1、惡性綜合征與5HT綜合征,惡性綜合征（NMS）,一組和神經(jīng)阻滯劑有關(guān) 以高熱、意識(shí)障礙、肌肉強(qiáng)直、木僵 多種植物N癥狀 大量出汗、心動(dòng)過速等 為主要臨床特征的綜合征,Delay(1952) 氯丙嗪對(duì)體溫的影響 Delay(1960)氟哌叮醇導(dǎo)致的高熱、大汗、脫水 1968：NLP所至NMS,惡性綜合征（NMS）的發(fā)病機(jī)制,NMS發(fā)病機(jī)制不明， 與抗精神病藥物導(dǎo)致中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制改變有關(guān)； 與藥物對(duì)骨骼肌毒性作用有關(guān)。,惡性綜合征（NMS）的發(fā)病機(jī)制,Henderson和Wooten首先提出的中樞黑質(zhì)紋狀體途徑多巴胺受體阻滯是最為廣泛接受的觀點(diǎn)。,惡性綜合征（NMS）的發(fā)病機(jī)制,抗精神病藥物 1

2、、阻滯視丘下部多巴胺受體可影響體溫調(diào)節(jié)， 2、阻滯紋狀體多巴胺受體可引起錐體外系反應(yīng)，,惡性綜合征（NMS）的發(fā)病機(jī)制,有人提出5羥色胺和多巴胺的平衡是影響NMS發(fā)病重要因素 在黑質(zhì)紋狀體途徑，多巴胺受體阻滯或5羥色胺過度釋放可造成相似的臨床表現(xiàn)，給患者服用5羥色胺再攝取抑制劑可促進(jìn)NMS的發(fā)生,惡性綜合征（NMS）的發(fā)病機(jī)制,原發(fā)性骨骼肌缺陷 NMS和惡性高熱臨床表現(xiàn)類似，如高熱、肌強(qiáng)直、肌酸激酶升高、死亡率10-30等 兩種疾病應(yīng)用丹曲林鈉治療都有效；兩類患者肌肉都有異常收縮反應(yīng)。提示兩者可能有相似的病理生理學(xué)機(jī)制。,惡性綜合征的發(fā)病機(jī)制,抗精神病藥物可能影響NMS患者肌細(xì)胞鈣轉(zhuǎn)運(yùn)，造成肌

3、強(qiáng)直、橫紋肌溶解和高熱等反應(yīng) 抗精神病藥物可能直接對(duì)肌肉產(chǎn)生毒性作用。 有實(shí)驗(yàn)提示NMS可能與基因改變有關(guān)。危險(xiǎn)因素,NMS發(fā)病率及誘因,其發(fā)生率約為0.09%-3。以年輕男性患者居多。不局限于某些精神疾患及抗精神病治療過程中，在多發(fā)性創(chuàng)傷，止吐、鎮(zhèn)靜、術(shù)前用藥的患者也可發(fā)生NMS 酗酒者由于酒精毒性作用和營養(yǎng)不良，可能導(dǎo)致肌肉代謝異常，更易誘發(fā)NMS 一般認(rèn)為NMS發(fā)生與周圍環(huán)境、溫度無關(guān)。 精神疾患、緊張癥、脫水、狂躁、血清鐵降低都是誘發(fā)NMS危險(xiǎn)因素 先天性中樞多巴胺系統(tǒng)疾患、感染、并發(fā)腦部疾病患者都易于發(fā)生NMS,NMS發(fā)病率及誘因,所有可阻滯多巴胺-2受體的藥物都可能誘發(fā)NMS。氟哌

4、啶醇是文獻(xiàn)報(bào)道中誘發(fā)NMS最多的藥物。（新型抗精神病藥物中也可發(fā)現(xiàn)） 具有抗精神病藥物特性的藥物也可誘NMS，如胃復(fù)安、異丙嗪等。 NMS的發(fā)生與用藥時(shí)間長(zhǎng)短和藥物過量無關(guān)。較大劑量、快速給藥、非腸道用藥易誘NMS。,NMS臨床表現(xiàn),NMS多在用藥后的幾周內(nèi)出現(xiàn)多數(shù)NMS在服藥后24-72小時(shí)發(fā)生 16患者在應(yīng)用抗精神病藥物后24小時(shí)發(fā)生NMS 66患者在一周內(nèi)發(fā)生 幾乎所有病例都在服藥后30天內(nèi)發(fā)病。NMS本身是自限性疾病，停藥7-10天后恢復(fù)。60左右患者在一周內(nèi)恢復(fù)， 30天內(nèi)絕大多數(shù)的患者可恢復(fù)。,NMS臨床表現(xiàn),NMS早期臨床表現(xiàn)包括意識(shí)的改變，患者常表現(xiàn)為嗜睡， 應(yīng)與抗精神病藥物的

