1、# 專家論壇 # 收稿日期: 2009- 02- 12。 作者簡介: 黃志華, 男, 主任醫(yī)師, 教授, 博士生導(dǎo)師, 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué) 分會消化學(xué)組副組長, 中國微生態(tài)學(xué)會常務(wù)委員, 兒科微生態(tài)學(xué)組副組 長, 獲國家專利、 中國高?？萍歼M(jìn)步二等獎各 1項, 發(fā)表論文 40余篇, 研 究方向為消化系統(tǒng)疾病。 嬰兒膽汁淤積癥的診斷與治療 黃志華,劉 艷 (華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 兒科, 武漢 430030) diagnosis and treat ment ofneonatal cholestasis huang zhi- hua, liu yan (department ofped

2、iatrics , tongjih ospitalaffiliated to tongjim edicalcollege ofh uazhong university of science and technology , wuhan 430030, h ubeiprovince , ch ina) 摘要: 嬰兒膽汁淤積癥是嬰兒期的常見病, 由多種原因引起, 臨床表現(xiàn)為黃疸、 瘙癢、 糞便顏色改變、 肝大或質(zhì)地變化及血生化 異常。根據(jù)膽汁淤積的部位分為肝細(xì)胞性膽汁淤積、 膽管性膽汁淤積和混合性膽汁淤積。早期正確的診斷有助于選擇恰當(dāng)?shù)闹委?方法, 改善預(yù)后。 實用兒科臨床雜志, 2009 ,24

3、( 7 ):481- 484 關(guān)鍵詞: 膽汁淤積, 嬰兒; 診斷; 治療 中圖分類號: r725 . 7 文獻(xiàn)標(biāo)志碼: a 文章編號: 1003- 515x( 2009)07- 0481- 04 嬰兒膽汁淤積癥是嬰兒期常見的疾病, 其發(fā)生率約 是活產(chǎn)新生兒的 4 /萬。引起嬰兒膽汁淤積的病因較多, 預(yù)后懸殊, 故早期診斷和治療極為重要。 1 膽汁淤積的定義 1 -4 生理學(xué)家將膽汁淤積定義為毛細(xì)膽管膽流減少或正 常膽汁量進(jìn)入十二指腸內(nèi)障礙 (衰竭 )。臨床學(xué)家將膽汁 淤積定義為正常情況下從膽汁中排泄的物質(zhì) (如膽紅素、 膽汁酸、 膽固醇等 )在血液中和肝外組織潴留, 并產(chǎn)生相 應(yīng)的臨床表現(xiàn),

4、如黃疸等。病理學(xué)家將膽汁淤積定義為 在肝細(xì)胞內(nèi)和膽小管內(nèi)有膽色素的沉積。根據(jù)膽汁淤積 發(fā)生部位的不同, 分為: ( 1)肝細(xì)胞性膽汁淤積; ( 2)膽管 性膽汁淤積, 又分為肝內(nèi)膽管性膽汁淤積和肝外膽管性 膽汁淤積; ( 3)混合性膽汁淤積。因此, 嬰兒膽汁淤積癥 是指 1歲以內(nèi)由各種原因引起的肝細(xì)胞和 (或 )毛細(xì)膽管 分泌功能障礙, 或膽管病變導(dǎo)致膽汁進(jìn)入十二指腸內(nèi)減 少或衰竭, 臨床主要表現(xiàn)為高結(jié)合膽紅素血癥, 膽汁酸濃 度增加, 肝大、 質(zhì)地異常和糞便顏色改變。 2 病理生理及臨床特征 嬰兒膽汁淤積癥的病理生理及臨床特征 見圖 1 2。 從病理生理改變所見, 嬰兒膽汁淤積的主要臨床表現(xiàn)

