1、第五章 解熱鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛藥 （Antipyretic Analgesics and Analgesics）,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥 （Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs） 解熱鎮(zhèn)痛藥是具有解熱和鎮(zhèn)痛兩種作用的藥物，其大部分藥物還兼有消炎抗風(fēng)濕作用，凡消炎鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕作用顯著的藥物列為非甾體消炎藥（NSAIDs）。,解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體消炎藥的作用機制主要是選擇性抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶。,一、作用機制,花生四烯酸的代謝途徑,環(huán)氧化酶-1（COX-1）：組成酶，功能是合成PG來調(diào)節(jié)細胞的正常生理活性，

2、對消化道粘膜起保護作用。環(huán)氧化酶-2（COX-2）：誘導(dǎo)酶，在炎癥部位能被誘導(dǎo)，使其水平急劇升高，從而引起炎癥組織中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)熱。,環(huán)氧化酶,二、解熱鎮(zhèn)痛藥常用的解熱鎮(zhèn)痛藥按其化學(xué)結(jié)構(gòu)類型分為三類：（一）水楊酸類（二）苯胺類（三）吡唑酮類,（一）水楊酸類 1、發(fā)展概況,（1）水楊酸和乙酰水楊酸,（2）水楊酸和乙酰水楊酸衍生物,2、代表藥物 *乙酰水楊酸,化學(xué)名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，鄰乙酰氧基苯甲酸 作用：具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。 還可用于心血管系統(tǒng)疾病（心肌梗死和動脈血栓）的預(yù)防和治療。 副作用：長期服用有時可導(dǎo)致胃

3、腸道出血，哮喘等過敏反應(yīng)。 阿司匹林的穩(wěn)定性與以下因素有關(guān)： a) 顆粒大小 b) 相對濕度 c) 潤滑劑，如三硅酸鎂、硬脂酸鎂鈣、氫 氧化鋁等 d) 溫度、微量金屬（Cu、Fe等）、pH、光,合成,副反應(yīng),乙酰水楊酸酐,代謝,（二）苯胺類,1、發(fā)展概況,（1）苯胺及乙酰苯胺,（2）對氨基酚衍生物,2、代表藥物,*對乙酰氨基酚,化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）-乙酰胺， 又名醋氨酚（Acetaminophen） 或撲熱息痛（Paracetamol）。 具有較強解熱鎮(zhèn)痛作用，但無抗風(fēng)濕作用。,*貝諾酯（Benorilate）又名撲炎痛,采用前藥拼合原理，為乙酰水楊酸和對乙酰氨基酚形成的酯,（三）5-

4、吡唑酮類,1、發(fā)展概況,（1）5-吡唑酮衍生物,（2）3，5-吡唑二酮衍生物,3，5-吡唑二酮衍生物構(gòu)效關(guān)系: (1) 抗炎作用與化合物的酸性有關(guān)，酸性增強則抗炎作用減弱，但可增加排尿酸的作用。 (2)如果將4位碳原子上的氫原子都用烷基取代，則抗炎作用消失。 (3)烯醇化的-二酮結(jié)構(gòu)對抗炎作用是必需的。 (4)保泰松4位上的正丁基以丙基，烯丙基取代仍保留抗炎作用。在丁基的位以酮基取代時仍有抗炎活性，苯環(huán)對位被取代時也保留抗炎活性。,2、代表藥物,*安乃近（Metamizole Sodium）,（1）化學(xué)名：（1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氫- 1H-吡唑-4-基）甲氨基甲烷磺酸

5、鈉，又名羅瓦爾精 （Novalgin）。 （2）作用：具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛和消炎抗風(fēng)濕作用，起效快 而強，特別適用于兒童的退熱。 （3）副反應(yīng)：較多，如虛脫、過敏性皮疹及藥物熱等。,（4）合成：,三、非甾體抗炎藥（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）,（一）炎癥的發(fā)展過程：,（1）初期，釋放炎癥介質(zhì) （2）擴張血管 （3）增加血管通透性和滲出液 （4）白細胞滲出、白細胞趨化性和吞噬作用 （5）結(jié)締組織細胞增生,（二）非甾體抗炎藥發(fā)展簡介,1、甾體消炎藥，如可的松、強的松 2、解熱鎮(zhèn)痛藥，除苯胺類 3、非甾體抗炎藥,現(xiàn)在所用的大部分非甾體消炎藥通過

6、選擇性抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶，而顯示消炎抗風(fēng)濕作用。但非甾體抗炎藥對環(huán)氧化酶1和環(huán)氧化酶2兩種異構(gòu)體都產(chǎn)生抑制作用，其中對環(huán)氧化酶1的抑制，產(chǎn)生了這類藥的胃腸道不良反應(yīng)，而選擇性抑制環(huán)氧化酶2則可以減少胃腸道不良反應(yīng)。,（三）非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型,1、吲哚乙酸類,（1）發(fā)展概況,（2）代表藥物,化學(xué)名：2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。 作用：高效消炎鎮(zhèn)痛藥，比可的松強5倍，比保泰松強25倍。 副作用：較多，常見的胃腸道反應(yīng)，肝臟損害，造血系統(tǒng)功能障礙,*吲哚美辛,合成：主要采用Fischer吲哚環(huán)合成方法。,構(gòu)效關(guān)系： 1)結(jié)構(gòu)中的羧酸基是抗炎活性所必要的

