1、肺癌診斷和治療的幾個問題,第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院 全軍呼吸內(nèi)科研究所 錢桂生,一、肺癌流行病學情況1,WHO 2003年4月 全球癌癥新增 1000萬/年 發(fā)病率 200/10萬 死亡 800萬/年 死亡率 100/10萬 肺癌 17.8（第一位） 肺癌 新增 120萬/年 發(fā)病率 23/10萬 死亡 110萬/年 死亡率 19/10萬 男 31.42 /10萬 女 9.13/10萬 肺癌是目前世界上發(fā)病最高的惡性腫瘤之一,肺癌流行病學情況2,國內(nèi) 新增癌癥病人 200萬/年 死亡病人 170萬/年 新增肺癌病人 50萬/年 30.5（2000年） 男性 33萬/年 26.9 女性 17萬/年

2、38.4 發(fā)病率 男 38.46 /10萬 女 15.70 /10萬 農(nóng)村 男 1041/10萬 女 316/10萬 城市 男 37.960/10萬 女 16.437/10萬 調整死亡率 27/10萬 男 37/10萬 女 16/10萬,肺癌在中國 (2005年 Vs 2000年),男性 肺癌 上升 14.0%,女性 肺癌 上升 19.9%,ASR: Age-standardized incidence rate (per 100,000) using world standard population,Yang et al, 2005,二、肺癌的診治情況,每年全球約有140萬患者診斷肺癌 8

3、0非小細胞肺癌 早期診斷困難 不足2 80以上肺癌患者就診時屬晚期 五年生存率 不足15 90的肺癌患者是由綜合醫(yī)院呼吸科醫(yī)師首診 肺癌占呼吸科住院患者的1/3以上,三、肺癌首發(fā)癥狀1,咳嗽、痰血、胸痛等呼吸道癥狀 久治不吸收肺部陰影 胸腔積液 肺部陳舊性病灶增大 體檢發(fā)現(xiàn)肺部陰影,肺外癥狀就診 轉移癥狀 頭顱 骨 肝臟 上腔靜脈阻塞綜合征 異位ACTH產(chǎn)生Cushing征 肺性關節(jié)病 高血鈣癥 肌病與神經(jīng)病變 外周淋巴結腫大,肺癌首發(fā)癥狀2,四、肺癌診斷手段1,影像檢查：胸片、胸部CT（高分辯CT）、核磁共振、PET 痰細胞學檢查 纖維支氣管鏡檢查 經(jīng)皮肺穿刺 胸腔積液檢查 胸膜活檢 淋巴結

4、活檢 腫瘤標志物,PET反應腫瘤的生物學腫瘤的生物學特性 （代謝、血流、增殖能力等） CT可依據(jù)形態(tài)學改變判斷病變 PET/CT集中了PET和CT優(yōu)勢，可以對病灶精確定位和形態(tài)辨別，將顯著提高診斷和分期的準確性,PET/CT在肺癌診治中的作用,診斷與鑒別診斷 臨床分期 治療計劃 復發(fā)的診斷 治療效果 預后評價,PET/CT在肺癌診治中的作用,PET/CT在肺部單發(fā)結節(jié) 的鑒別診斷中作用,靈敏度 90100 96（Dr Dwamen Michigan 大學 98（Dr Low的多中心研究） 特異性 60100 84%(Dr Dwamen Michigan 大學) 假陰性 支氣管肺泡癌、類癌等代謝

5、低的腫瘤 （準確率約50） 假陽性 炎性病變尤其是活動性肉芽腫炎癥 活動性肺結核,肺癌篩查和早期診斷最佳方案 聯(lián)合應用 低劑量胸部螺旋CT 痰脫落細胞檢查 纖維支氣管鏡檢查（熒光支氣管鏡） 肺癌特異性分子標志物,肺癌診斷手段2,五、肺癌治療現(xiàn)狀,多學科綜合治療 手術 放療 化療 生物治療（分子靶向治療） 強調在規(guī)范的基礎上個體化,1.肺癌多學科綜合治療,根據(jù)肺癌的組織學類型、分期、個體狀態(tài)、腫瘤分 子生物學特性局部與全身治療有機結合制定最佳方案 目的 提高治愈率 延長生命 改善病人生活質量 減少痛苦,晚期NSCLC的預后較差 中位生存期 810月 1年生存率 3035 2年生存率 1015,2