5、為: ( 1)高結(jié)合膽紅素血癥, 引起黃疸;( 2)血清膽汁酸增加; ( 3)糞便顏色改變;( 4)肝大和 (或 )質(zhì)地異常;( 5)脂溶 性維生素吸收障礙; ( 6)膽汁性肝硬化, 肝衰竭。 3 從膽汁的生成看膽汁淤積的本質(zhì) 3 , 5 膽汁的形成是一個復(fù)雜的過程, 依賴于參與膽汁分 泌的肝細(xì)胞微器和功能的完整性。肝細(xì)胞膜分為竇膜、 側(cè)膜、 毛細(xì)膽管膜, 2個鄰近肝細(xì)胞的膽管組成毛細(xì)膽管, 膽管系統(tǒng)以毛細(xì)膽管作為起始點, 集合成小膽管、 葉間膽 管和間隔膽管。膽汁包括毛細(xì)膽管膽汁和膽管膽汁。從 肝細(xì)胞直接分泌入毛細(xì)膽管的膽汁及通過旁細(xì)胞間隙或 旁細(xì)胞途徑分泌入毛細(xì)膽管的膽汁稱毛細(xì)膽管膽汁,

6、占 總膽汁的 2/3 ; 由膽管上皮生成的膽汁稱膽管膽汁, 占總 膽汁的 1/3。毛細(xì)膽管膽汁的形成通過以下途徑: ( 1)跨 細(xì)胞途徑, 即肝竇膜進(jìn)入肝細(xì)胞, 再穿過毛細(xì)膽管膜進(jìn)入 毛細(xì)膽管; ( 2)旁細(xì)胞途徑, 即通過 2個肝細(xì)胞間的旁細(xì) 胞間隙, 穿過緊密連接, 進(jìn)入毛細(xì)膽管; ( 3)混合途徑, 即 通過肝竇膜進(jìn)入肝細(xì)胞, 再通過基底側(cè)膜進(jìn)入旁細(xì)胞間 隙, 穿過緊密連接入毛細(xì)膽管。膽管膽汁的形成是血漿 中的水和溶質(zhì)直接通過膽管上皮細(xì)胞進(jìn)入膽管, 形成膽 管膽汁。 在膽汁形成的過程中按其是否依賴膽汁酸而分為 2 個部分: 即依賴膽汁酸部分和不依賴膽汁酸部分, 毛細(xì)膽 管膽汁的形成包括上

7、述 2 個部分, 其形成的膽汁各占 50%, 而膽管膽汁是不依賴膽汁酸的部分, 主要通過水、 電解質(zhì)的分泌和重吸收來完成。 近年來, 對膽汁淤積的分子機(jī)制進(jìn)行了深入的研究, 在肝細(xì)胞竇面有 na + -k + -atp酶, na + -h + 交換體, 人 /動 物 na + -?；撬峁厕D(zhuǎn)體 ( ntcp)和人 /動物有機(jī)陰離子轉(zhuǎn) 運多肽 1, 2( oatp1, 2)。在膽管面有人 /動物多藥性 型 糖蛋 白 ( mdra , b ), 人 /動 物 多 耐 藥 性 型 糖 蛋 白 (mdr2), 人 /動物膽鹽輸出泵 ( bsep)。在膽管細(xì)胞上有 p型-atp酶 (屬氨基磷酸轉(zhuǎn)運蛋白 )

8、。若上述不同部位 轉(zhuǎn)運蛋白缺陷, 則導(dǎo)致相應(yīng)部位的膽汁淤積發(fā)生。研究 證明, 肝內(nèi)膽汁淤積的主要原因是毛細(xì)膽管膽汁生成衰 竭。引起膽汁生成衰竭的機(jī)制有: ( 1)肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、 功 能和酶的活性變化, 導(dǎo)致肝細(xì)胞攝取與轉(zhuǎn)運功能失常, 從 而導(dǎo)致膽汁淤積; 肝細(xì)胞內(nèi)的 na + -k + -atp酶的活性受 到抑制, 使膽鹽非依賴性膽汁流生成減少。 ( 2)細(xì)胞骨架 功能的完整性對膽汁的排泄作用十分重要。圍繞毛細(xì)膽 #481# 第 24卷第 7期 2009年 4月 j appl clin pediatr, vol . 24no . 7 , apr . 2009 管周圍的微絲依靠其張力, 使膽汁排

