1、.,1,1,了解 新生兒的合理用藥 了解 嬰幼兒合理用藥 掌握 兒科合理用藥原則 了解 新生兒用藥的特有反應(yīng)（補(bǔ)充）,第九章 兒科合理用藥,.,2,2,兒科藥物治療現(xiàn)狀,1、藥學(xué)資料不足,上市新藥缺乏 必要的兒科臨床試驗(yàn)資料； 2、生理機(jī)能發(fā)育不成熟，對(duì)藥物 易感性高，影響其生長(zhǎng)發(fā)育； 3、依從性差，缺乏必要的配合與 交流，波動(dòng)用藥。濫用現(xiàn)象較 突出； 4、適合不同年齡段的專(zhuān)用制劑品 種與規(guī)格太少，兒童被迫用成 人藥(30011500)。,兒童生理特點(diǎn) 生長(zhǎng)：機(jī)體和器官的增大 發(fā)育：功能的完善 心理：逐漸成熟 機(jī)體自身免疫建立,.,3,3,新生兒期： 出生以后28天內(nèi) 2.嬰兒期：1歲 3.幼

2、兒期：1-3歲 4.學(xué)齡前期：3-6歲 5.童年期/學(xué)齡期 女:7-11/12 男:7-13/14 6.青春期/少年期,兒科用藥對(duì)象:按生理解剖特點(diǎn)分期,.,4,4,新生兒(neonate，newborn)：指離開(kāi)母 體結(jié)扎臍帶出生后28d內(nèi)的小兒。,新生兒從子宮內(nèi)到子宮外，首次獨(dú)立面對(duì)外界環(huán)境，需要完成一系列適應(yīng)性的生理變化。新生兒階段是人類(lèi)自身比較特殊的一個(gè)時(shí)期，藥物治療表現(xiàn)特殊性。,第一節(jié) 新生兒合理用藥,.,5,一、新生兒的生理特點(diǎn),肝、腎發(fā)育不全，代謝、排泄功能差；隨體重、日 齡的改變，藥物的代謝、排泄速度變化大； 新生兒個(gè)體間差異很大，劑量、用法不能按成人量 機(jī)械折算； 在病理狀況

3、下，各功能均減弱； 血腦屏障功能不佳，藥物相對(duì)容易進(jìn)入腦組織； 體表面積大，皮膚粘膜薄、血液豐富，外用藥、 透皮制劑容易吸收。,.,6,6,二、新生兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),.,7,7,（一）藥物的吸收,1.消化道內(nèi)給藥,.,8,8,2.消化道外給藥,（一）藥物的吸收,.,9,9,.,10,10,（二）藥物的分布,.,11,11,年齡越小肝 藥酶越不成熟,經(jīng)肝代謝的藥物 t1/2 ,2.葡萄糖醛酸酶缺乏,葡萄糖醛酸結(jié)合力差,灰嬰綜合癥,膽汁不易排出,經(jīng)膽汁排泄的藥物易蓄積,氯霉素,藥物不良反應(yīng),表9-2： 茶堿、地西泮、苯巴比妥等,（三）藥物的代謝,乙酰轉(zhuǎn)移酶低磺胺類(lèi),.,12,12,腎有效血流量

4、僅為成人20%-40%,新生兒腎小球數(shù)量 少,腎清除率低下,經(jīng)腎排泄的原型藥物 清除減慢 t1/2 青霉素G、氨基糖苷類(lèi)、 磺胺類(lèi)、地高辛等,新生兒腎小球?yàn)V過(guò)率 僅為成人25%-40%,腎小管排泄能力 僅為成人20%-30%,（四）藥物的排泄,.,13,13,第二節(jié) 嬰幼兒合理用藥,.,14,14,1 生長(zhǎng)迅速，某些系統(tǒng)易受藥物影響，特別是中 樞神經(jīng)系統(tǒng)(氨基糖苷類(lèi)藥物、四環(huán)素類(lèi)、類(lèi)固醇) 2 肝、腎發(fā)育逐漸完善，代謝及排泄功能加強(qiáng) 3 易發(fā)生消化功能紊亂或習(xí)慣性便秘 4 藥物的毒性或過(guò)敏反應(yīng)，早期不易辨識(shí) 5 注意藥物從母體進(jìn)入嬰兒體內(nèi)，造成不良后果。 6 呼吸道狹窄炎癥時(shí)選用支氣管擴(kuò)張藥和