5、過度鎮(zhèn)靜相區(qū)別，必要時(shí)可減藥或停藥，以作觀察。,NMS臨床表現(xiàn),難以控制的錐體外束和延髓損害癥狀，如強(qiáng)直（可見齒輪樣、鉛管樣的強(qiáng)直）、吞咽、發(fā)音困難 體溫升高（可達(dá)40以上），心動(dòng)過速，呼吸急促，血壓不穩(wěn)、出汗（常表現(xiàn)為大汗淋漓）、流口水、肌陣攣、陣顫、 血中肌酸激酶升高等 任何服用抗精神病藥物的患者出現(xiàn)上述癥狀都要考慮NMS可能性。,NMS臨床表現(xiàn),體溫升高，是NMS主要癥狀之一，且往往伴有大量出汗 但亦有報(bào)道NMS患者無發(fā)熱的，并且30NMS患者沒有出汗 極度高溫可造成危象和多種并發(fā)癥，如不可逆的腦損害等。肌強(qiáng)直是NMS核心癥狀，可伴肌壞死,NMS臨床表現(xiàn),肌張力增高可致肺順應(yīng)性降低，通氣

6、功能不足，肺部感染 肌張力升高多同時(shí)伴有運(yùn)動(dòng)障礙，發(fā)音困難，震顫麻痹等錐體外系損害癥狀 意識(shí)障礙可伴有煩躁、昏迷植物神經(jīng)系統(tǒng)改變包括心動(dòng)過速、血壓波動(dòng)、呼吸急促。 少見的癥狀還有角弓反張、癜癇、巴彬斯基征、舞蹈病、牙關(guān)緊閉等,NMS臨床表現(xiàn),NMS患者實(shí)驗(yàn)室檢查往往是非特異的，不具診斷意義。 血白細(xì)胞升高是常見癥狀，可以從輕度升高到30 x 109/L。患者血中肌酸激酶的濃度往往升高，有時(shí)達(dá)非常高的水平（1000 IU/L），提示橫紋肌溶解。 血中肌酸激酶水平雖不具特異性，但卻是估計(jì)橫紋肌溶解嚴(yán)重程度和腎衰風(fēng)險(xiǎn)性的重要指標(biāo)。,NMS臨床表現(xiàn),實(shí)驗(yàn)室異常還包括酸中毒、低氧血癥、血清鐵降低、血中兒

7、茶酚胺濃度升高、血電解質(zhì)異常、凝血功能障礙、肝酶升高等 腦電圖顯示非局灶性、彌漫性慢波，呈非特異性腦病改變 但是腦部影像學(xué)檢查、腦脊液檢查、以及膿毒血癥的相關(guān)檢查往往為陰性,NMS臨床表現(xiàn),70年代以前NMS死亡率為76 1970-1980年間為22 1980年以后為15 約50患者死于腎功能衰竭，其它死因包括突發(fā)呼吸循環(huán)驟停、心功能衰竭、吸入性肺炎、肺栓塞、肝功能衰竭、DIC等 尸檢往往無特異性改變。NMS患者康復(fù)后很少留有并發(fā)癥，但亦有報(bào)道留有記憶缺失、錐體外系和小腦損害、外周神經(jīng)損害、肌攣縮等。,NMS的診斷標(biāo)準(zhǔn),Levenson的診斷標(biāo)準(zhǔn)(1985) 1,發(fā)熱、CPK增高、肌肉強(qiáng)直 2