6、.NSCLC治療的模式,A期NSCLC 應以手術為主綜合治療，結合個體情況，決定是否行術前的新輔助化療（誘導化療inductive chemotherapy）和手術后輔助化療（Adjuvant Chemotherapy） 不能手術的AB期可否行序貫或同步化療 B期的晚期病人（Pso-1或Pso），健康狀況好的老年病人應行姑息性化療（Palliative Chemotherapy）,新輔助化療(誘導化療),術前新輔助化療（含鉑類藥物方案）可使A(N2期) 患者5年生存率從15%提高至30 新輔助化療是安全的 可減少原發(fā)腫瘤的腫瘤負荷 可增加A期NSCLC病人腫瘤切除率 降低腫瘤分期 消除微小轉移

7、灶 延長生存期 Depierre報告，對B、A期的NCCLC病人有顯著 的生存益處,A期NSCLC術后輔助化療,此期病人手術完全切除后，仍有發(fā)生復發(fā)與轉移可能，術后輔助化療有益處 術后輔助化療可作為、A NSCLC 術后標準治療 A可不行輔助化療 B術后化療仍有爭議 含鉑類藥物的化療方案 34周期,未完全切除的局部晚期NSCLC術后處理,未完全切除的局部晚期NSCLC 術后病理切端陽性 術中有未切除的腫瘤或術后仍有肉眼可見腫瘤 淋巴結殘留和最高縱隔淋巴結陽性,未完全切除的局部晚期NSCLC術后處理,術后放化療可顯著提高生存率和減少復發(fā)率 2006年NCCN對NSCLC治療指南中對術后切（殘）端

8、陽性病人 建議 能夠行再次手術再可采用再次手術切除 不具手術條件者先給予局部放療或支氣管腔內(nèi)后裝置放療結合外照射放療，然后再輔以化療 對病灶切除不完全病人，可術后先放療或全身化療一個療程后即開始給予早期放療， 而后輔以化療。 療程以46個療程為宜,2006年的NSCLC治療指南對A期術后存在以下情況定為高危因素 不恰當?shù)目v隔淋巴結切除 腫瘤侵犯淋巴結包膜外 多發(fā)肺門淋巴結轉移 正常組織距離腫瘤切緣近 建議 給予術后輔助化療外，可根據(jù)情況加術后放療,局部晚期非小細胞肺癌治療,定義 肺癌伴有縱隔淋巴結N2轉移或侵犯縱隔重要臟器的結構（T4）或有鎖骨上淋巴結轉移的N3患者 （肺癌分期為A或B） 新輔

9、助化療手術切除 新輔助化療 一般術前23周期為宜，化療后20天左右做手術 含鉑類藥物方案,不可手術局部晚期NSCLC化放療,全身局部的多學科治療 聯(lián)合放化療 同步放化療治療 化療放療序貫治療 化放療交替治療,晚期NSCLC姑息性治療,以化療、放療和最佳支持治療為主 化療是首選的治療手段 以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療方案 兩藥聯(lián)合為好 4周期的化療較合適,3.小細胞肺癌（SCLC）治療,2004年美國新增肺癌174000例 其中 SCLC占2025 2003年Laskin報告 SCLC 628例 局限期（LD） 中位生存期 15.1月 2年存活率32 5年存活率 12 廣泛期（ED）中位生存期 8