9、泄至小膽管, 微絲的 收縮依靠肌動蛋白的收縮, 若肌動蛋白失去功能, 微絲不 能收縮, 將導(dǎo)致膽汁在毛細(xì)膽管內(nèi)淤積。 ( 3)毛細(xì)膽管的 通滲性改變, 可引起溶質(zhì)彌散, 使膽汁內(nèi)的水流減少, 滲 透梯度喪失, 從而引起膽汁淤積, 毛細(xì)膽管的通透性改變 常與微絲功能異常同時存在。 ( 4)膽管阻塞, 在膽管任何 途徑上發(fā)生梗阻, 均可造成膽汁淤積。 圖 1 嬰兒膽汁淤積癥的病理生理與臨床特征 4 膽汁淤積的分類 4. 1 dellert and balistreri分類 2 ( 1) 肝外膽管疾病: 膽道閉鎖、 膽管結(jié)構(gòu)異常 (新生兒硬化性膽管炎 )、 膽總管 囊腫、 胰膽管合流異常、 自發(fā)性膽

10、管破裂、 腫瘤、 結(jié) 石。 ( 2)肝內(nèi)疾病: 特發(fā)性新生兒肝炎; 持續(xù)性肝內(nèi)膽汁 淤積: 包括 a lagillecs綜合征、 非癥狀 性肝內(nèi)膽管減 少 ( paucity)、 嚴(yán)重的肝內(nèi)膽汁淤積伴進(jìn)行性肝細(xì)胞病、 膽鹽 輸出障礙; 復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積: 包括良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi) 膽汁淤積、 遺傳性膽汁淤積伴淋巴水腫 ( aagenaes)。 ( 3) 解剖異常: 先天性肝纖維化或嬰兒多囊病 (肝臟和腎臟 )、 肝內(nèi)膽管囊性擴(kuò)張 ( carolics病 )。 ( 4)代謝或內(nèi)分泌疾 病: 氨基酸代謝障礙: 酪氨酸血癥; 脂質(zhì)代謝障礙: 膽 固醇沉積病、 尼曼- 匹克病、 戈謝病; 糖代謝障礙: 半

11、乳 糖血癥、 遺傳性果糖不耐受癥、 糖原累積病 ; 原發(fā)性 膽汁酸代謝障礙: 3b- 羥基 c27類固醇脫氫酶 ( 3-hsd)缺 陷、 v 4-3氧固醇-5b還原酶缺陷、 氧固醇 7a羥化酶異構(gòu) 酶缺陷; 繼發(fā)性膽汁酸代謝障礙: 肝腦腎綜合征; 線 粒體肝病; 其他代謝病: a1- 抗胰蛋白酶 ( a1at)缺乏癥、 囊性纖維病、 特發(fā)性垂體功能低下、 甲狀腺功能低下、 新 生兒鐵沉積病、 嬰兒銅負(fù)荷過剩、 家族性噬血細(xì)胞淋巴組 織細(xì)胞增多癥、 精氨酸障礙; 中毒: 如腸道外營養(yǎng)相關(guān) 性膽汁淤積。 ( 5)與感染有關(guān)的膽汁淤積: 敗血癥 (內(nèi) 毒素血癥 )、 尿道感染、 胃腸炎; 梅毒; 弓

12、形體病; 李 斯特菌; 先天性病毒感染: 巨細(xì)胞病毒 ( c mv)、 單純皰 疹病毒、 柯薩奇病毒、 ?？刹《?、 風(fēng)疹病毒、 乙型肝炎病 毒、 丙型肝炎病毒、 細(xì)小病毒 b19。 4. 2 suchy分類 1 ( 1) 新生兒肝炎: 特發(fā)性; 病毒 性: cmv、 單純皰疹病毒、 風(fēng)疹病毒、 呼吸道腸道病毒 3 型、 腺病毒、 腸道病毒、 細(xì)小病毒 b19、 乙型肝炎病毒、 人類 免疫缺陷病毒 (h i v); 細(xì)菌和寄生蟲: 細(xì)菌性敗血癥、 李斯特菌、 結(jié)核、 弓形體、 瘧疾; ( 2)膽管梗阻: 膽管病: 膽道閉鎖、 膽總管囊腫、 非肝內(nèi)膽管缺如綜合征、 a lagillecs 綜合征、

