1、.,1,難治性FSGS治療策略,.,2,內(nèi) 容,FSGS概述 FSGS治療現(xiàn)狀 2012 KIDIGO FSGS治療指南 難治性FSGS治療及進(jìn)展 小結(jié),.,3,內(nèi) 容,FSGS概述 FSGS治療現(xiàn)狀 2012 KIDIGO FSGS治療指南 難治性FSGS治療及進(jìn)展 小結(jié),.,4,FSGS:定義,什么是FSGS? FSGS不是一種疾病，而是一種不具備任何預(yù)后判斷價(jià)值的組織學(xué)改變 FSGS可以統(tǒng)稱為腎小球足突病變 免疫學(xué)源性足突病變 病毒性足突病變 中毒性足突病變 遺傳性足突病變,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,.,5,FSGS:組織學(xué)特征,光

2、鏡下 局灶節(jié)段性腎小球透明樣變?yōu)橹饕卣?最初為局灶性 隨病情進(jìn)展可發(fā)展為球性硬化 病變最早出現(xiàn)在皮髓交接處的腎小球 電鏡下 上皮足突融合 免疫熒光 IgM和C3呈節(jié)段沉積,www.G,.,6,Secondary FSGS,.,7,原發(fā)性FSGS 病因不明，影響各年齡段 見于20%的成人和兒童蛋白尿患者的腎小球病變 占成人、兒童腎病綜合征的12%、7% 黑人發(fā)病率是白人的2-4倍 40-80% vs. 15-25% 近年來發(fā)病率正在逐漸升高 是導(dǎo)致終末期腎臟病的主要原因之一,FSGS:流行病學(xué),www.G Nephron Clin Pract 2006;104:c75c82,.,8,FSGS:

3、臨床表現(xiàn),原發(fā)性FSGS臨床表現(xiàn) 蛋白尿(通常達(dá)到腎病綜合征水平) 鏡下血尿 高血壓 腎功能不全,Stephen M Korbet. Primary focal segmental glomerulosclerosis: treatment. Basel, Switzerland 2004,.,9,FSGS:臨床病程,FSGS腎病綜合征患者 6-8年進(jìn)展為終末期腎病(ESRD) 大量蛋白尿FSGS患者(10g/24h) 3年內(nèi)進(jìn)展為ESRD 蛋白尿未達(dá)到腎病綜合征水平的FSGS患者 10年腎臟存活率80% 不會(huì)發(fā)生ESRD的唯一預(yù)測(cè)因素 蛋白尿緩解 蛋白尿自行緩解罕見,Nephrol Dial

4、 Transplant 2004;19:24372444,.,10,內(nèi) 容,FSGS概述 FSGS治療現(xiàn)狀 2012 KIDIGO FSGS治療指南 難治性FSGS治療及進(jìn)展 小結(jié),.,11,FSGS:免疫抑制劑治療選擇,糖皮質(zhì)激素 烷化劑 CNI(環(huán)孢素、他克莫司),Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,.,12,FSGS治療:糖皮質(zhì)激素,仍然是FSGS腎病綜合征的重要治療方法 必須足劑量、足療程 強(qiáng)的松1mg/kg/天，持續(xù)12-16周 如果僅獲得部分緩解 延緩減量的過程，防止復(fù)發(fā),Nephrol Dial Transplant 2004;19:

5、24372444 Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341,.,13,FSGS治療:糖皮質(zhì)激素,治療反應(yīng) 很多患者對(duì)糖皮質(zhì)激素不耐受 糖皮質(zhì)激素敏感患者 完全/部分緩解率為50%/25% 糖皮質(zhì)激素頻繁復(fù)發(fā)/依賴型(SDNS)患者 50%患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后再次或多次復(fù)發(fā) 需要再次接受糖皮質(zhì)激素治療，增加患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn) 糖皮質(zhì)激素抵抗型(SRNS） FSGS患者通常為糖皮質(zhì)激素抵抗型(SRNS）,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444 Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341,SDNS/

6、SRNS型患者：FSGS治療領(lǐng)域的難題,.,14,FSGS治療:烷化劑,應(yīng)用藥物 環(huán)磷酰胺 對(duì)于FSGS腎病綜合征兒童患者 治療12個(gè)月的療效優(yōu)于短療程 與維持劑量的糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用增加療效 療效取決于既往對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng),Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,.,15,FSGS治療:烷化劑,糖皮質(zhì)激素依賴型(SDNS)FSGS 烷化劑最佳適應(yīng)癥 完全緩解率/部分緩解率：51%/23% 最大優(yōu)勢(shì)：延長(zhǎng)緩解期 SRNS型FSGS FSGS治療領(lǐng)域最主要的難題 烷化劑治療失敗的預(yù)測(cè)因素 烷化劑對(duì)此類患者未帶來明顯收益 完全緩解率/部分緩解率：17