10、.4月 2年存活率7.3 5年存活率 2.3 首選化療或化療加放療的綜合治療,LD-SCLC標準治療方案,DDPVP164周期 在化療第一或第二周期開始放療 當聯(lián)合治療達到完全緩解后，可考慮預防性腦放療 LD-SCLC病人手術治療不作常規(guī)推薦 肺內(nèi)孤立結節(jié)病灶（T1-2 NO）估計能完全切除，可在新輔助化療后 手術或手術后加輔助化療,ED-SCLC以姑息性治療為主 常用化療方案同LD-SCLC標準方案 ED-SCLC中放療不作為常規(guī)治療方法 如有局部并發(fā)癥可考慮姑息性放療,ED-SCLC的治療,局限期小細胞肺癌綜合治療中的放射治療,放療是一種局部治療手段 但必須和化療聯(lián)合實用，即全身化療和胸部

11、腫瘤局 部放療相結合的治療模式 先化療46療程放療 化療和放療間隔進行 化放療同步進行,回顧性和前瞻性研究的結果都支持 胸腔的放療應在化療的早期插入 化療的第12療程時介入 化療和放療同步進行， 在化療第1療程時同步放療,4.肺癌靶向治療（Moleculamtargeted therapy）,將與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關的一些受體、蛋白激酶、信號傳導通路中特定酶位點，以及腫瘤細胞增殖、分裂、侵襲和轉移相關基因的特定靶點作為靶點，利用靶分子特異制劑或藥物進行治療的方法，特異作用于腫瘤細胞、不作用或很少作用于正常細胞,非小細胞肺癌化療療效已進入平臺期,針對非小細胞肺癌發(fā)生、發(fā)展各環(huán)節(jié)的分子靶向藥物研

12、究已全面啟動,Ulrich Gatzemeier, MD,化學名：吉非替尼Gefitinib 商品名：易瑞沙Iressa 研究名：ZD1839,吉非替尼是一種口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶 (EGFR-TK)拮抗劑，屬小分子化合物 2003年5月被FDA批準單藥用于經(jīng)含鉑類或多西他賽方 案化療失敗的晚期NSCLC,表皮生長因子受體作為治療靶點1（Epidermal growth factor receptor,EGFR）,易瑞沙的療效 (國際臨床研究),中國易瑞沙產(chǎn)品說明書,IDEAL：易瑞沙劑量評估研究,中國注冊臨床研究,亞裔、腺癌、女性、非吸煙者 獲益人群 全球20萬例應用經(jīng)驗 總體有效

13、率 1019 癥狀改善率 3543 肺癌癥狀緩解率 85 在10天內(nèi) 毒副反應較輕 （主要為皮疹、腹瀉，對鉑類耐藥者也有效果）,化學名：厄羅替尼erlotinib 商品名：Tarceva 研究名：OSI774,厄羅替尼 也是一種有效的、可逆的、選擇性EGFR-TK拮抗劑，屬小分子化合物。 2002年9月，美國FDA批準其作為標準方案治療無效的晚期的NSCLC二線或三線治療方案。,表皮生長因子受體作為治療靶點2（Epidermal growth factor receptor,EGFR）,厄羅替尼III期臨床試驗,731例晚期NSCLC患者均為既往化療失敗者,隨機分為厄羅替尼單藥治療組和安慰劑組

14、 結果厄勒替尼組中位生存期6.7個月（4. 7個月） 1年生存率31.2% （21.5%） PFS（無進展生存率） 9.9周（7.9周） 緩解率(CR+PR) 8.9% （0.9%） 疾病緩解期34.3周（15.9周） 這項研究的結果讓人們看到了厄勒替尼在難治性晚期NSCLC治療中的價值，其適應癥同易瑞沙,抗腫瘤血管生成,腫瘤生長和轉移依賴于血管生成 腫瘤血管生成是一個非常復雜的過程，它受到多種細胞因子、生長因子及其受體調控，其中血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）及其受體（VEGFR）是最關鍵調控因子，采用單克隆抗體和VEGFR為靶點的抗腫瘤血管生成已成為抗肺癌治療的新策略,是針對XEGF的單克

