1、轉(zhuǎn)移性腎癌藥物治療的優(yōu)化選擇,1,.,研究背景 ：腎癌概況,腎癌占所有腫瘤發(fā)病的 2%3%, 占癌癥死亡的2%； 腎癌的病理類型：透明細(xì)胞癌占75%80%，乳頭狀細(xì)胞癌占15%，其它類型少見(jiàn)； 約40%60%腎癌病人在病程中因疾病進(jìn)展需要接受全身系統(tǒng)治療；,2,.,轉(zhuǎn)移性腎癌,4.Kunkle DA, et al. Current Urology Reports 2007; 8:19-30. 5.Angela Graves,et al. ImmunoTargets and Therapy 2013:2 7390,腎癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生率概況,轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的5年生存率顯著降低5,5年生存率（%）,

2、3,.,轉(zhuǎn)移性腎癌的治療方案,腎細(xì)胞腫瘤 后腎腫瘤 腎母細(xì)胞瘤 間葉性腫瘤 混合性間葉和上皮腫瘤 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 淋巴造血系統(tǒng)腫瘤 生殖細(xì)胞腫瘤 轉(zhuǎn)移性腫瘤,轉(zhuǎn)移性腎癌對(duì)傳統(tǒng)化療并不敏感 免疫治療對(duì)RCC療效一般 靶向藥物治療是國(guó)際新標(biāo)準(zhǔn),6.Motzer RJ, Russo P. J Urol 2000;163:40817,4,.,晚期腎癌的傳統(tǒng)治療,晚期腎細(xì)胞癌一線治療的療效 - 化、放療:高度抗拒 - IFN: ORR:8%10% OS:8.513mon - IL-2(高劑量): - ORR:15%20% OS:16.3 mon 治療相關(guān)死亡率:4% IL-2是既往唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)(

3、1992年)用于治療晚期腎癌的藥物。 免疫治療失敗后: - TTP: 2.5 mon - 中位生存12 mon 如何改善轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的療效？,5,.,腎透明細(xì)胞癌明確的分子發(fā)病機(jī)制： - VHL基因失活 - 多種生長(zhǎng)因子高表達(dá): VEGF,PDGF,TGF, EGFR 腎透明細(xì)胞癌是最富血管生成的惡性腫瘤之一； - RAS/RAF/MEK/ERK是多種生長(zhǎng)因子共同的信號(hào)傳導(dǎo)通路。 多靶點(diǎn)分子靶向藥物在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的治療中取得了突破性的 進(jìn)展,美國(guó)FDA先后批準(zhǔn)治療晚期腎癌的新藥: - Sorafenib 2005.12.20 - Sunitinib 2006.1.26,新突破-分子靶向藥物

4、,6,.,RCC靶向治療藥物近10余年發(fā)展迅速,FDA已批準(zhǔn)7種靶向藥物 用于晚期RCC治療的藥物,1982,1992,2006,2007,2009,2012,高劑量IL-2獲批,索拉非尼與 舒尼替尼獲批,INF-聯(lián)合貝伐珠單抗與替西羅莫司獲批,帕唑帕尼 獲批,依維莫司獲批,細(xì)胞因子治療,分子靶向治療,第二代VEGFR抑制劑 阿昔替尼獲批,10. T Janowitz-Semin oncol-2013,有望于2015年在中國(guó)上市,7,.,8,中位 PFS (月),細(xì)胞因子時(shí)代15,靶向藥物時(shí)代15,511（月）,35（月）,靶向藥物治療mRCC改善了PFS,0,2,4,6,8,10,12,PF

5、S = 無(wú)病生存期；mRCC = 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228 Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311 Escudier B. Cancer 2008;14:3259 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534,8,.,9,1926（月）,13（月）,靶向藥物治療mRCC改善了OS,0,5,10,15,20,25,30,靶向藥物治療

6、前1,靶向藥物治療時(shí)代25,中位 OS (月),OS = 總生存期；mRCC = 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228 Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311 Escudier B. Cancer 2008;14:3259 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534,9,.,10,靶向藥物治療mRCC提高了 ORR,1147%,213%,0

7、,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,靶向藥物治療前15,靶向藥物治療時(shí)代15,ORR (%)*,ORR = 客觀緩解率；mRCC = 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌；PR = 部分緩解；CR = 完全緩解,* ORR = PR + CR,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228 Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311 Escudier B. Cancer 2008;14:3259 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier

8、 B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534,10,.,11,NCCN腎癌臨床實(shí)踐指南推薦,復(fù)發(fā)或IV期因內(nèi)科或外科原因不能切除的患者,索坦一類證據(jù)推薦一線使用,自2007年NCCN指南起，不推薦IFN-一線使用,11,.,晚期腎癌一線治療現(xiàn)狀,11.Motzer RJ et al.J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590. 12.Escudier B et al.Lancet.2007;370:2103-2111. 13.Escudier B et al.J Clin Oncol.2010;28:2144-2150. 14.Rini Bl

9、 et al. J Clin Oncol.2008:26:5422-5428. 15.Rini B et al.J Clin Oncol.2010;28:2137-2143.,16.Stemberg C et al.J Clin Oncol.2010;28:1061-1068. 17.Stemberg C et al. Eur J Cancer.2013;49(6):1287-96. 18.Escudier B et al. J Clin oncol. 2009;27:1280-1289 19.Hudes G et al.N Engl J Med.2007;356:2271-2281.,12,

10、.,靶向治療時(shí)代：索坦,索坦是一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，作用于PDGFR, PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-1R 和 RET等多個(gè)靶點(diǎn)，在多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于晚期腎癌的治療 在國(guó)外III期臨床研究中，索坦在初治的晚期腎癌患者中顯示出了明顯優(yōu)于a-干擾素的療效,13,.,VEGF,PDGF,血管通透性,細(xì)胞生存、增殖和遷移,血管形成和成熟,VEGFR,PDGFR,VEGF,PDGF,血管內(nèi)皮細(xì)胞,周細(xì)胞 / 成纖維細(xì)胞 / 血管平滑肌,索坦,VHL 蛋白質(zhì)功能喪失,Mendel DB, et al. Clin Cancer Res 2

11、003;9:32737,索坦抑制VEGFR 和 PDGFR，具有抗血管生成和抗腫瘤效應(yīng),VEGFR = 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體；PDGFR = 血小板源性生長(zhǎng)因子受體； VHL = von Hippel-Lindau；VEGF = 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；PDGF =血小板源性生長(zhǎng)因子；RCC = 腎細(xì)胞癌,索坦雙重抑制作用,14,14,.,如何根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的特征制定個(gè)體化治療方案,腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移灶 腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移灶 腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移灶,15,.,50%-60%的晚期腎細(xì)胞癌患者存在肺轉(zhuǎn)移,肺是腎細(xì)胞癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位， 發(fā)生于50%-60%的晚期腎細(xì)胞癌患者21,發(fā)病率,治療手段,孤立性肺轉(zhuǎn)移首選手術(shù)治

12、療， 然后再進(jìn)行以內(nèi)科為主的綜合治療21， 包括靶向治療,腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移,21.郭軍等.臨床腫瘤學(xué)雜志.2008;13(8):748-751,16,.,22. FDA sunitinib full prescribing information, Reference ID: 2950085 23. Negrier S, Raymond E. Invest New Drugs 2012; 30:1791-1801.,17,.,25. Muehling BM, et al. Interact Cardiovasc Thorac Surg.2010 Feb;10(2):228-31.,18,.,如何

13、根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的特征制定個(gè)體化治療方案,腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移灶 腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移灶 腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移灶,19,.,骨轉(zhuǎn)移是晚期腎細(xì)胞癌患者的重要疾病負(fù)擔(dān),70%的RCC骨轉(zhuǎn)移患者 發(fā)生骨骼事件27,28： 病理性骨折 骨科手術(shù) 放療 骨髓壓迫 高鈣血癥,約三分之一的 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞患者 發(fā)生骨轉(zhuǎn)移27,發(fā)病率高,破壞力強(qiáng),腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移,27.Sahi C,et al. Ther Adv Med Oncol.2010 Mar;2(2):75-83. 28. Lipton A,et al.Clin Cancer Res 2004;10:6397S-6403S.,20,.,索坦的作用靶點(diǎn)CSF-1R和PDGFR-

14、 與骨代謝/骨腫瘤密切相關(guān),索坦作用機(jī)制優(yōu)勢(shì),22. FDA sunitinib full prescribing information, Reference ID: 2950085 23 Negrier S, Raymond E. Invest New Drugs 2012; 30:1791-1801.,研究顯示，PDGFR-參與骨巨細(xì)胞瘤的發(fā)生29，CSF-1R可促進(jìn)破骨細(xì)胞成熟與分化30,29. Sulzbacher I, et al. Pathology. 2009;41(7):630-633 . 30. Wittrant Y, et al.Endocrinology. 2009;1