7、%/15%,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,SDNS/SRNS型患者：烷化劑未能解決的難題,.,16,內(nèi) 容,FSGS概述 FSGS治療現(xiàn)狀 2012 KIDIGO FSGS治療指南 難治性FSGS治療及進(jìn)展 小結(jié),.,17,KIDIGO:FSGS CR/PR/Relapse/FR/SD/SR定義,.,18,KIDIGO:FSGS治療指南（1）,.,19,KIDIGO:FSGS治療指南（2）,.,20,KIDIGO:FSGS治療指南（3）,.,21,內(nèi) 容,FSGS概述 FSGS治療現(xiàn)狀 2012 KIDIGO FSGS治療指南 難治性FSGS

8、治療及進(jìn)展 小結(jié),.,22,難治性FSGS,SRNS SDNS Relapse/FR? 糖皮質(zhì)激素不耐受,.,23,難治性FSGS治療,SRNS CNI,MMF SDNS CTX,CNI,MMF Relapse/FR? CTX,CNI,MMF 糖皮質(zhì)激素不耐受 CNI,.,24,難治性FSGS治療：循證醫(yī)學(xué),Cyclosporine in Patients with Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome: An Open-Label, Nonrandomized, Retrospective Study,環(huán)孢素治療激素抵抗型特發(fā)性腎病綜合征(SRNS): 開

9、放式、非隨機(jī)、回顧性研究,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,.,25,研究設(shè)計(jì),回顧性分析 研究目的 關(guān)注環(huán)孢素治療2年的SRNS型FSGS腎病綜合征患者的臨床預(yù)后 主要終點(diǎn) 環(huán)孢素治療多年后患者的腎功能 次要終點(diǎn) 探討環(huán)孢素對(duì)腎臟的影響，尤其對(duì)腎纖維化的影響,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,.,26,研究對(duì)象,來源 1970-2002年間4家意大利臨床中心 各個(gè)年齡的散發(fā)SRNS患者 隨訪2年 入選標(biāo)準(zhǔn) DNA分析排除遺傳型SRNS 腎性蛋白尿40mg/kg/天 腎活檢證實(shí)為FSGS 曾接受如下治療

10、方案,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,.,27,患者背景,139例患者入選,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,.,28,環(huán)孢素減少SRNS患者蛋白尿,療效持久,蛋白尿完全緩解率 36%,環(huán)孢素長(zhǎng)期使蛋白尿保持在正常水平 中位療效維持時(shí)間達(dá)81月 50%的患者療效維持達(dá)4-10年,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,55例接受環(huán)孢素治療的患者，20例蛋白尿完全緩解，緩解率達(dá)36%,.,29,環(huán)孢素顯著降低腎功能進(jìn)行性惡化危險(xiǎn),環(huán)孢素敏感患者進(jìn)展為ESRD的比例

11、顯著低于其他兩組,進(jìn)展為ESRD的患者比例%,P=0.002,環(huán)孢素敏感 N20,環(huán)孢素抵抗/不耐受 N35,未接受環(huán)孢素治療 N84,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,.,30,安全性:環(huán)孢素長(zhǎng)期治療未導(dǎo)致明顯腎毒性,在環(huán)孢素敏感患者長(zhǎng)達(dá)81個(gè)月的隨訪中 環(huán)孢素使大部分患者的腎功能維持于正常水平 環(huán)孢素治療4年的患者，每5年進(jìn)行腎活檢 未觀察到環(huán)孢素相關(guān)的腎間質(zhì)纖維化,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,.,31,研究結(jié)論,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,

12、對(duì)于類固醇抵抗型FSGS，小劑量環(huán)孢素長(zhǎng)期治療安全、有效 環(huán)孢素敏感是影響SRNS患者遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素,.,32,難治性FSGS治療：循證醫(yī)學(xué),A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis,環(huán)孢素治療類固醇抵抗型局灶性結(jié)段性腎小球硬化隨機(jī)研究,Kidney International.1999;56:22202226,.,33,研究設(shè)計(jì),前瞻性、單盲、隨機(jī)、多中心研究 49例SRNS FSGS患者隨機(jī)分組 治療組:環(huán)孢素+小劑量強(qiáng)