5、祛痰 劑，避免鎮(zhèn)靜劑。,一、嬰幼兒生理特點(diǎn),.,15,15,藥物吸收,影響吸收的因素 1. 胃酸：pH逐漸接近成人(3個(gè)月) 2. 胃容量：有所增加 3. 胃排空：較新生兒期快 4. 常見(jiàn)消化功能紊亂，影響藥 物吸收（注意區(qū)別藥物引起腹瀉） 結(jié)果：藥物吸收比新生兒期加快 因其依從性差，多以糖漿劑、栓劑 代替片劑；危重時(shí)應(yīng)采用注射給藥。,二、嬰幼兒藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),.,16,16,藥物分布,體液量：占體重70%，細(xì)胞外液占35%(成人20%) 水溶性藥物Vd高于成人，隨年齡而逐漸 脂肪含量 ：脂溶性藥物Vd比新生兒期增加 對(duì)酸堿和水電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)機(jī)能差，脫水時(shí)藥物濃度變化； 血漿蛋白含量較低 血腦

6、屏障功能仍不完善,.,17,17,藥物代謝,影響代謝的因素 1. 肝臟相對(duì)重量是成人的2倍 2. 肝藥酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等主要代謝酶基本成熟 結(jié)果： 肝代謝速率比新生兒期加快，某些藥物甚至高于成人，使許多經(jīng)肝代謝的藥物t1/2比成人短。按體重綜合考慮用藥劑量。,.,18,18,藥物排泄,嬰兒腎功能迅速發(fā)育： 1. 6-12個(gè)月時(shí)腎小球率過(guò)濾、腎血流量達(dá) 到甚至超過(guò)成人水平 2. 7-12個(gè)月左右腎小管排泄能力在接近成 人水平 3. 腎臟在全身的比例略高于成人。 結(jié)果：某些經(jīng)腎清除為主 的藥物，排泄較成人快。t1/2 比成人短（慶大霉素t1/2：新生兒 5-11h；嬰幼兒1.2-2.5h；成人

7、2-3h。）,.,19,19,第三節(jié) 兒科合理用藥原則,選擇合適的藥物 計(jì)算好適當(dāng)劑量 選擇合適的給藥途徑 選擇合適劑型 個(gè)體化給藥及監(jiān)測(cè) 慎用對(duì)新生兒特有反應(yīng)的藥物,.,20,20,一、選擇合適的藥物 兒童年齡段不同特點(diǎn)不同,1.新生兒期經(jīng)皮給藥吸收多，口服吸收差別大， 慎用易引起溶血和黃疸的藥物；慎用磺胺、氯霉 素等藥物；很多 藥品說(shuō)明書(shū)以2歲為界限，2歲以內(nèi)用藥應(yīng)慎重 。 2.嬰幼兒口服藥物易誤入氣管；不用止瀉劑、杜冷丁、嗎啡等藥物；苯巴比妥等鎮(zhèn)靜藥耐受性較大； 慎用或禁用有明顯毒性的藥物。,用前仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書(shū),.,21,4.學(xué)齡期及學(xué)齡前期兒童不宜用四環(huán)素，氟喹諾酮類(lèi)藥物禁用于18

