1、.第1，18章解熱鎮(zhèn)痛藥抗炎和抗痛風藥姜建民中山大學藥學和毒理學實驗室。2，第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛劑抗炎藥物抗分析和抗損傷DRGs。3，概述，解熱鎮(zhèn)痛劑(antipyretic-analgesic and anti-inflammatory DRGs):解熱、鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、風濕劑等占大部分。4，開發(fā)過程：1829年，Lerous從柳樹皮中提取糖苷解熱物質(zhì)；(葡萄糖和水楊酸鈉水解)(1875年，水楊酸鈉首次用于治療風濕病、痛風等，1893年，霍夫曼于1899年合成了乙?；锼畻钏幔⒃谂R床上使用阿司匹林名稱；20世紀60年代，各種NSAIDs廣泛進入臨床。5，解熱鎮(zhèn)痛劑抗炎藥物的基本作用，NSAIDs

2、:本章所屬的這種解熱鎮(zhèn)痛劑抗炎藥物的化學結(jié)構(gòu)不同，但為了合成前列腺素(pg，pro-steroidal anti)，將這種藥物統(tǒng)稱為腎上腺皮質(zhì)激素抗炎藥物，以區(qū)別于鄭智薰類固醇性抗炎藥(non-steroidal anti)，6，膜磷脂產(chǎn)生的各種物質(zhì)及其作用，抗炎藥物的作用部位圖，7，8，9，炎癥的病理癥狀：紅、腫、熱疼痛和功能障礙；炎癥物質(zhì)：組胺，白色三烯，緩釋肽，PG。藥物功能：無法控制和治療癥狀。10，2。解熱效果，體溫調(diào)節(jié)中樞：下丘腦發(fā)熱組織：病原體及其毒素將中性粒細胞釋放耐熱源(IL1)、TNF(tumor necrosis factor)下丘腦前部合成，PG體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)節(jié)部位上升

3、至37以上，熱量調(diào)節(jié)，11，解熱-中樞PG合成發(fā)熱者的體溫抑制正常，感染組織損傷炎癥疾病，中性粒細胞，耐熱源，CNS，PGE2，IL-IFN TNF，體溫調(diào)節(jié)中樞，發(fā)熱，發(fā)熱，體溫，體溫，12，解熱鎮(zhèn)痛劑抑制PG合成酶(環(huán)氧酶)PG合成熱溫度調(diào)節(jié)恢復(fù)到定點正常水平。特征：對正常人的體溫沒有影響。(考試題：和氯丙嗪的體溫下降效果的差異？)、13，3。鎮(zhèn)痛效果，中度慢性鈍痛(炎性)有效，但對急性劇痛和劇烈疼痛不起作用。沒有成癮性。(非處方藥物)不要抑制呼吸。作用部分在外部周；抑制PG建立。14，炎癥疼痛機制：組織損傷或炎癥釋放引起的疼痛物質(zhì)(bradykinin)、組胺(histamine)、5h

4、t (5-hydroxytrypamine，serotonin)PG角色：直接疼痛；疼痛擴大-神經(jīng)調(diào)質(zhì)神經(jīng)模塊化效應(yīng))；藥物抑制PG合成，提高疼痛閾值。15，鎮(zhèn)痛效果：部分：外周；程度：中等適應(yīng)證：頭部、牙齒、神經(jīng)、肌肉、關(guān)節(jié)、月經(jīng)等慢性鈍痛、組織損傷炎、黑色素、組胺、5-HT、痛覺感覺器官、COX-2、痛覺、nsaidaid對于，16，COX，花生四烯酸(arachidonic acid，AA)cyclooxygenase(cyclooxygenase，COX)有多個isoenzyme，其中COX，17，COX-2誘導型，炎癥時，細胞因子和其他炎癥因子直接誘導激活炎癥部位的COX-2，PGG

5、2/PGH2，NSAIDs的抗炎作用是抑制PGs合成，特定細胞藥物：COX-2抑制作用越強，抗炎鎮(zhèn)痛作用越明顯。COX-1抑制越強，消化道、腎臟等副作用越嚴重。18，NSAIDs的解熱鎮(zhèn)痛及抗炎作用可能與抑制COX-2有關(guān)；抗血栓作用和大部分副作用可能與藥物對兩種COX的選擇性不同的COX-1抑制有關(guān)。已確認兩種COX的異構(gòu)基因編碼不同。選擇性COX-2抑制劑的研制提高了NSAIDs偽裝的安全性。但是兩種COX的各種效果還沒有完全闡明，COX-2抑制劑對腎臟是否有毒還存在爭議。19，膜磷脂，花生四烯酸，中間體，皮質(zhì)激素，LT，生理刺激，炎癥刺激，NSAIDs，PLA 2，Cox-1 Cox-2