7、。 2)氮原子上用脂烴?；?、脂烴基或芳烴基取代則活性降低。 3)氯原子為三氟甲基、甲硫基等取代仍保留消炎鎮(zhèn)痛活性。 4)3-位乙酸基可自由旋轉(zhuǎn)，如-氫原子被一個甲基取代時，則右旋體有消炎活性。,2、鄰氨基苯甲酸（Fenarnic Acid， 滅酸）衍生物,3、芳基烷酸衍生物,（1）發(fā)展概述,（2）構(gòu)效關(guān)系,芳基丙酸類抗炎藥具有下列通式：,1）羧酸基應(yīng)連接在一個具有平面結(jié)構(gòu)的芳香核上，其間相距一個或一個以上的碳原子； 2）羧酸基的位應(yīng)引入一個甲基（或乙基）以限制羧酸基的自由旋轉(zhuǎn)，使其構(gòu)型適合與受體或有關(guān)酶結(jié)合，以增強其消炎鎮(zhèn)痛作用； 3）由于甲基的引入，從而產(chǎn)生了不對稱中心，布洛芬的兩個光學(xué)異構(gòu)

8、體活性不同，以S-（+）-構(gòu)型的消炎作用較強； 4）芳環(huán)上的取代基以間位的F、Cl等吸電子基取代，抗炎作用較好。 5）另一個疏水性取代基Ar對于產(chǎn)生抗炎作用較為重要，Ar一般處于-甲基乙酸基的對位，其結(jié)構(gòu)類型多樣，可以是烷基、芳環(huán)（苯基、雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。,（3）代表藥物,*布諾芬（Brufen，Ibuprofen）,1）化學(xué)名：（）2-（4-異丁基苯基）丙酸 2）作用：在動物實驗中，布諾芬的作用比乙酰水楊酸強16-32倍，但對胃腸道的副作用小，用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等藥的患者。是一良好的口服的鎮(zhèn)痛藥。無阿片樣中樞副作用。,3）布諾芬的一些酯也具有抗炎作用如布

9、諾芬吡甲酯的乳膏可用于急性及慢性濕疹，接觸性皮炎、帶狀泡疹等。布諾芬愈創(chuàng)木酚酯的消炎鎮(zhèn)痛作用與布諾芬相似，但胃腸道的刺激性比布諾芬差。,4)旋光體差異:(S)比(R)異構(gòu)體活性強28倍,5)代謝,1）化學(xué)名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸 2）理化性質(zhì)：顯酸性 3）臨床上使用S構(gòu)型異構(gòu)體,*萘普生（Naproxen，Anaprox）,4、1,2-苯并噻嗪類，昔康類（Oxicams）,（1）發(fā)展概況,（2）代表藥物,*吡羅昔康（Piroxicam）,1）化學(xué)名：4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，又稱炎痛喜康。 2）是第一個在臨床上使用的

10、長效抗風(fēng)濕病，每日服用一次，24小時有效。適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等。,3)代謝,5、其他類藥物,四、抗痛風(fēng)藥（Gout Suppressant）,痛風(fēng)病是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂而引起的一種疾病，表現(xiàn)為血中尿酸過多，當(dāng)尿酸鹽濃度超過其飽和溶解度時便在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)締組織中析出，刺激組織引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎病和腎尿酸鹽結(jié)石癥等。,尿酸的生成：,(一)抗急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物,1、秋水仙堿,化學(xué)名：N-(5,6,7,9-四氫-1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-苯并a庚間三烯并庚間三烯-7-基)乙酰胺,（1）對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作有特異抗炎作用,（2）作用主要與其抑制中性白細胞對尿酸鹽結(jié)晶的吞噬作用有關(guān),（3）有效劑量與其引起胃腸道癥狀的劑量相近,2、非甾體抗炎藥，吲哚美辛,3、促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)激素,鑒別反應(yīng):,（二）抗血中尿酸過高的藥物,1、促進尿酸排泄藥物,2、抑制尿酸生成的藥物,代表藥物：,（1）*丙磺舒,a.化學(xué)名：4-（二正丙氨基）磺?；?苯甲酸，或羧苯磺胺,b.作用：能抑制尿酸在腎小管中的再吸收， 促進尿酸的排泄，降低血中尿酸鹽濃度。 競爭性抑制某些有機酸在腎小管的轉(zhuǎn)運， 如延長青霉素、頭孢菌素、對氨基水楊酸 療效,c.臨床上主要用于慢性痛風(fēng),（2）磺吡酮,化學(xué)名：1,2-二苯基-4-(2-苯基亞磺酰乙基）-3,5-吡唑烷二酮