15、50(11):4977-4988.,21,.,相比索拉非尼，索坦治療可延緩 腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生和進(jìn)展,索坦療效優(yōu)勢(shì),32. Zonierek J. Cancer Res Clin Oncol. 2010;136(3):371-8.,在已有骨轉(zhuǎn)移的腎細(xì)胞癌患者中， 索坦較索拉非尼延長(zhǎng)至進(jìn)展時(shí)間32 P* = 0.057,相較索拉非尼，索坦延長(zhǎng) 至出現(xiàn)新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶的時(shí)間32, P* = 0.047,*P 0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,22,.,如何根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的特征制定個(gè)體化治療方案,腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移灶 腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移灶 腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移灶,23,.,約15%的晚期腎細(xì)胞癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,34.Vicker

16、s MM, et al. Clin Genitourin Cancer. 2013;11:311-315 35.Cochran DC, et al.J Neurosurg. 2012;116(5):978-83,腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移,靶向治療藥物 可顯著改善腎細(xì)胞癌 腦轉(zhuǎn)移患者的總生存35,約15%的晚期腎細(xì)胞 患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移34,24,.,索坦能夠透過(guò)血腦屏障,索坦治療優(yōu)勢(shì),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果36： 索坦給藥24小時(shí)后,36.Patyna S,et al. Eur J Cancer. 2006;4:21.,腦脊液中的藥物濃度接近血漿濃度,25,.,索坦血腦屏障透過(guò)率顯著大于其他TKI藥物37,索坦治療優(yōu)

17、勢(shì),37. Hu S,et al. Clin Cancer Res.2009 Oct 1;15(19):6062-9.,26,.,總結(jié),腫瘤轉(zhuǎn)移灶是晚期腎細(xì)胞癌患者的重要疾病負(fù)擔(dān) 索坦具有獨(dú)有的靶點(diǎn)VEGFR-1、PDGFR-、CSF-1R，在治療腎細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移灶方面更具優(yōu)勢(shì) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床報(bào)告均證實(shí)索坦治療腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移灶療效確切，安全性可靠,27,.,藥品信息: 通用名: 蘋果酸舒尼替尼膠囊。 商品名: 索坦/SUTENT 劑型：本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色至橙色的顆粒。 包裝規(guī)格：(1)12.5 mg； (2) 25 mg； (3) 37.5mg；（4）50 mg 活性成分:本品主要成份及其

18、化學(xué)名稱為:(Z)-N-2-(二乙胺基)乙基-5-(5-氟-2-氧代-1,2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯蘋果酸鹽。 適應(yīng)癥: 1）甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）； 2）不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）； 3) 不可切除的,轉(zhuǎn)移性高分化進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）成年患者。本品作為一線治療的經(jīng)驗(yàn)有限。 用法用量: 本品治療胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎細(xì)胞癌的推薦劑量是50mg，每日一次，口服，服藥4周，停藥2周(4/2給藥方案)。對(duì)于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，本品推薦劑量為37.5mg，口服，每日一次，連續(xù)服藥，無(wú)停藥期。與食物同服或不

19、同服均可。 劑量調(diào)整：根據(jù)不同患者安全性與耐受性可中斷治療或減少劑量（詳見(jiàn)說(shuō)明書）。 禁忌證: 對(duì)本品或藥物的非活性成份嚴(yán)重過(guò)敏者禁用。 警告: 肝毒性:在臨床研究和上市后的臨床應(yīng)用中觀察到患者發(fā)生肝毒性反應(yīng)，肝毒性可能是重度的，有報(bào)告致死病例。 孕婦由于血管形成是胚胎和胎兒發(fā)育的關(guān)鍵，舒尼替尼抑制血管形成，可能對(duì)妊娠產(chǎn)生不良作用。如果患者妊娠期間使用本品或接受本品治療期間妊娠，應(yīng)告知患者藥物對(duì)胎兒的潛在危害。育齡婦女接受本品治療時(shí)應(yīng)避孕。舒尼替尼和/或其代謝物能從大鼠乳汁泌出，對(duì)乳兒有潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，哺乳婦女接受藥物治療時(shí)，在考慮藥物對(duì)母親的重要性的同時(shí)，應(yīng)權(quán)衡決定是否停止哺乳或停止治療。 藥物相互作用: CYP3A4強(qiáng)抑制劑（如酮康