6、，20，COX-1 COX-2生成固有的劉濤功能生理學：生理學：孕期PG合成保護胃粘附病理學。蛋白酶產(chǎn)生、PG和血小板聚集調(diào)節(jié)(TXA2)其他炎癥介質(zhì)、外周血管阻力(PGI)和炎癥調(diào)節(jié)腎血流分布(PGI，PGE)抑制劑：選擇性吲哚美辛、阿司匹林celecoxib、nimess，21，常熱鎮(zhèn)痛劑抗炎劑，22、化學分類代表性藥物苯胺對對對乙酰氨基酚對苯二甲酸吲哚美辛醋酸萘丁二酮鄰氨基苯乙酸苯基苯基苯基苯基苯基乙酸苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基酮丙酸丙酸丙酸丙烯基丙烯基丙烯基丙烯基丙烯基丙烯基丙烯基丙烯基丙烯基丙烯基丙烯基丙烯基丙烯基丙烯基丙烯基丙烯基丙酸萘酚基萘酚，23，I

7、.水楊酸，水楊酸也是最早使用NSAIDs的林爽中最廣泛、最持久的阿司匹林，乙?；锼畻钏?。24，阿司匹林，阿司匹林賴氨酸鹽。25，阿司匹林阿斯匹靈藥理作用和應(yīng)用林爽，1。解熱鎮(zhèn)痛藥阿斯匹靈具有降低熱正常，不影響體溫正常的重要解熱鎮(zhèn)痛效果。其鎮(zhèn)痛效果對輕度，中度體表痛，特別是炎性疼痛有相當?shù)男ЧＥR床常用于感冒發(fā)燒頭痛、偏頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、痛經(jīng)等。26、2?？癸L濕性阿斯匹靈對最大耐藥容量(34g/d)的使用具有明顯的抗炎作用，抗風濕作用，在用藥后2448小時內(nèi)，急性風濕熱患者的林爽癥狀減輕，血液消退，經(jīng)常進行診斷藥物及治療。風濕性關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥和疼痛也明顯減輕

8、。27、3?？寡ㄐ纬裳“寰奂茄ㄐ纬傻闹匾糠?。血栓素A2(血栓素A2，TXA2)和prostacyclin (PGI2)誘導血小板聚集。血小板存儲在COX-1和TXA2合成酶中，能催化花生四烯酸形成TXA2。Aspirin與COX-1氨基酸序列第530次絲氨酸孔劉價格相結(jié)合，可以抑制COX-1的活性乙酰化物化不可逆，干擾TXA2的生物合成，減少血小板和血管內(nèi)膜TXA2的生成。因此，小劑量aspirin可用于心肌梗塞、冠狀動脈硬化性疾病的預(yù)防和治療。28，血小板膜磷脂，PLA 2，a，Cox，NSAIDs高容量，TXA2，PGI2，擴張的血管抑制血小板聚集，收縮血管，促進血小板聚集，NS

9、AIDs低劑量100mg/d，Cox，29，藥動學吸收：口服小腸水楊酸(蛋白質(zhì)結(jié)合率80替代作用分布：水楊酸鹽分布組織，關(guān)節(jié)腔，腦脊液，胎盤間代斯：1g，初級運動，t1/2 23h 1g，零次動力學，零次動力學)Iv.d碳酸氫鈉，解毒。30，副作用，這種藥短期使用一般解熱鎮(zhèn)痛劑劑量時副作用小。但是大劑量(抗風濕治療)和長期使用有副作用。31，1。胃腸反應(yīng)，對顧頡剛胃粘膜有直接刺激，同時胃腸粘膜中存在COX-1，形成催化PGs，后者對胃腸粘膜有保護作用。瀝青烯抑制COX-1，干擾PGs(主要是PGE2)合成，減少胃粘膜的保護?？癸L濕容量aspirin會在水質(zhì)嘔吐化學感覺區(qū)域刺激興奮，引起惡心和嘔

10、吐。飯后服用這種藥可以減少胃腸反應(yīng)。32，2。幾名患者出現(xiàn)了蕁麻疹及血管神經(jīng)性水腫等可能引起皮膚粘膜過敏反應(yīng)的過敏反應(yīng)。罕見的過敏性休克和“aspirin哮喘”。哮喘的發(fā)生與該藥物抑制COX抑制PGE合成有關(guān)，PGE可以對支氣管平滑肌放松，對抗組胺引起的支氣管收縮。此外，由于COX的抑制，lipoxygenase活性相對提高，白色三烯合成增加。三烯是引起哮喘過敏反應(yīng)的重要介質(zhì)。33，3。凝血功能障礙，這種藥長期使用抑制血小板聚集的功能，從而延長出血時間。大劑量抑制肝臟中凝血酶的合成。34，4。水楊酸反應(yīng)，本藥物過量時出現(xiàn)的中毒反應(yīng)，甚至出現(xiàn)頭痛、頭暈、耳鳴、視力障礙、出汗、精神恍惚、惡心、嘔吐