8、,次要癥狀,心動(dòng)過速,血壓不穩(wěn),呼吸加快,意 識(shí)障礙,出汗,白細(xì)胞增加 具備2項(xiàng)主要癥狀及4項(xiàng)次要癥狀,和病史相符,NMS的診斷標(biāo)準(zhǔn),Adityanjee的診斷標(biāo)準(zhǔn)(1988) 1、意識(shí)障礙(含錯(cuò)亂、混濁、定向障礙、緘默、昏迷) 2、肌肉強(qiáng)直 3、體溫增高39度 4、自主N系統(tǒng)，具2項(xiàng) 心率90次/分,呼吸25次/分,血壓不穩(wěn)30Hg, 大量出汗,尿失禁,NMS鑒別診斷,患者服用抗精神病藥物后出現(xiàn)發(fā)熱、肌強(qiáng)直、自主神經(jīng)系統(tǒng)改變須立即停止所有抗精神病治療，直到得出確切診斷為止。 與NMS混淆的疾病包括由其它疾病引起的橫紋肌溶解、中樞系統(tǒng)感染、腦部腫瘤、破傷風(fēng)等。 鑒別診斷還要考慮抗精神病藥物引起

9、的中暑、緊張癥、藥物和單胺氧化酶抑制劑相互作用、中樞抗膽堿綜合癥、惡性高熱等。 。,NMS鑒別診斷,抗精神病藥物外周抗膽堿作用可抑制出汗和散熱，其中樞抗多巴胺作用可干擾體溫調(diào)節(jié)，從而誘發(fā)抗精神病藥物所致中暑 危險(xiǎn)因素包括悶熱、潮濕的環(huán)境，過度激動(dòng)，過度活動(dòng)后未及時(shí)補(bǔ)充水分 與NMS不同之處是起病急，無錐體外束損害癥狀，沒有出汗，有大量運(yùn)動(dòng)或暴露于高溫環(huán)境的病史,NMS鑒別診斷,抗帕金森氏病和抗膽堿藥物可導(dǎo)致中樞抗膽堿綜合癥，其癥狀包括皮膚干燥、口干、瞳孔散大、尿潴留。病人往往有困惑、失去方向感、體溫升高，但沒有強(qiáng)直，毒扁豆堿治療有效。 揮發(fā)性麻醉劑和琥珀酰膽堿可誘發(fā)惡性高熱，若患者用過抗精神病

10、藥物易于與NMS混淆，但NMS很少出現(xiàn)在術(shù)中。 一些迷幻劑也可能導(dǎo)致高熱，癲癇發(fā)作，強(qiáng)直，橫紋肌溶解和死亡。,NMS鑒別診斷,急性致命性緊張癥是一種少見的精神疾患，其和NMS有一些共同點(diǎn)，如高熱、運(yùn)動(dòng)障礙、肌肉強(qiáng)直，CT、腦電圖和其它的實(shí)驗(yàn)室檢查難以將其與NMS區(qū)分開。其鑒別需要觀察患者后幾周變化。 事實(shí)上NMS本身就被定義為一種藥物引起的醫(yī)源性、致命性緊張癥。,NMS鑒別診斷,5HT綜合征為5-HT綜合征是使用二種或二種以上的5HT能藥物所導(dǎo)致的可能威脅生命的并發(fā)癥 臨床上多見于三環(huán)類抗抑郁劑（TCA）和單胺氧化酶抑制劑（MAIO）合用時(shí)。主要表現(xiàn)為意識(shí)障礙、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮膚潮紅、出汗、肌陣

11、攣、反射亢進(jìn)、共濟(jì)失調(diào)、震顫、行為紊亂。進(jìn)一步發(fā)展可能導(dǎo)致癲癇大發(fā)作、昏迷。 這嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡,NMS治療,治療 NMS基本治療措施是早期診斷、停止用藥、加強(qiáng)監(jiān)護(hù)和護(hù)理、積極降溫、補(bǔ)充水分。此外還要積極治療并發(fā)癥。NMS本身是自限性疾病，充分支持治療是最重要的 特異性藥物治療和電休克療法（electroconvulsive therapy, ECT）效果還不確定，甚至有學(xué)者認(rèn)為藥物治療反而會(huì)延緩NMS恢復(fù)。應(yīng)根據(jù)患者癥狀和醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)來選擇治療方案,NMS治療,苯二氮卓類藥物可以有效緩解緊張癥，可以首先試用。氯羥安定1-2 mg注射，并根據(jù)癥狀調(diào)整劑量，起效后口服維持效果。 溴隱亭、金剛烷：癥狀

