1、.,1,雄激素與男性性腺功能減退癥,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院男科,馮亮 教授,.,2,目錄,男性性腺功能減退,遲發(fā)性性腺功能減退(LOH),小結(jié),雄激素,.,3,分泌與調(diào)控,睪酮主要由睪丸的間質(zhì)細(xì)胞合成與分泌，日產(chǎn)量為67mg 睪酮的產(chǎn)生受下丘腦垂體-性腺軸調(diào)控,雄激素,.,4,大腦 性欲，進(jìn)取，主動(dòng),皮膚 毛發(fā)生長(zhǎng)，皮脂腺的分泌,肌肉 增加肌肉強(qiáng)度和肌肉量,肝臟 合成血清蛋白,腎臟 刺激紅細(xì)胞生成素的生成,骨髓 刺激骨髓干細(xì)胞，促進(jìn)造血,骨骼 加速骨骼長(zhǎng)長(zhǎng)和骨骺閉合,男性生殖器官 陰莖發(fā)育 精子生成 維護(hù)前列腺功能,雄激素起作用的器官及其功能,心血管 抗粥樣硬化,.,5,目錄,雄激素,男性性腺功

2、能減退癥,遲發(fā)性性腺功能減退癥,小結(jié),.,6,男性性腺功能減退癥,血清睪酮低于正常男性睪酮水平的下限,則稱(chēng)為男性性腺功能減退癥 血清總睪酮1012 nmol/l (2.883.46 ng/ml) 男性?xún)?nèi)生睪酮不足及缺乏青春期發(fā)育延緩，男性不育癥、內(nèi)分泌性勃起功能障礙、遲發(fā)性性腺功能減退癥等,Nieschlag et al. Human Reproduction Update, 2004, 10: 409419,.,7,男性性腺功能減退分類(lèi),繼發(fā)性性腺功能減退 （低促性腺激素型性腺功能減低）,原發(fā)性性腺功能減退 （高促性腺激素型性腺功能減低）,靶器官抵抗,遲發(fā)性性腺功能減退,視性腺情況給 予Gn

3、RH或hCG 終生睪酮替代治療,視患者社會(huì)性別 給予相應(yīng)措施,睪酮替代治療,睪酮替代治療,.,8,目錄,雄激素,男性性腺功能減退,遲發(fā)性性腺功能減退癥(LOH),小結(jié),.,9,遲發(fā)性性腺功能減退癥（LOH）,一種與男性年齡增長(zhǎng)相關(guān)的臨床和生物化學(xué)綜合征 特征：典型臨床癥狀和血清BT低下 嚴(yán)重影響中老年男性生活質(zhì)量,并給多系統(tǒng)器官功能帶來(lái)不良影響,Morales and Lunenfeld, Aging Male 2002;5:74-86 Wang C et al. Eur J Endocrinol. 2008 Nov;159(5):507-14,.,10,早在19世紀(jì)40年代 男性更年期綜合癥

4、 1994年歐洲男科學(xué)研討會(huì)上奧地利泌尿?qū)W學(xué)會(huì) 中老年男子部分雄激素缺（PADAM） 中老年男子雄激素缺乏綜合(ADAM) 2002年國(guó)際老年男子研究學(xué)會(huì)將這一綜合征重新命名 遲發(fā)性性腺功能減退（LOH）,相關(guān)術(shù)語(yǔ),.,11,0,20,40,60,80,100,50-59,60-69,70-79,80-89,總睪酮,游離T,年齡,(歲),不同年齡男子睪酮缺乏的百分比,Harman et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:724-731,結(jié)論: 1. 男性?xún)?nèi)源性睪酮隨著年齡增加而逐年下降; 2. LOH 發(fā)生率自40歲后逐年顯著上升,.,12,目錄,雄激素,