8、歲以下兒童。 5.兒童較敏感藥物：各種興奮劑、阿片類(lèi)、利尿劑、腎上腺素類(lèi)；兒童不敏感藥物：阿托品、中樞鎮(zhèn)靜藥、洋地黃。兒童期對(duì)阿托品等耐受較大。使用酸堿類(lèi)藥物、利尿藥、抗生素時(shí)易發(fā)生不良反應(yīng)。 6.盡量避免注射給藥；注意防止藥物誤入氣管或誤用藥品等意外事件的發(fā)生。,21,2020/7/10,.,22,22,二、確定劑量, 按年齡折算 按體重計(jì)算 按體表面積計(jì)算 按藥動(dòng)學(xué)參數(shù),四種方法,較科學(xué),若以成人劑量為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行換算，未考慮到各藥物小兒的PD、PK特點(diǎn)，也未考慮到小兒自身生理特點(diǎn)，特別是新生兒對(duì)藥物的特有反應(yīng)。應(yīng)綜合考慮上述因素，確定劑量。,.,23,23,用藥劑量簡(jiǎn)易計(jì)算式： 嬰兒劑量0.

9、01(14月齡)成人劑量 (1歲) 兒童劑量0.04(5.5年齡)成人劑量 (1-14歲),方法 按年齡折算,.,24,24,臨床醫(yī)生常用：,.,25,25,說(shuō)明書(shū)給定成人標(biāo)準(zhǔn)劑量，體重單位kg；,以成人平均體重為50kg為基礎(chǔ)，考慮到多數(shù)藥物的兒童劑量較成人略大，適用于各個(gè)年齡段兒童，且基本適于各種劑型。,方法 按體重計(jì)算,.,26,成人體表面積為1.7m2。 體表面積(m2)=體重(kg)0.035+0.1 （30kg以下） 體重在30kg以上者每增加體重5kg，體表面積增 加0.1m2。 公式計(jì)算：,26,方法 按體表面積計(jì)算,（書(shū)表94 各月齡、年齡兒童體重與體表面積換算表）,.,27

10、,27,方法 按藥動(dòng)學(xué)參數(shù),按PK參數(shù)來(lái)設(shè)計(jì)兒童給藥方案更科學(xué)、合理，其原理是根據(jù)TDM計(jì)算出藥物的PK參數(shù)，按上述公式，計(jì)算達(dá)到有效血藥濃度所需的劑量 理想模式，實(shí)際受限,.,28,28,三、選擇給藥途徑,常用給藥途徑 口服給藥：液體制劑，胃腸給藥安全； 注射給藥：靜滴、靜推、肌注，皮下注射（新生兒不適） 吸入或霧化治療： 經(jīng)皮膚粘膜給藥：退熱貼、臍貼、灌腸、塞肛等 例：地西泮溶液直腸灌注比肌內(nèi)注射吸收快 給藥途徑選擇依據(jù) 病情輕重：急重癥多注射 ；輕癥多口服 患兒年齡：新生兒很少口服，不能口服患兒可鼻飼 用藥目的：不會(huì)咳痰或哮喘的嬰幼兒，吸入或霧化 藥物性質(zhì)：地西泮灌腸比肌注吸收快，更快控

11、制驚厥,.,29,.,30,30,五、個(gè)體化給藥及監(jiān)測(cè),治療藥物監(jiān)測(cè)用藥后E與ADR觀察意義： 某些藥物安全范圍窄，劑量略增加即可發(fā)生中毒 嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育迅速，隨年齡、體重的增加，藥物代謝及藥物反應(yīng)性呈現(xiàn)較大差異 即使同年齡，用藥個(gè)體差異也很大,.,31,31,退熱藥物選擇： 對(duì)乙酰氨基酚：3歲以下幼兒因肝腎功能不完善應(yīng)避免使用。但FDA推薦其為嬰幼兒退熱藥； 布洛芬：6月以下小兒慎用； 吲哚美辛：幼兒體內(nèi)代謝緩慢，T1/2長(zhǎng)達(dá)18-28h，對(duì)幼兒血小板抑制作用較強(qiáng)，可能產(chǎn)生嚴(yán)重的全身毒性反應(yīng)，如腎毒性、出血性腸炎、壞死性小腸結(jié)腸炎等，因此14歲以下兒童禁用。 同時(shí)可以輔以酒精擦浴、冰枕等物理