12、較重的患者身上應(yīng)用。 溴隱亭常用劑量是2.5-10 mg，每日四次。主要副作用是低血壓，嘔吐，精神癥狀加重?；颊咄谟盟幒髷?shù)小時(shí)體溫下降，肌強(qiáng)直緩解，血壓平穩(wěn)。,NMS治療,丹曲林鈉：對(duì)于伴有顯著肌強(qiáng)直和高熱患者可考慮使用，其常用于惡性高熱，可抑制肌漿網(wǎng)釋放鈣，松弛肌肉。NMS患者應(yīng)用丹曲林鈉可抑制肌肉收縮，降低體溫，減慢心率和呼吸頻率。首劑量2 mg/kg靜脈注射，必要時(shí)每10分鐘重復(fù)一次，每日劑量可達(dá)10 mg/kg?？诜┝繛槊咳?0-200mg。劑量大于10 mg/kg時(shí)可出現(xiàn)肝損害。,NMS治療,ECT：可改善NMS癥狀，適用下列情況： 1、特發(fā)性致命性緊張癥不能排除者； 2、經(jīng)其

13、它治療NMS癥狀無改善者； 3、患者伴有顯著的緊張癥； 4、NMS緩解后患者仍然伴有殘余緊張狀態(tài)以及精神癥狀,NMS治療,預(yù)防： NMS患者康復(fù)后再次接受抗精神病藥物治療，約30患者可能再次出現(xiàn)NMS。須認(rèn)真評(píng)估抗精神病藥物應(yīng)用指征，減少危險(xiǎn)因素 NMS 恢復(fù)后兩周再考慮用藥?？煽紤]換用非傳統(tǒng)抗精神病藥物，緩慢增加藥量，并仔細(xì)觀察有無NMS早期癥狀 部分患者可考慮ECT等作為替代療法。,5HT綜合征,是一組因5HT能亢進(jìn)、過量而導(dǎo)致的認(rèn)知和行為障礙、植物神經(jīng)的紊亂、神經(jīng)肌肉的異常綜合征,5HT綜合征,發(fā)病原因：目前認(rèn)為泛二種或二種以上的5HT能藥物都可能引起5-HT綜合征的發(fā)生，為此有人例出下

14、表以提示。 5HT再吸收抑制劑： 西酞普蘭、氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、奈法唑酮、曲唑酮、阿米替林、氯米帕明、米帕明、萬拉法辛、哌普啶、笨丙胺、可卡因 5HT代謝抑制劑： 嗎氯貝胺、笨乙肼、反笨環(huán)丙胺 增加5HT合成劑： L-色胺酸 增加5HT釋放： 笨丙胺、可卡因、芬氟拉明、3,4-亞甲基二氧甲基笨胺 5HT受體激動(dòng)劑： 丁螺環(huán)酮、雙氫麥角胺、舒馬普坦 增加5HT活性： 電休克、鋰,5HT綜合征發(fā)病機(jī)理,正常情況下，5HT從突觸前神經(jīng)元釋放，刺激突觸后受體，然后通過主動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)（或再吸收）將5HT從突觸間隙運(yùn)回突觸前神經(jīng)元，在此經(jīng)過“再包裝”或被單胺氧化酶（MAO）破壞。,5HT綜合征發(fā)

15、病機(jī)理,當(dāng)SSRI和MAOI等合用時(shí)，由于SSRI阻斷了5HT的再吸收而MAOI抑制了5HT的降解，使突觸間隙的5HT 沒有逸出的途經(jīng)，導(dǎo)致5HT綜合征的發(fā)生。 臨床前的研究提示，5-HT綜合征主要由突觸后5HT1受體被激活所至。但也有認(rèn)為和5HT2受體有關(guān),5HT綜合征發(fā)病機(jī)理,Gramam等以及 Marley 和Wozniak認(rèn)為抗抑郁劑阻斷5HT和多巴胺再吸收效力之間的平衡決定5HT綜合征的危險(xiǎn)性，對(duì)5HT再吸收有顯著作用而對(duì)多巴胺作用很小的抗抑郁劑（如：帕羅西汀、氯米帕明）可能在與MAOI合用時(shí)有更高的危險(xiǎn)性， 中間比例的藥（如：舍曲林、米帕明、萬拉法辛）合用時(shí)危險(xiǎn)性可能較小,5HT綜

