1、成人ALL治療探討,1,概 況,過(guò)去50年，兒童ALL由中位生存2個(gè)月提高到長(zhǎng)期總生存（OS）80%。 成人ALL，60歲的長(zhǎng)期總生存（OS）30-40%； 60歲的長(zhǎng)期總生存（OS）不到10% -Jacob M Rowe,BLOOD,2005,2,細(xì)胞遺傳學(xué)：獨(dú)立的預(yù)后因素 最重要的遺傳學(xué)異常： ph,t(9;22),累及BCR和ABL基因。 其他主要的遺傳學(xué)異常： 異位（Translocation) t(4;11),累及MLL基因 t(1;19) t(10;14) 結(jié)構(gòu)異常（Structural abnormal):9p、6g、12p,預(yù)后因素/危險(xiǎn)因子（Prognostic/risk f

2、actor),3,發(fā)生頻率與5年EFS,兒童 成人 頻率 EFS 頻率 EFS Ph+ 3% 20-25% 30% 10% MLL 1-2% 40-50% 7% 20% TEL/AML 20% 90% 2% N/A Hyperdiploid 25% 5% -ASH 2006,4,年齡：重要預(yù)后因素 兒童（60） 青少年ALL 5年EFS約50（3480） Dana-Farber (1991-2000）： n=844 (1-18歲） 5年EFS: 1-10歲 85% 10-15歲 77% 15-18歲 78% （P=0.1) -ASH 2006,預(yù)后因素/危險(xiǎn)因子（2）,5,初診時(shí)白細(xì)胞數(shù)：重要

3、預(yù)后因素 B-ALL: 30109/L T-ALL: 100109/L -Hoelzer D,Blood,1988 -Hunault M,Blood,2004,預(yù)后因素/危險(xiǎn)因子（3）,6,免疫表型： 頻率與5年EFS 兒童 成人 頻率 EFS 頻率 EFS T 10-15% 75-80% 20-25% 45-55% Mature B 1-2% 3-5% Pre B 80% 30-40% -ASH 2006 傳統(tǒng)認(rèn)為免疫表型與預(yù)后相關(guān)。隨著分子診斷技術(shù)的進(jìn)展和更強(qiáng)治療的干預(yù)下，免疫表型已不再作為獨(dú)立的預(yù)后因素 。 -Hunault M,Blood,2004,預(yù)后因素/危險(xiǎn)因子（4）,7,免疫表

4、性與疾病特點(diǎn)及預(yù)后,Pro B (CD10-):占11% 高白細(xì)胞 （ 10萬(wàn)占70%） CD13、33共表達(dá) （ 50%） t(4；11) （70%） 屬高危。,8,C-ALL :占49% 55歲占75% WBC3-5萬(wàn) t(9；22) Pre B :占12% CD20+ 占45% t(1；19)占4% C-B/Pre B,9,Mature B: (L3，Burkitt) 占4% 大腫塊，高LDH (90%) 器官浸潤(rùn) (32%) CNS-L (13%) CD20+ (80%) t(8；14)/C-MYC-IgH,10,T: 占25% 胸腺腫塊 (60%) CNS-L (8%) 高白(5萬(wàn).

5、 46%) 早T.胸腺T.成熟T 胸腺T長(zhǎng)期OS 60%,11,對(duì)初始治療（initial therapy）的反應(yīng)（response）: 最重要的預(yù)后因素之一。 初始治療療效是最重要的預(yù)后因素 （overriding prognostic factor) Schrappe M,Blood,2000（ALL-BFM 90） 誘導(dǎo)第7或14天骨髓仍有殘存白血病，預(yù)后不良。 （主要來(lái)自?xún)和疉LL資料） Laughton SJ,J Clin Onc,2005,預(yù)后因素/危險(xiǎn)因子（5）,12,性別： 曾經(jīng)認(rèn)為是獨(dú)立的預(yù)后因素，男性預(yù)后較女性差?？赡苡捎诓G丸復(fù)發(fā)所致。主要來(lái)自?xún)和疉LL資料，成人ALL不甚

6、明朗。,預(yù)后因素/危險(xiǎn)因子（6）,13,MRC UK ALL XII/ECOG E 2993 臨床試驗(yàn) Blood,2005 主要目的：探討成人ALL的最適治療,14,前瞻性，非隨機(jī) 1993-2000年 初診成人ALL 1700例，可資統(tǒng)計(jì)1500例 中位隨訪(fǎng)5年,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：,15,16,17,所有患者均接受HD MTX(3g/m2)d1、8、22；L-ASP緊隨其后，10000iu d2、9、23。完成3次HOMTX之后，進(jìn)入allo、auto或鞏固治療。,強(qiáng)化治療（Intensification):,18,allo和auto SCT的預(yù)處理方案一致，包括TBI,總量1320cGy，-6至