12、降溫,案例： 1歲女性患兒， 體重10kg，因發(fā)熱、哭吵、 輕咳伴流涕入院。查體：體溫39.2 （肛表) 入院后退熱治療時(shí)。如何選擇退熱藥物?,.,32,32,退熱藥物劑型選擇： 1、對(duì)乙酰氨基酚：泰諾林（上海強(qiáng)生） 混懸滴劑：100mg/ml,15ml/瓶 混懸液：32mg/ml,100ml/瓶 片劑：650mg/片，6片/盒 2、布洛芬：美林（上海強(qiáng)生） 混懸滴劑：40mg/ml,15ml/瓶 混懸液：20mg/ml,100ml/瓶 片劑：300mg/片，20片/盒,.,33,33,退熱藥物劑量確定 1、對(duì)乙酰氨基酚：說(shuō)明書(shū)上無(wú)2歲以下幼兒用量。參照國(guó)外用量每次10-15mg/kg，該患兒

13、應(yīng)每次100-150mg。或參照說(shuō)明書(shū)上年齡、體重計(jì)量表，用滴管或量杯量取。每天不超過(guò)4次。 滴劑：1-1.5ml /次;混懸液：3-5ml/次 2、布洛芬：每次5-10mg/kg，該患兒應(yīng)每次50-100mg。或參照說(shuō)明書(shū)上年齡、體重計(jì)量表，用滴管或量杯量取。每天不超過(guò)4次。 滴劑：1-1.5ml /次；混懸液：3-5ml/次,.,34,六、兒科用藥常見(jiàn)的不良反應(yīng),影響兒童骨骼及牙齒發(fā)育：一般由喹諾酮 類(lèi)藥物、四環(huán)素類(lèi)藥物、過(guò)量的vitA、腎 上腺皮質(zhì)激素等藥物引起。 兒童錐體外系反應(yīng)：易由胃復(fù)安等藥物引起。錐體外系失調(diào)是神經(jīng)抑制綜合征的先兆，如果沒(méi)有正確的用藥指導(dǎo)，不可隨意給兒童用藥。 影

14、響凝血系統(tǒng)，誘發(fā)哮喘、瑞氏綜合征：一般由阿司匹林等藥物引起。,.,35,六、兒科用藥常見(jiàn)的不良反應(yīng),急性腎衰：易由氨基糖甙類(lèi)藥物。 泌尿系統(tǒng)損壞：通常由磺胺類(lèi)、慶大霉 素、感冒通等引起。 聽(tīng)力受損：易由氨基糖甙類(lèi)（如慶大霉素、卡那霉素）等藥物引起。 中毒：易由滴鼻凈、大劑量VitA引起。 生殖系統(tǒng)受到影響：主要由細(xì)胞毒類(lèi)藥 物如氮芥、環(huán)磷酰胺等造成,.,36,36,七、母乳喂養(yǎng)注意,2020/7/10,必須重視 哺乳期用藥,.,37,37,乳液中含量取決于藥物本身的性質(zhì)。 1. 脂溶性高 2. 蛋白結(jié)合率低 3. 有機(jī)堿性藥物 如：甲硝唑、異煙肼、磺胺類(lèi)藥 物在乳汁中的濃度可達(dá)乳母血藥 濃度的

15、50%。 哺乳期母親要謹(jǐn)慎用藥 新生兒肝代謝和腎排泄能力都較差， 由哺乳所攝入的藥物，可因蓄積而 造成中毒。,.,38,哺乳時(shí)應(yīng)禁用藥物 激素類(lèi)、避孕藥、抗代謝藥、抗甲狀腺藥 物、溴隱亭、麥角堿等 哺乳時(shí)宜慎用藥物 鎮(zhèn)靜劑、抗驚厥藥、抗心律失常藥、非甾體抗炎藥 暫停授乳藥物 氟喹諾酮類(lèi)、甲硝唑、放射性檢查藥物等,.,39,2020/7/10,39,2.哺乳期禁用與慎用藥物,.,40,40,七、新生兒用藥的特有反應(yīng)（補(bǔ)充）,1 對(duì)藥物的超敏反應(yīng),2 藥物致新生兒溶血、黃疸和核黃疸,3 高鐵血紅蛋白癥,6 灰嬰綜合癥,5 神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng),4 新生兒出血,.,41,41,1 對(duì)藥物的超敏反應(yīng),中樞