13、 自發(fā)性膽總管破裂、 新生兒硬化性膽管類、 carolics 病、 先天性肝纖維化、 膽管結(jié)石; 其他: 膽汁黏稠 /黏液 阻塞、 膽石癥、 腫瘤; ( 3)膽汁淤積綜合征: 進(jìn)行性家族性 肝內(nèi)膽汁淤積 ( pfi c)、 型 (進(jìn)行性肝內(nèi)膽汁淤積癥、 byler病 )、 型 (毛細(xì)膽管膽汁酸泵缺陷 )、型 (毛細(xì)膽 管磷酸脂轉(zhuǎn)運障礙 ); ( 4)復(fù)發(fā)性: 反復(fù)發(fā)作性肝內(nèi)膽汁淤 積伴下肢淋巴水腫 ( aagenaes綜合征 )、 北美印第安人膽 汁淤積、 n ielsen綜合征 ( greenland eskm i os)、 良性復(fù)發(fā)性 膽汁淤積、 新生兒 dubin- johnson綜合征

14、; ( 5)代謝障礙: a1at缺乏癥、 囊性纖維變、 新生兒鐵沉積病、 內(nèi)分泌疾病 (如腦垂體功能低下、 甲狀腺功能低下 )、 氨基酸代謝障 礙、 酪氨酸血癥、 高氨血癥、 酯類代謝障礙 (如尼曼- 匹克 病、 戈謝病、 膽固醇沉積病 )、 尿素循環(huán)障礙、 糖代謝障礙 (如半乳糖血癥、 遺傳性果糖不耐受癥、 糖原累積病 )線 粒體障礙 (呼吸鏈 )、 過氧化酶體病 (如肝腦腎綜合征、 其 他溶酶體病 )、 膽汁酸代謝障礙 如 3- hsd缺陷、 v 4-3氧 固醇-5b還原酶缺陷、 氧固醇 7d羥化酶異構(gòu)酶缺陷 、 中 毒 (藥物、 腸外營養(yǎng)、 氫氫化鋁 )、 其他 (休克 /低血容量、 組

15、 織細(xì)胞增生癥、 新生兒紅斑狼瘡、 印第安兒童肝硬化、 先 天愚型、 嗜血細(xì)胞綜合征 )。 5 膽汁淤積的實驗室及特殊檢查 1 , 4 5. 1 綜合評估 ( 1) 病史、 體格檢查 (包括家族史、 妊娠 史、 分娩史、 有無肝外畸形、 糞便顏色等 ); ( 2)血清總膽紅 素 (結(jié)合膽紅素、 未結(jié)合 膽紅素 )、 血清膽汁酸、salt、 akp、 c - 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 ( c -gt)、 5c - 核苷酸酶 ( 5c -nt)、 凝血 酶原時間 ( pt)、 凝血因子、 血清清蛋白、 血糖 (空腹 )、 血 清膽固醇、 血清氨基酸; ( 3) 血常規(guī); ( 4) 血培養(yǎng)、 尿培 養(yǎng)、其他分泌

16、物培養(yǎng); ( 5) 腹水膽汁檢查和細(xì)菌培養(yǎng)。 5. 2 特異性診斷方法 ( 1) 影像學(xué)檢查: 磁共振膽管成 像 (mrcp), 核素肝膽顯像, 肝膽 b超, 長骨、 頭顱骨 x攝 片, 胸片; ( 2)病毒學(xué)檢測 乙肝全套、 hbv dna、 torch、 eb病毒 (ebv)、 細(xì)小病毒 b19、 hi v 等 ; ( 3) 病毒培養(yǎng); ( 4)代謝病篩查: 尿氨基酸、 血清氨基酸、 尿有機(jī)酸、 汗氯 實驗、 血清 a1at、 血 t3、 t4、 促甲狀腺激素 ( tsh )、 血清 鐵、 鐵蛋白、 尿膽汁酸分析、 血膽汁酸分析; ( 5)基因檢測 (a lagillecs綜合征 ); (