5、男性性腺功能減退,遲發(fā)性性腺功能減退,小結(jié),.,13,Neaves et al. J Clin Endocrinol Metab 1984;55:756-763,年齡 (歲),0,1000,500,P 0.001,20,40,60,80,750,250,中老年男性L(fǎng)eydig細(xì)胞數(shù)量,間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量,(x 106),LOH發(fā)病機(jī)制 睪丸缺陷,1Neaves et al. 1984; 2Suoranta, 1971; 3Vermeulen and Deslypere, 1986,.,14,LOH發(fā)病機(jī)制,下丘腦-垂體-性腺軸缺陷 下丘腦的分泌儲(chǔ)存受損，造成GnRH的分泌減少和紊亂1 垂體對(duì)GnRH

6、應(yīng)答減少，導(dǎo)致LH脈沖頻率增加但不規(guī)則，振幅減小1 睪酮晝夜節(jié)律消失2 其他重要的方面 男性隨著年齡的增長(zhǎng)，性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）水平每年增加1.3。SHBG與睪酮的有力結(jié)合導(dǎo)致血漿生物活性睪酮水平明顯下降3 隨年齡下降的血漿睪酮水平似乎是由遺傳決定的：雄激素受體基因中短CAG重復(fù)長(zhǎng)度與遲發(fā)性性腺功能減退有關(guān)4,1Veldhuis et al., 2001; 2Bremner et al. 1983,3Feldman et al. 2002; 4Krithivas et al. 1999,.,15,Bremner et al. J Clin Endocrinol Metab 1983;5

7、6:1278-1281,8,7,6,5,4,08.00,12.00,16.00,20.00,24.00,04.00,08.00,青年男性,老年男性,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,時(shí)間,* p0.05; * p0.01 (青年 vs. 老年),中老年男性血清睪酮晝夜節(jié)律消失,總睪酮 (ng/ml),.,16,目錄,雄激素,男性性腺功能減退,遲發(fā)性性腺功能減退,小結(jié),.,17,LOH臨床表現(xiàn),總的健康狀況 毛發(fā) 性欲 認(rèn)知功能 紅血細(xì)胞壓積 肌力 免疫力 骨量,脂量 致動(dòng)脈粥樣性脂譜 心血管事件 胰島素抵抗 皮膚干燥 骨痛 淡漠 骨質(zhì)疏松,.,18,Wu et al. Chang

8、 Gung Med J 2000;23:348-53,%,50歲中國(guó)男性L(fǎng)OH癥狀,.,19,1,2,3,4,射精,性交,陰莖勃起,性欲,陰莖皮膚敏感性 誘發(fā)勃起時(shí)間 血管舒縮能力 勃起后消退加快 射精次數(shù) 射精后不應(yīng)期 性欲 性高潮 ED患病率,LOH男性性生活特點(diǎn),.,20,中老年男性抑郁情緒與內(nèi)源性睪酮關(guān)系( 856位男性, 年齡: 50 89歲, The Rancho Bernardo Study, 隨訪(fǎng)3年 ),Elizabeth et al, J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 573 7,結(jié)論: (Bio-T與抑郁指數(shù)(BDI)呈顯著負(fù)相關(guān),Bio

9、-available Testosterone Quartile,Linear trend p=0.005,BD I 評(píng)分,.,21,中老年男性血清睪酮水平和相關(guān)功能,睪酮與日常生活活動(dòng)的依賴(lài)性有關(guān)聯(lián)： 靈活性 (p=0.055) 進(jìn)食 (p=0.007) 如廁 (p=0.158) 移動(dòng) (p=0.007) 日常生活依賴(lài)性指數(shù) (p=0.03),Breuer et al. Maturitas 2001;39:147-159,.,22,LOH和少肌癥,少肌癥意為發(fā)生在中老年中的肌肉量和力量減少 80歲的男性該發(fā)病率增加至30 少肌癥病理生理涉及多種因素，但LOH起重要作用 少肌癥會(huì)伴隨： 操作功