16、神經(jīng)發(fā)育不全：對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物敏 感，如嗎啡致呼吸抑制 腎排泄能力低下：洋地黃制劑易中毒 腎功能未完全建立：對(duì)酸堿、水和電解質(zhì)平 衡的調(diào)節(jié)能力，水楊酸鹽、碳酸氫鈉、利尿 劑慎用； 另有報(bào)道，氯丙嗪可誘發(fā)麻痹性腸梗阻 糖皮質(zhì)激素可誘發(fā)急性胰腺炎,.,42,42,利福平：競(jìng)爭(zhēng)膽紅 素受體 新生霉素：抑制葡 萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶,合成維生素K 磺胺類(lèi) 噻嗪類(lèi)利尿藥 呋喃唑酮,減少腸蠕動(dòng)的藥物 殺滅腸道正常菌群 的藥物,2 藥物致新生兒溶血、黃疸和核黃疸,.,43,43,G-6-PD,輔酶 NADPH,GSH,正常紅細(xì)胞膜穩(wěn)定因素,GSH維持膜上-SH基處于還原狀態(tài),還原當(dāng)量,還原型谷胱甘肽,藥物改變紅細(xì)

17、胞膜穩(wěn)定性溶血,.,44,44,黃 疸,血紅蛋白,鐵,卟啉,珠蛋白,膽紅素,結(jié)合型膽紅素,腸道排出,生理性黃疸：血細(xì)胞破壞、血清蛋白含量低，2-3d出現(xiàn)，2w自然消退。藥物高膽紅素血癥:,.,45,45,新生兒核黃疸(膽紅素腦病),1904年，由Schmol命名而來(lái)。死亡率50%- 70%，幸存者75%-90%留有中樞神經(jīng)后遺癥， 是人類(lèi)聽(tīng)力障礙、視覺(jué)異常和智力發(fā)育遲緩 的重要原因。 藥物致核黃疸： 競(jìng)爭(zhēng)白蛋白結(jié)合位點(diǎn)，使游離膽紅素升高 親脂性,與腦磷脂親和力強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞膽 紅素浸潤(rùn)如頭孢曲松、頭孢哌酮、脂肪乳 等，臨床宜選用無(wú)競(jìng)爭(zhēng)力的藥物(頭孢噻肟),.,46,46,易引起新生兒溶血和黃疸的藥

18、物,.,47,47,臨床表現(xiàn)：當(dāng)高鐵血紅蛋白含量 10%，全身青紫 30%，缺氧表現(xiàn)：呼吸困難、心率加快 60%，昏迷 治療特效藥：低濃度亞甲藍(lán)1-2mg/kg+25%GS10ml，iv,高鐵血紅蛋白,亞鐵血紅蛋白 攜O2,3 高鐵血紅蛋白癥（青紫癥）,.,48,48,病因：新生兒凝血功能不健全 藥物：阿斯匹林等非甾體抗炎藥易致消化道出 血（便血、吐血）及出血性壞死性腸炎 退熱宜采用物理降溫法！ 抗凝血藥（如保泰松、肝素等）、皮質(zhì)激 素等藥物可導(dǎo)致顱內(nèi)出血 5 神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng) 病因：新生兒神經(jīng)系統(tǒng)處于快速發(fā)育階段， 血腦屏障不健全 藥物：?jiǎn)岱戎潞粑种?；抗組胺藥、氨茶堿、阿 托品可致昏迷或驚厥；氨基糖苷類(lèi)致聽(tīng)神 經(jīng)損害；呋喃妥因致多發(fā)性神經(jīng)根炎。,4 新生兒出血,.,49,49,-以氯霉素典型ADR命名的藥源性疾病 病因：血液濃度過(guò)高致機(jī)體重要器官微循環(huán) 衰竭，生物氧化磷酸