17、 6)紅細(xì)胞 1- 磷酸半乳糖尿苷酰轉(zhuǎn) 移酶測定; ( 7)十二指腸液膽汁檢查 (膽汁膽紅素、 膽汁 酸、 膽汁磷酯、 膽汁 c -gt等 ); ( 8)骨穿檢查; ( 9)皮膚成 #482# 第 24卷第 7期 2009年 4月 j appl clin pediatr, vol . 24no. 7 , apr . 2009 纖維細(xì)胞培養(yǎng); ( 10)腹腔鏡或內(nèi)窺鏡檢查; ( 11)肝穿刺 (免疫組織化學(xué)、 電鏡、 病毒培養(yǎng)、 酶等 ); ( 12)剖腹探查 和術(shù)中膽管造影檢查。 6 嬰兒膽汁淤積的常見疾病 6. 1 嬰兒 cmv性黃疸型肝炎 嬰兒期的 cmv 肝炎在 我國最為多見, 其臨床表

18、現(xiàn)呈多樣性, 但引起黃疸者為黃 疸型肝炎、 膽汁淤積性肝炎和膽汁淤積癥。診斷依賴于 下列 3個方面的依據(jù): ( 1)肝臟病變: 肝細(xì)胞性黃疸 (混合 性高膽紅素血癥 ), 肝臟病理征 肝大和 (或 )質(zhì)地變硬 , salt增高; ( 2)活動性 cmv 感染的實驗室依據(jù): 血 抗 c mv ig m 陽性或抗 cmv igg從陰性轉(zhuǎn)為陽性, 尿液或涎 液 cmv 培養(yǎng)陽性, 血細(xì)胞 c mv pp65檢測陽性, 血 c mv mrna陽性; ( 3)肝臟病理診斷: 行肝臟病理和 c mv病原 檢測能明確診斷。 6. 2 代謝性肝病 嬰兒期有延遲性黃疸, salt增高和 膽汁淤積相關(guān)癥狀應(yīng)考慮代

19、謝性肝病。半乳糖血癥、 酪 氨酸血癥、 先天性膽汁酸合成缺陷、 進(jìn)行性家族性膽汁淤 積癥及希特林蛋白缺陷等應(yīng)通過尿有機(jī)酸、 血氨基酸、 基 因檢查、 肝組織病理學(xué)和血生化等檢查診斷。 pfic的臨 床特點 見表 1 2, 6。 表 1 pfic各型臨床特點 臨床特點byler病bsep /spgp缺陷mdr3缺陷 pfic型pfic-1pfic-2pfic-3 轉(zhuǎn)運基因缺陷p型 atp酶氨基磷 酸轉(zhuǎn)運蛋白缺陷 毛細(xì)膽管 bsep 缺陷 毛細(xì)膽管磷脂酰 膽堿轉(zhuǎn)運缺陷 基因定位18q21- q 222q247q21 mrna( kb)7 . 05 . 54 . 1 蛋白145 000170 000

20、170 000 組織分布腸、 肝肝肝 轉(zhuǎn)運物質(zhì)不詳膽鹽磷脂 alt輕度增高中度增高中度增高 膽紅素中- 重度增高輕- 重度增高輕- 重度增高 膽固醇正常正常中度增高 c -gt正常正常中度增高 血清膽汁酸重度增高重度增高中度增高 肝臟病理學(xué)毛細(xì)膽管膽汁淤積巨細(xì)胞形成, 肝細(xì)胞 膽汁淤積,肝小葉和 匯管區(qū)纖維化 膽管缺如, 門脈纖 維化,肝硬化 特異診斷方法電鏡膽汁酸膽汁磷脂 治療部分膽汁分流術(shù)肝移植肝移植 7 膽汁淤積診斷與鑒別診斷程序 見圖 2 2, 7-12。 圖 2 嬰兒膽汁淤積的診斷與鑒別診斷程序 8 膽汁淤積的治療 8. 1 利膽藥 利膽藥能促進(jìn)肝細(xì)胞分泌和排泄膽汁, 增 加膽汁在腸