11、等痙攣和昏迷。要靜脈注射碳酸氫鈉，使尿液堿化，將這種藥從尿液中快速排出。35，5。據(jù)ruiyi綜合征(Reyes syndrome)，海外報道，伴隨病毒感染和發(fā)燒的青少年服用阿司匹林后，因肝臟損傷而死，10歲以下病毒感染者可以停用。36，二苯胺，苯胺衍生物中，最先用作苯乙胺(phenacetin)，但具有毒性，目前除少數(shù)化合物制劑外，取代了活性代斯產(chǎn)物對乙酰氨基酚(acetaminophen，又名撲熱息痛)。乙酰氨基酚是目前最常用的解熱鎮(zhèn)痛藥之一。37，乙酰氨基酚，【藥理作用和林爽應(yīng)用】乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛作用類似阿斯匹林，但抗炎作用很弱。因此臨床僅用于解熱鎮(zhèn)痛。但是acetaminophen沒

12、有明顯的胃腸刺激效果，將該藥應(yīng)用于不使用aspirin的頭痛、發(fā)燒患者。38，藥動學，口服容易吸收，0.51 h達到最大血漿濃度。大部分藥物通常與肝臟中的葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合使用，作為非活性代斯產(chǎn)物，t1/2是24小時，小液是苯醌移民(n-acetyl-benzoquinone imine)。長期藥物或過量中毒導致體內(nèi)谷胱甘肽枯竭后，這種毒性中間體以孔劉結(jié)合的形式，與肝臟、腎臟中重要的酶和蛋白質(zhì)分子進行不可逆的結(jié)合，引起肝細胞和腎小管細胞壞死。39，副作用和注意事項，Acetaminophen是非處方藥。偶爾會看到皮膚粘膜過敏反應(yīng)。腎乳頭壞死及慢性間質(zhì)腎炎等腎毒性可由極少數(shù)人長期使用。過度失誤

13、(1015 g以上)會導致急性毒性肝壞死。40，3。吡唑酮、苯妥英、羥基水腫、41，作用特性1。解熱，鎮(zhèn)痛效果弱，一般不使用，但對一些頑固性發(fā)熱效果。2.抗風濕，類風濕性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)強直性脊柱炎等。3.大容量可促進尿酸排泄，用于治療急性痛風。副作用多，毒性強，可能會發(fā)生胃腸損傷和鈉滯留，過敏反應(yīng)，肝，腎損害等。42，1。吲哚衍生物和類似物，吲哚美辛吲哚美辛舒林酸，4 .其他有機酸，43，吲哚美辛，吲哚美辛，吲哚美辛是一種很強的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱效果的鄭智薰選擇性COX抑制劑。自1963年用于臨床以來，副作用很常見，很嚴重，目前主要用于關(guān)節(jié)炎、滑囊炎、腱鞘炎、腱鞘炎、強直性脊柱炎等抗炎藥物及止痛藥

14、。痛經(jīng)也有很好的功效。對于新生兒動脈導管未閉或早產(chǎn)兒，0.10.2 mg/kg靜脈注射每12小時可連續(xù)3次，促進動脈導管關(guān)閉。44，副作用，常用副作用發(fā)生率達35P%，約20%的患者需要靜藥。頭暈，額痛，精神障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用最常發(fā)生。誘發(fā)或惡化食欲不振、惡心、腹部疼痛、胃及十二指腸潰瘍等胃腸反應(yīng)。皮膚粘膜過敏反應(yīng)，哮喘發(fā)作，中性粒細胞，血小板減少等也會出現(xiàn)，但很少發(fā)生再生障礙性貧血。孕婦、危險或精密的工作人員、精神病、癲癇、活動性胃、十二指腸潰瘍患者停用。45，Sulindac，Sulindac為吲哚類似物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫醚類化合物，具有強抑制COX作用的磺胺類藥物結(jié)構(gòu)。該藥的t1/2為7 h，活性代斯產(chǎn)物為18 h。適應(yīng)證類似于吲哚美辛。該藥在吸收血液之前由胃腸粘膜轉(zhuǎn)化為活性代斯產(chǎn)物的情況較少，因此胃腸反應(yīng)發(fā)生率低。腎毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的發(fā)生率也低于吲哚美辛。46，5。丙酸、丙酸衍生物(propionic acid derivatives)是目前應(yīng)用范圍更廣的林爽的NSAIDs。常用的藥