13、的松 安慰劑組:安慰劑+小劑量強(qiáng)的松 治療26周 平均隨訪200周,Kidney International.1999;56:22202226,.,34,治療方案,環(huán)孢素,起始劑量3.5mg/kg/天,Q12h 維持12h谷濃度125-225ug/L,0,26(0),4,8,時(shí)間(周),治療期,減量停藥期,逐漸減量 至停藥,強(qiáng)的松,0.15mg/kg/天 最大日劑量15mg,每隔4周減量2/3 至第8周減完,Kidney International.1999;56:22202226,.,35,患者背景,全部患者 強(qiáng)的松1mg/kg/天治療8周后蛋白尿未緩解 腎活檢證實(shí)為FSGS,Kidney

14、International.1999;56:22202226,.,36,環(huán)孢素顯著增加蛋白尿緩解率,26周時(shí),環(huán)孢素組緩解率達(dá)70%，顯著高于安慰劑組,*P0.001,Kidney International.1999;56:22202226,.,37,環(huán)孢素有效維持緩解，減少復(fù)發(fā),104周時(shí):環(huán)孢素組40%未復(fù)發(fā)，顯著高于安慰劑組,*P0.001,* P0.05,*,*,Kidney International.1999;56:22202226,100,80,60,40,20,0,12,26,52,78,104,環(huán)孢素組完全緩解率,環(huán)孢素組部分緩解率,安慰劑組部分緩解率,緩解率%,時(shí)間(周)

15、,.,38,環(huán)孢素有效保護(hù)遠(yuǎn)期腎功能,4年時(shí)，環(huán)孢素組Ccr降低50%的患者比例顯著低于安慰劑組,Ccr降低50%的患者比例%,時(shí)間(周),*P0.05,52%,25%*,Kidney International.1999;56:22202226,腎功能進(jìn)行性惡化 危險(xiǎn)降低 70%,.,39,研究結(jié)論,Kidney International.1999;56:22202226,環(huán)孢素可有效治療SRNS FSGS患者，使70%的患者獲得臨床緩解并降低腎功能進(jìn)行性惡化的危險(xiǎn)。對(duì)于易發(fā)生ESRD的高?；颊呔哂兄匾饬x。,.,40,環(huán)孢素治療FSGS CARI指南,劑量 大部分研究劑量為5mg/kg/

16、天,維持谷濃度100200 mg/mL 療程 最小劑量應(yīng)當(dāng)至少維持2年 中斷治療或減量后常常復(fù)發(fā) 環(huán)孢素治療后完全緩解1年以上患者，如果環(huán)孢素逐漸減量至停用，而不是突然停藥，更有可能維持病情緩解,The CARI Guidelines Caring for Australasians with Renal Impairment,The CARI Guidelines Caring for Australasians with Renal Impairment 2005 Focal segmental glomerulosclerosis: use of cyclosporin A,.,41,難

17、治性FSGS治療：進(jìn)展,B細(xì)胞：Rituximab 小劑量Pred、CTX、CNI、MMF聯(lián)用,.,42,難治性FSGS治療：進(jìn)展,血漿置換(PP) NF-B,.,43,內(nèi) 容,FSGS概述 FSGS治療現(xiàn)狀 2012 KIDIGO FSGS治療指南 難治性FSGS治療及進(jìn)展 小結(jié),.,44,成人FSGS腎病綜合征的治療,起始治療 強(qiáng)的松1 mg/kg/天(可達(dá)80mg)治療3-4月 高齡患者 (60歲),強(qiáng)的松隔日(1-2 mg/kg,最大劑量為120 mg)治療4-5月 有治療反應(yīng)患者,3個(gè)月內(nèi)緩慢減少強(qiáng)的松劑量 SRNS患者,強(qiáng)的松在4周內(nèi)減量,采用CNI治療,Stephen M Kor

18、bet. Primary focal segmental glomerulosclerosis: treatment. Basel, Switzerland 2004,.,45,成人FSGS腎病綜合征的治療,頻繁復(fù)發(fā)或者SDNS患者 環(huán)磷酰胺2.0 mg/kg/天或笨丁酸氮芥0.1-0.2mg/kg/天，治療2-3月 環(huán)孢素- mg/kg/天，治療6月 谷濃度維持在125- ng/mL 如果維持緩解,繼續(xù)治療使總療程達(dá)1年,隨后緩慢減量 如果治療6個(gè)月后沒有治療反應(yīng),停用環(huán)孢素 不使用糖皮質(zhì)激素情況下緩解期6個(gè)月的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā) 再次給予強(qiáng)的松單藥治療,Stephen M Korbet. Primary focal segmental glomerulosclerosis: treatment. Basel, Switzerland 2004,.,46,成人FSGS腎病綜合征的治療,SRNS型患者的治療 環(huán)孢素-