7、-4天;之后給與VP16 60mg/kg,-3天。 allo和auto SCT后均不再治療；只有ph+患者接受IFN-a 3106u,每周3次，共15日。,移植方案：,19,鞏固：共4療程 1. Ara-c VP16 VCR Dex 2. Ara-c VP16 3. DNR CTX Ara-c 6TG 4. 同2 維持：從強(qiáng)化開(kāi)始共2年半 VCR 每3月1次 Pred 每3月5天 6MP 每日用 MTX 每周1次,鞏固/維持治療：（Consolidation/maintenance),20,結(jié)果,21,22,23,24,25,26,27,28,29,危險(xiǎn)分層與OS,預(yù)后良好： Ph- 的低危者

8、，長(zhǎng)期OS 55% 預(yù)后中等： Ph- 一個(gè)不良因素（年齡或白細(xì)胞），長(zhǎng)期OS 34% 非常高危： Ph- 二個(gè)不良因素（35歲、高白細(xì)胞），長(zhǎng)期OS 5%（甚至比Ph+更差）,30,治療選擇,成熟B(L3型、Burkitts): 80%表達(dá)CD20，可選用抗CD20單抗。宜短期強(qiáng)化療。不用維持治療。OS達(dá)70-80%。 Pre B:hyper CVAD+抗CD20單抗。 Pro B:抗CD33單抗。,31,Ph+: 伊馬替尼、達(dá)莎替尼（針對(duì)Abl、Src Kinase）、Nilotinib T: 嘌呤類(lèi)似物（Clofarabine、Nelarabine） 抗CD52單抗 伊馬替尼（針對(duì)NUP

9、 214-ABL1）,32,移植的選擇,1.權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與受益： 移植的早期死亡率20-30%；晚期合并癥多，生活質(zhì)量較差。因此， OS50%，不作為首選。 2.移植效果： Pro B和早T好 高白細(xì)胞的C/Pre B差,33,MRD監(jiān)測(cè)與治療選擇,1.復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：MRD10-4 (66-88%復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)）。應(yīng)于CR1進(jìn)行移植。 2.監(jiān)測(cè)手段：流式、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子標(biāo)志。 3.評(píng)估時(shí)間：6-9個(gè)月。越晚評(píng)估價(jià)值越高。檢查頻率為每3個(gè)月。,34,結(jié) 論,成人ALL初始誘導(dǎo)達(dá)到CR是獲得長(zhǎng)生存的必要前提，但4周內(nèi)達(dá)CR并不是獨(dú)立的預(yù)后因素。 年齡、白細(xì)胞數(shù)、細(xì)胞遺傳學(xué)和免疫表型均為獨(dú)立的預(yù)后因素。應(yīng)據(jù)此進(jìn)

10、行分層/個(gè)體化治療。,35,迄今尚無(wú)成人ALL的標(biāo)準(zhǔn)治療。NCCN亦未制定相關(guān)的治療準(zhǔn)則。 成人ALL治療部分借鑒兒童ALL方案。已證實(shí)青少年可從兒童方案受益。中年，特別是老年ALL仍應(yīng)探討適合其自身特征的治療策略和方案。,結(jié) 論,36,Flu聯(lián)合Ara-c治療難治復(fù)發(fā)ALL 研究總結(jié),37,體外試驗(yàn) 先用F-ara-A 2.5小時(shí)后，再用Ara-c，與單用Ara-c對(duì)照 F-ara-A Ara-c Ara-c Ara-CTP上升速度 110um/h 35um/h 達(dá)峰濃度 400um 110um F-ara-ATP對(duì)DCK酶活性無(wú)影響。兩者合用時(shí)Ara-CTP積累量升高。 F-ara-A還是

11、很強(qiáng)的RR酶抑制劑，使NDP生成dNDP減少，dNTP也明顯減少，使之對(duì)DCK酶的負(fù)反饋?zhàn)饔孟陆?，生成Ara-CTP更多。,研究背景福達(dá)華與阿糖胞苷聯(lián)合應(yīng)用的機(jī)制探討,38,體內(nèi)試驗(yàn) F-ara-A 30mg/m2靜點(diǎn)30分鐘，間隔4小時(shí)后靜點(diǎn)Ara-c C.I. 6小時(shí)，可獲得最大濃度Ara-CTP。Ara-c輸注后4小時(shí)，Ara-CTP達(dá)最高濃度，增長(zhǎng)幅度為1.7倍。 Gandhi.V, Estey E, 1993 (J. C. O),研究背景福達(dá)華與阿糖胞苷聯(lián)合應(yīng)用的機(jī)制探討,39,方案組成： Fludara；HD Ara-C和G-CSF 依據(jù)： 1、Fludara可增強(qiáng)Ara-C的活性