21、道中的排泄, 消除臨床癥狀及改善肝功能, 常 用藥物有: ( 1)熊去氧膽酸 ( ursodeoxycholicacid , udca): 已經(jīng)廣泛用于各種肝內(nèi)膽汁淤積的治療, 能改善瘙癢癥 狀, 劑量為 10 20 mg/( kg# d), 分 2次口服, 對膽道閉鎖 和嚴(yán)重肝功能異?；颊呓?。 ( 2)考來烯胺: 為一種陰離 #483# 第 24卷第 7期 2009年 4月 j appl clin pediatr, vol . 24no . 7 , apr . 2009 子結(jié)合樹脂, 口服后在腸道中能與膽汁酸結(jié)合, 增加膽汁 酸的排泄, 劑量為 0 . 25 0. 50 g/( kg# d

22、), 在早餐前后頓 服或分次口服, 對膽道閉鎖無效。 ( 3)菌梔黃注射液: 5 10ml加入 50 100 g/l葡萄糖液 50 100 ml靜脈滴注。 ( 4)大黃: 0. 5 g/( kg# d), 分次泡服。 ( 5)苯巴比妥: 能誘 導(dǎo)肝細(xì)胞微粒體葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶和 na + -k + -atp酶活 性, 促進(jìn)膽汁排泄, 劑量為 5 10 mg/( kg# d), 分次口服。 ( 6)利福平: 其利膽作用機(jī)制迄今不明, 可能通過誘導(dǎo)肝 細(xì)胞微粒體酶, 改善膽汁酸代謝。劑量 10 mg/( kg# d)。 不良反應(yīng)有肝細(xì)胞損害、 腎功能損害、 溶血性貧血等。 ( 7) s- 腺苷蛋氨酸

23、 ( s-adenosymethionine , same): 是一種 含硫的氨基酸類似物, 是蛋氨酸代謝的主要產(chǎn)物。在肝 細(xì)胞的轉(zhuǎn)甲基中起重要作用。通過轉(zhuǎn)甲基作用增加細(xì)胞 膜磷脂的合成; 增加細(xì)胞膜的流動性和 k + -na + -atp酶 活性, 促進(jìn)膽汁酸的轉(zhuǎn)運, 增加膽鹽的攝取和排泄; 增加 谷胱甘肽的合成, 故具有解毒和肝細(xì)胞保護(hù)作用。劑量 600 800 mg/d, 口服或靜脈注射。 8. 2 免疫抑制劑 皮質(zhì)激素具有抑制免疫、 消炎、 促進(jìn) 膽汁分泌的作用, 對各種肝內(nèi)膽汁淤積具有良好的療 效, 但不良反應(yīng)大, 能抑制免疫功能, 嬰兒慎用。潑尼松 1 2 mg/( kg# d),

24、 分次口服。 8. 3 對癥治療 ( 1)補(bǔ)充脂溶性維生素。 ( 2)半乳糖血 癥予無乳糖飲食, 酪氨酸血癥予低酪氨酸和低苯丙氨酸 飲食, 這 2種氨基酸的每日攝入量均 25 mg/kg。 。 8. 4 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑 能改善肝功能, 降低血清膽紅素水 平, 增加膽汁排泄量, 使炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少 13 -15。 常用調(diào)節(jié)劑為雙歧桿菌、 乳酸桿菌。 8. 5 部分膽汁外分流術(shù) 其目的是阻斷膽汁酸腸肝循 環(huán), 從而影響膽汁酸在小腸重吸收, 減少膽汁淤積對肝臟 的不良反應(yīng)。 8. 6 肝移植 16 對部分難治性膽汁淤積可考慮肝移植。 參考文獻(xiàn): 1 suchy fj , sokolr j , b

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