16、合征臨床表現(xiàn),認(rèn)知和行為障礙：表現(xiàn)為意識(shí)障礙、躁動(dòng)、行為紊亂。但是這些情況在早期易被忽視，容易和病人的精神癥狀相混淆，臨床上常常被認(rèn)為是病人的精神癥狀的加重和惡化，這些癥狀包括焦慮、激動(dòng)、輕度的躁狂、頭疼、睡眠障礙。進(jìn)一步發(fā)展可能導(dǎo)致癲癇大發(fā)作、昏迷。,5 HT綜合征臨床表現(xiàn),植物神經(jīng)的紊亂：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、出汗、腹瀉、對(duì)血壓的不同反應(yīng)、嘔吐、惡心在臨床上較為常見，但是偶可見瞳孔擴(kuò)大和瞳孔對(duì)光反應(yīng)消失、皮膚潮紅、腹部絞痛。,5HT綜合征臨床表現(xiàn),神經(jīng)肌肉的異常： 最常見的癥狀：肌陣攣、反射亢進(jìn)、共濟(jì)失調(diào)、震顫 注意：在休息時(shí)的震顫、牙齒打戰(zhàn)以及步行困難大部分嚴(yán)重的病例常發(fā)生全身肌肉強(qiáng)直，持續(xù)的肌肉

17、收縮導(dǎo)致體溫增高，代謝性酸中毒、橫紋肌溶解以及呼吸功能的損害。肌肉強(qiáng)直也可能相對(duì)局限于下肢，臨床上可見下肢的反射亢進(jìn)、以及雙側(cè)巴彬斯基陽性等,5HT綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn),Sternbach的5HT綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)： A符合在確診給藥方案外增加已知的5HT能藥物劑量，至少必須存在下例臨床特征中的3項(xiàng)； 肌陣攣 反射亢進(jìn) 寒戰(zhàn) 出汗 腹瀉 發(fā)熱 共濟(jì)失調(diào) 震顫 B排除了其他病原學(xué)原因（如：感染、代謝、藥物濫用、撤藥） C在出現(xiàn)癥狀前沒有使用抗精神病藥 但Sternbach的診斷標(biāo)準(zhǔn)包含的內(nèi)容較為廣泛，其中很多情況在單一使用5HT再吸收抑制劑時(shí)都可發(fā)生，Lejoyeux 等在一組有38例使用氯米帕明（75m

18、g/d在三日中增加到150mg/d）中發(fā)現(xiàn)有26%的病人被認(rèn)為符合Sternbach的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此在使用上述標(biāo)準(zhǔn)時(shí)因根據(jù)病人的臨床癥狀，謹(jǐn)慎為之。,鑒別診斷,惡性綜合征：是病人對(duì)各種精神抑制劑的一種特應(yīng)性反應(yīng)，最常見的是拮抗D2有高效的精神抑制劑，也有認(rèn)為在撤去多巴胺激動(dòng)劑后發(fā)生，其開始常與增加精神抑制劑的劑量有關(guān)，但現(xiàn)在也有人報(bào)道在同時(shí)使用鋰劑，氟西汀、和MAOI等5HT 能藥物后開始。 單獨(dú)使用抗抑郁劑時(shí)發(fā)生惡性綜合征十分罕見。,鑒別診斷,惡性綜合征癥狀的發(fā)展和5HT 綜合征相比，較為緩慢，常常需要幾天到幾周，而且癥狀的消退一般較慢。 意識(shí)障礙、出汗、植物神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、體溫增高、椎體外系癥狀和肌酸酐激酶升高在這二種綜合征都可發(fā)現(xiàn)。但肌肉強(qiáng)直、肌酸酐激酶升高在惡性綜合征中常常是主要的表現(xiàn)，而震顫、肌陣攣和腹瀉在5HT綜合征中則更為突出。 此外5HT綜合征中的體溫增高常常沒有惡性綜合征中的嚴(yán)重，其肌酸酐激酶升高的幅度也較惡性綜合征低。,5 HT綜合征治療,停用有關(guān)的藥物： 5HT綜合征是一種自限性疾病，常常在停藥24小時(shí)后很快消失。因此停用有關(guān)的藥物是臨床上必須的選擇。,5 HT綜合征治療,抗5HT能藥物的使用：一般在癥狀持續(xù)或嚴(yán)重時(shí)采用。 美西麥角：2-6mg，最高劑量6mg/d 賽庚啶：起始劑量4-8mg，以后每2-4小時(shí)4mg ，總量為0.5mg/kg