12、代謝產(chǎn)物Ara-CTP在白血病細(xì)胞內(nèi)積聚。 Gandhi 1988，1993 2、FludaraHD Ara-c可致嚴(yán)重骨髓抑制，加用G-CSF可刺激中性粒細(xì)胞恢復(fù)。 Estey，1994 3、體外研究顯示：G-CSF使白血病原始細(xì)胞進(jìn)入周期，增加對(duì)Ara-c的敏感。 Tosi，1994,研究背景FLAG方案組成,40,Flu聯(lián)合Ara-c治療難治復(fù)發(fā)ALL,n=38 年齡：28歲（1164歲） 疾病狀況： 難治22例，復(fù)發(fā)16例 B-ALL: 31例，其中ph+14例 T-ALL: 6例 髓系雙表：1例,41,治療方案,Flu 33例 福達(dá)華 30mg/m2 ，d1- 4 阿糖胞苷 1g/m

13、2 ，q12h, d1- 4 Flu+SDAC +Mit 5例 福達(dá)華 30mg/m2 ，d1- 4 阿糖胞苷 100mg/m2 ，q12h, d1- 4 米托恩醌 4mg/m2 ，d1- 4 G-CSF 11例用，27例未用,42,治療轉(zhuǎn)歸（一）,CR 29% PR 21% CR持續(xù)時(shí)間：8個(gè)月（1-34月） 復(fù)發(fā)病例：CR 38% PR 13% 難治病例：CR 23% PR 28%,43,治療轉(zhuǎn)歸（二）,兩藥組：CR 27%，PR 21% 三藥組：CR 40%，PR 20% P=1.000 +G-CSF： PR 36% - G-CSF： CR 41% PR11%,44,治療轉(zhuǎn)歸（三）,CR

14、 PR B-ALL ph- 29 % 6 % B-ALL ph+ 36 % 43 % B-ALL MYA- 11 % 28 % B-ALL MYA+ 45 % 22 % T-ALL 16.7 %,*MYA 髓系抗原,45,毒副反應(yīng)（一）,血液學(xué)毒性 73例均出現(xiàn)骨髓抑制 2-3級(jí)粒細(xì)胞、血小板減少 骨髓抑制期感染發(fā)熱占56% 2例死于感染，占2.7%,46,毒副反應(yīng)（二）,非血液學(xué)毒性 消化道癥狀：32.9% 肝損害： 11% 自身免疫溶血：1例 均給予對(duì)癥治療后癥狀減輕，痊愈,47,關(guān)于ph+ ALL,Imatinib: 有效率40%50% CR 5-7% Imatinib+ Hyper-C

15、VAD CR 96% FLAG+ Imatinib:,48,關(guān)于Flu+ IDAC方案在誘導(dǎo)治療中的應(yīng)用,初治誘導(dǎo)第一療程或第二療程未達(dá)CR或PR，共9例 CR 66.7%(6例） 其中AML5例，CR3例 ph+ALL 4例，CR3例，未發(fā)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng) 提示：提早應(yīng)用可提高誘導(dǎo)緩解率,49,關(guān)于Flu+ IDAC方案在緩解后治療中的應(yīng)用,該方案已作為ph+ ALL緩解后 鞏固強(qiáng)化治 療的常規(guī)方案（我所）,50,討 論,Flu+ Ara-c為基礎(chǔ)的方案是可供治療復(fù)發(fā)、難治AML、ALL的挽救方案 對(duì)ph+ALL療效值得關(guān)注 對(duì)B-ALL伴髓系抗原表達(dá)的療效值得進(jìn)一步觀察 非血液學(xué)毒性反應(yīng)輕

16、微,51,FLAG方案治療 難治復(fù)發(fā)AML階段總結(jié) 北京白血病協(xié)作組,52,時(shí)間：2003年2006年 參加單位：（排名不分先后）宣武醫(yī)院 307醫(yī)院 304醫(yī)院 301醫(yī)院 朝陽(yáng)醫(yī)院 華信醫(yī)院 北京醫(yī)院 協(xié)和醫(yī)院 人民醫(yī)院 中日友好醫(yī)院 中國(guó)醫(yī)大一院 沈陽(yáng)軍區(qū)陸軍總院 沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院 道培醫(yī)院 同仁醫(yī)院 友誼醫(yī)院,53,病例情況： 共收集88例AML 剔除病例：鞏固強(qiáng)化病例 無(wú)治療結(jié)果 統(tǒng)計(jì)病例：80例,54,用藥情況： FLU 50mg/日 d1-d4 or d5 Ara-c 1-4g/日 d1-d4 or d5 0.5g/日 d0-d4 or d5 G-CSF 300ug,55,療效與轉(zhuǎn)歸,N=80 CR 36 （45%） PR 8 （10%） NR 29 （36.3%） 死亡 7 （8.7%）,56,難治病例,N=42 CR 17 （40.5%） PR 5 （11.9%） NR 17 （40.5%） 死亡 3 （7.1%）,57,復(fù)發(fā)病例,N=25 CR 12 （48%） PR 3 （12%） NR 7 （28%） 死亡