15、隆抗體藥物 貝伐單抗是由羅氏公司研發(fā)的一種重組人源化抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的IgG1型單克隆抗體，其輕鏈可變區(qū)由鼠源部分組成，能與VEGF結合，重鏈固定區(qū)和大部分輕鏈區(qū)為人源部分 貝伐單抗可通過抑制內(nèi)皮細胞有絲分裂并抑制血管生成、降低血管的通透性，從而達到抗腫瘤作用的目的 其代謝呈線性動力學，半衰期為21天,針對VEGF的單克隆抗體藥物,化學名：貝伐單抗bevacizumab 商品名：阿瓦斯汀Avastin,在2005年ASCO年會上,美國東部腫瘤協(xié)作組織（ECOG）對非鱗癌、有胸腔積液的B期與期NSCLC患者進行研究,隨機比較泰素+卡鉑聯(lián)用貝伐單抗(15mg/kg)與單用卡鉑+泰素聯(lián)

16、合化療 有878例晚期NSCLC患者入組,在卡鉑+紫杉醇治療基礎上聯(lián)合貝伐單抗或安慰劑治療組的中位生存期分別是12.5個月和10.2個月,緩解率分別為27%和10%(P值均0.001) 該項期隨機臨床試驗是10年來唯一一個顯示出標準化療(泰素+卡鉑)聯(lián)合靶向藥物能提高晚期初治NSCLC生存率的陽性研究,也是第一個單克隆抗體靶向藥物聯(lián)合化療獲得陽性結果的研究 因此,ECOG推薦將泰素+卡鉑聯(lián)用貝伐單抗(15mg/kg)作為晚期NSCLC的一線治療標準方案。這提示對于一些特定患者的標準治療模式已經(jīng)發(fā)生變化,在毒性反應方面,中性粒細胞減少、血栓及血栓形成以貝伐單抗聯(lián)用化療組高 其中值得注意的是加用貝

17、伐單抗組患者出血率、治療相關死亡率較高,最嚴重的不良事件是肺部致命性大出血,發(fā)生率為1.2% 共有5例患者死亡原因與出血有關,均在加用貝伐單抗組 貝伐單抗誘致出血的不良反應主要發(fā)生在鱗癌中央型,而該試驗均選擇非鱗癌患者,這也提示貝伐單抗應該應用于非鱗癌患者 而鱗癌患者、腦轉移患者、高血壓控制不理想的患者或有出血史的患者占晚期NSCLC的40%左右，這些病人不宜使用,針對肺癌EGFR-TK和VEGFR-TK 多靶點的靶向藥物ZD6474,目前認為，實體腫瘤的信號轉導是一個復雜的、多因素的調控網(wǎng)絡，抑制單一信號傳導往往不能有效遏制腫瘤進展。因此，多靶點抑制劑的開發(fā)是新藥的研究方向 ZD6474（Z

18、actima,Vandetanib-范得它尼）是一種合成的苯胺喹唑啉類化合物，為口服的小分子TK抑制劑，可同時作用于EGFR和VEGFR信號路徑的關鍵TK，在抑制EGF誘導的細胞增殖的同時，還可強烈抑制VEGFR-TK尤其是KDR-TK的活性，從而達到抗腫瘤血管生成的目的,ZD6474治療晚期NSCLC的期臨床試驗003號研究，比較了ZD6474 300mg/d 和易瑞沙250mg/d對一線、二線化療失敗的168例晚期NSCLC的療效，結果ZD6474能明顯延長疾病無進展生存期(11.9周/8.1周)，有效率分別為8%和1%，疾病控制率分別為45%和34% Heymach等報告了15例晚期NSCLC病人接受ZD6474聯(lián)合多西他賽治療的期臨床試驗結果，2例部分緩解，7例疾病穩(wěn)定時間大于12周,中位至疾病進展時間為19.8周。研究提示，ZD64