10、能受損 身體殘疾 脆弱 跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加,Morley et al. J Lab Clin Med 2001;137:231-43,.,23,LOH和肥胖,中老年男性肥胖現(xiàn)象并有以下特征:1 身體脂肪量和百分比 體重指數(shù)(kg/m2) 腰圍 腰臀比 中老年男性肥胖與心血管疾病和整體死亡率有關(guān)2 中老年男性?xún)?nèi)臟(腹部?jī)?nèi))脂肪蓄積與性腺功能相關(guān)1,3,4 中老年男性 T與瘦素水平有關(guān),這會(huì)促使肥胖發(fā)生5 血清 T是男性?xún)?nèi)臟肥胖的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子4,6,1Couillard et al. 2000; 2Baik et al. 2000; 3Katznelson et al. 1998; 4Tsai et

11、 al. 2000; 5Van den Saffele et al. 1999; 6Khaw and Barrett-Connor, 1992,.,24,中老年男性骨密度與睪酮的關(guān)系,Reference: Eckhard, et al. Eur J Endo. 1998,Mg/cm3,男性的骨密度隨著年齡的增加而下降,.,25,中老年男性II型糖尿病與內(nèi)源性睪酮關(guān)系 ( 1156位男性, 年齡: 40 70歲, Massachusetts Male Aging Study, 隨訪(fǎng)9年 ),McKinlay et al, Diabetes Care 2000; 23: 490 4,結(jié)論: 低睪酮

12、水平中老年男性可能較 易發(fā)生胰島素抵抗和II型糖尿病,.,26,目錄,雄激素,男性性腺功能減退,遲發(fā)性性腺功能減退,小結(jié),.,LOH診斷,睪酮的檢測(cè) 睪酮水平的下降與年齡的增長(zhǎng)/肥胖及系列疾病相關(guān)，年齡越大，睪酮水平下降就越常見(jiàn)提示睪酮降低的一些癥狀如疲勞抑郁及健康狀況變差，其實(shí)可以?xún)H僅和年齡增長(zhǎng)壓力過(guò)大抑郁癥藥物作用及某些疾病相關(guān)，而不一定伴有睪酮水平降低,.,中老年男性雄激素缺乏問(wèn)卷,注釋?zhuān)旱?問(wèn)及第7問(wèn)及其他任意三問(wèn)“是”者為陽(yáng)性結(jié)果。,.,表 PADAM癥狀評(píng)分表*,*如果體能癥狀和血管舒縮癥狀總分5，或精神心理癥狀總分4，或性功能減退癥狀總分8，患者可能存在PADAM,.,30,具有

13、潛在或明顯睪酮缺乏癥狀,而且晨間睪酮水平低于12.0nmol/l, 使用癥狀評(píng)價(jià)表進(jìn)行自我評(píng)價(jià), 然后進(jìn)行診斷性TST, 即: 3T試驗(yàn) ( Testosterone Therapy Test ) 3T試驗(yàn) 診斷性的睪酮補(bǔ)充治療 睪酮治療前/睪酮治療期間 ( 4周后 ) /睪酮治療后 ( 3月后 ) 治療前后量表各項(xiàng)癥狀積分如果有明顯改善，即可初步診斷為L(zhǎng)OH，排除禁忌癥后，即可推薦長(zhǎng)期服用,LOH診斷,.,31,AMS問(wèn)卷,總分的評(píng)價(jià)如下：,總分：,.,32,鑒別診斷,LOH 是一種排除診斷 詳細(xì)病史,體檢,排除其它疾病,尤其注意與精神科病人鑒別,.,33,目錄,雄激素,男性性腺功能減退,遲

14、發(fā)性性腺功能減退,小結(jié),.,34,提高LOH生活質(zhì)量策略心理調(diào)節(jié),了解LOH常識(shí),消除緊張情緒 制 怒 積極參加戶(hù)外活動(dòng)愉悅身心 及時(shí)進(jìn)行心理疏導(dǎo) 規(guī)律健康的生活習(xí)慣 體貼關(guān)愛(ài)伴侶,共渡更年期,.,35,Normal testosterone levels for age,LOH value of T,T administration,通過(guò)外源性補(bǔ)充睪酮使其達(dá)到正常生理濃度從而消除由于部分睪酮缺乏而導(dǎo)致的生理變化及臨床癥狀,睪酮補(bǔ)充治療(TST),.,36,TST 相對(duì)禁忌證與絕對(duì)禁忌證,絕對(duì)禁忌證 相對(duì)禁忌證 前列腺癌或懷疑前列腺癌 良性前列腺增生 男性乳腺癌 輕度紅細(xì)胞增多癥 有生育要求

