǒng)的藥效學(xué)方法中，以上指標(biāo)多來自體外、動物或群體參數(shù)，與患者體內(nèi)藥效學(xué)指標(biāo)有差異。 依據(jù)體外的藥理和毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)，確定最小有效濃度和最小中毒濃度，或者說確定一個(gè)

19、最低和最高血藥濃度，即治療濃度范圍，或稱治療窗。 但是，這個(gè)治療窗并沒有個(gè)體化。不同種類、不同宿主的病原菌對同一藥物的敏感性不同，不同的人對同一藥物有不同的耐受能力，最小有效濃度和最小中毒濃度都不應(yīng)該是固定不變的。,治療藥物監(jiān)測（TDM）,TDM （ Therapeutic Drug Monitoring ） ：在藥物治療過程中，監(jiān)測體內(nèi)藥物濃度，以藥物濃度為信息，利用藥物動力學(xué)原理和計(jì)算機(jī)技術(shù)，判斷藥物應(yīng)用合理性和制定合理給藥方案的臨床藥學(xué)實(shí)踐。 TDM要求藥物效應(yīng)（抗菌作用）與血藥濃度具有良好的相關(guān)性，使其運(yùn)用上受到一定的局限,PD/PK結(jié)合的方法 將“藥效方法”和“TDM”結(jié)合的PD/PK參數(shù)如CmaxMIC、血 藥濃度超過最低抑菌濃度的時(shí)間(tMIC)、血藥濃度時(shí) 間曲線下面積與最低抑菌濃度的比值(AUC/MIC)等，仍未 能考慮病原菌對抗菌藥物敏感性差異等因素。 基因檢測 基于藥物基因組學(xué)的個(gè)體化給藥方法尚處于研究階段。,雙向個(gè)體化(Dual individualization),結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果和疾病狀態(tài)下藥物的體內(nèi)動 力學(xué)特點(diǎn)