15、痤瘡 犯罪相關(guān)的性行為 競(jìng)技體育 原因不明的紅細(xì)胞增多癥原因不明的肝病 未經(jīng)治療的（嚴(yán)重）呼吸睡眠暫停原因不明的腎病 嚴(yán)重的尿路梗阻經(jīng)過(guò)治療的呼吸睡眠暫停 嚴(yán)重的心臟疾病 中度尿路梗阻 嚴(yán)重肝功能衰竭 不明原因的乳腺發(fā)育,.,37,TST益處,提高肌肉力量和強(qiáng)度,改變身體組成 增加骨密度; 改善情緒; 提高性功能; 對(duì)血脂代謝和心血管系統(tǒng)有良性影響,全面有效緩解LOH臨床癥狀,.,38,Significance level frequency of sexual thoughts: p0.01 Significance level sexual arousal: p0.01,OCarroll

16、et al. Clin Endocrinol 1985;23:527-538,安特爾增加性腺功能減退男子的性幻想和性喚起,.,TST對(duì)LOH男子性欲影響,%,Ramzi et al, J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3793 6,( TST持續(xù)時(shí)間: 24個(gè)月 ),.,40,睪酮: 只是改善性欲? 睪酮對(duì)勃起功能也有部分影響: 陰莖NOS表達(dá)依賴(lài)雄激素 閹割后影響 PDE5 基因的表達(dá) 對(duì)于LOH者PDE5i 作用可能不明顯,睪酮為保持性能力充當(dāng)多方面角色,.,41,雄激素-改善血管舒張和ED對(duì)PDE5i反應(yīng),睪酮+PDE5i: 改善動(dòng)脈流量 (D-CDU)

17、 睪酮+ PDE5i : 改善 IIEF Q3 和 Q4 (實(shí)現(xiàn)并保持勃起) 改善全部IIEF相關(guān)的勃起功能 IIEF其它內(nèi)容: 性交滿(mǎn)意度, 性交次數(shù),.,在70%(84/120)萬(wàn)艾可無(wú)應(yīng)答的病人： 萬(wàn)艾可+安特爾 導(dǎo)致對(duì)新功能滿(mǎn)意度的提高，并且改善 IIEF 評(píng)分 提高性接觸： 從每月0.5次提到到3-4次 停止使用安特爾： 重新出現(xiàn)ED (100/120),P0.001,安特爾可逆轉(zhuǎn)PDE5i無(wú)效的II型糖尿病患者并發(fā)的ED,.,Steidle et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2673-2681,晨間自發(fā)勃起,性沖動(dòng),性欲,性行為評(píng)分,Si

18、gnificant P0.001,LOH TST 3月后性功能評(píng)分變化,.,44,TST對(duì)精神情緒方面的作用,安特爾治療一個(gè)月內(nèi) 睡眠得以改善 情緒逐漸提高 注意力集中,Romanneli R et al. 1978,.,45,每天使用160mg安特爾 8個(gè)月對(duì)中年男性身體組成的影響,Mrin et al. Int J Obesity 1992;16:991-997,受試者仰臥時(shí)，從床表面到腹部最高點(diǎn)的距離為腹部直徑 橫斷面腹部直徑由27.0下降至24.6cm(p0.01)，而安慰劑組沒(méi)有觀察到變化,* p0.01 versus baseline,.,46,010203040月,1.3 1.2 1.1 1.0 0.9,腰椎骨質(zhì)密度(g/cm2),TST對(duì)老年男子骨質(zhì)密度的影響,Tenover J. First Congress of the Aging Male in Geneva, Feb. 1998,.,食物對(duì)安特爾膠囊吸收的影響,安特爾 十一酸睪酮膠丸新劑型,橙色, 透明, 軟膠囊；室溫保存(3年) 有效成