1、1,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥,Dosage Form Design and Clinic Use,2,主要內(nèi)容,藥物劑型設(shè)計的原則 藥物劑型設(shè)計的依據(jù) 可能引起安全問題的劑型/工藝因素 劑型設(shè)計的一般程序 質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）:新概念,3,藥物劑型設(shè)計的原則,四大基本原則 Safety： 血濃/分布改變，ADME/T Efficacy： 血濃/分布改變，PK/PD Controllability： 可控性（透徹理解） （Stability）： 穩(wěn)定性/有效期 Compliance： 途徑/用法用量/大小形狀/色/味/價格 根本目的：安全、有效、質(zhì)量可控、方便,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥,4,劑型設(shè)

2、計的依據(jù),1. 藥物生物學(xué)性質(zhì) 吸收的速度和程度： 藥物的治療窗： 消除速度： GI中不穩(wěn)定性; 體內(nèi)分布情況等: 毒性或刺激性等:,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥,5,劑型設(shè)計的依據(jù),1.藥物的生物學(xué)性質(zhì)：劑型因素對吸收的影響 包括劑型、給藥途徑、處方、工藝 藥物崩解溶出吸收體內(nèi)靶點療效 液體制劑固體制劑 水溶液油溶液 溶液型 膠體型 乳劑型 混懸型 口崩片膠囊劑片劑(速溶普通包衣)SR/CR ivimpo（BA=？可以口服？其它非注射給藥？）,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥,6,劑型設(shè)計的依據(jù),藥物的生物學(xué)分類系統(tǒng)（BCS） 溶出度好，生物膜透過性好： 溶出度差，生物膜透過性好：體內(nèi)外相關(guān)性好 溶出度好，

3、生物膜透過性差：體內(nèi)外相關(guān)性差 溶出度差，生物膜透過性差： *體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC）：體外溶出與體內(nèi)吸收,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥,7,劑型設(shè)計的依據(jù),2.藥物的理化性質(zhì) 物理狀態(tài)：固體制劑穩(wěn)定、劑量準、生產(chǎn)效率高、使用方便，口服固體制劑占70% 溶解度： 溶出速率：難溶性/溶出慢，取決于制劑手段 分子量： pKa：未解離型易吸收；,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥,8,劑型設(shè)計的依據(jù),2.藥物的理化性質(zhì) 分配系數(shù)：適當(dāng)?shù)闹苄杂欣谖?多晶型：溶解、溶出、穩(wěn)定、吸收（可的松5種晶型） 揮發(fā)性： 微囊化/軟膠囊/乳劑型等 粉體學(xué)：粒度，形態(tài)，流動性，可壓性，吸濕性等 熔 點:,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥

4、,Yalkowsky-Valvani溶解度方程： logSw =0.5 0.01 (MP25)logKo/w 藥物熔點(MP)越高，油水分配系數(shù)(K )越大，溶解度越小。,9,劑型設(shè)計的依據(jù),2.藥物的理化性質(zhì)：穩(wěn)定性 對胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定： 首過性代謝問題： 化學(xué)穩(wěn)定性： 物理穩(wěn)定性：如乳劑，混懸劑 生物穩(wěn)定性： 配伍問題(復(fù)方、輔料)：,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥,10,劑型設(shè)計的依據(jù),3.臨床治療的需要 全身起效/局部起效 急癥、重癥 速效、長效？（口崩，緩釋/控釋） 治療、預(yù)防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服） 長期用藥、短期用藥、一次性用藥？ 特殊情況：吞咽難、不配合、難以到達 特殊病種

5、：治療腫瘤時對安全性要求可能適當(dāng)降低,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥,11,劑型設(shè)計的依據(jù),3.臨床治療的需要：用藥的順應(yīng)性 一般特殊味覺的藥 長期用藥體積不宜太大，或數(shù)量太多 長期用藥每日次數(shù)不宜太多 長期用藥不宜注射 長期用藥不宜特殊途徑：栓劑/眼部用藥 不包衣以白色為好 藥物的外觀； 性價比？,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥,12,劑型設(shè)計的依據(jù),4.其它方面：市場因素等 市場需求，市場容量 開發(fā)難度，可行性，創(chuàng)新性 開發(fā)成本 主要依據(jù)：藥物生物學(xué)性質(zhì)、理化性質(zhì)、臨床需求,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥,13,劑型設(shè)計的依據(jù),劑型的選擇 普通制劑-DDS 給藥途徑-具體劑型 口服給藥（占70%以上）： 溶出度較

6、高： 口服吸收好： 口服吸收不太， 長期用藥： 用于胃腸道給藥： 使用方便、安全、自然：盡可能首選,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥,14,劑型設(shè)計的依據(jù),劑型的選擇 注射給藥： 水溶性好/同時？ 口服吸收不好： 在胃腸道中不穩(wěn)定： 急救（搶救）： 重癥（如腫瘤）： 速效（如麻醉）： 不能口服的病人： 長效（如微球）： 特殊情況（如植入劑）：,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥,15,劑型設(shè)計的依據(jù),劑型的選擇 皮膚/粘膜給藥 用于不同的局部： 作用持久而穩(wěn)定（如貼劑）： 使用方便、安全： 口服給藥首過作用強（舌下、直腸等）： 發(fā)揮速效作用（如吸入、舌下）： 其它給藥途徑不方便時（如小兒直腸給藥）：,藥物劑型設(shè)計與

7、臨床用藥,16,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥,17,劑型設(shè)計的問題舉例,頭孢類抗生素制成注射液或大輸液？ 紅霉素可制成普通固體制劑？ 某藥物溶液與玻璃瓶有相互作用，現(xiàn)要求做注射劑？ 肝功能調(diào)節(jié)劑硫普羅寧，有胃刺激性，做成普通片劑？ 喹諾酮類抗生素，為濃度依賴型，做成常規(guī)緩釋制劑？ 塞克硝唑口服吸收近100%，做成靜脈給藥？ 劑量大、味差的藥，開發(fā)口崩片？ 吲哚美辛滴眼劑有一定的眼部毒性，做成脂質(zhì)體滴眼液？,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥,18,可能引起安全問題的劑型因素,輔料的種類（性質(zhì)）/用量/來源/型號： 藥物的溶出行為（疏水變?yōu)橛H水輔材料） 釋控釋制劑中藥物的釋放速度和模型（緩釋材料，滲透壓物質(zhì)，致孔

8、劑等） 藥物的吸收速度與程度（疏水變?yōu)橛H水輔材料） 透皮吸收（吸收促進劑） 藥物的安全性（牛海綿狀腦病BSE的動物源輔料，乳糖） 抑菌劑的抑菌效果 制劑的其它特性：可壓性，流動性等,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥,19,可能引起安全問題的劑型因素,其它常見劑型因素 結(jié)藥途徑：局部/口服/全身 劑型的規(guī)格，形狀，尺寸等：主藥/輔料的比例，重量，體積 主藥：性狀，理化性質(zhì)，質(zhì)量標(biāo)準，產(chǎn)地，儲存條件，有效期，生產(chǎn)原料藥的溶劑，試劑和中間體及質(zhì)量標(biāo)準 包裝：包材種類，遮光，防潮功能，容器大小形狀，單劑量/多劑量，普通/預(yù)填式，安瓿/帶塞玻瓶，瓶/泡罩，玻瓶/PE瓶/輸液袋，干燥劑，封口系統(tǒng)，生產(chǎn)商,藥物劑型設(shè)

9、計與臨床用藥,20,可能引起安全問題的工藝因素,制備工藝 滅菌工藝：滅菌方法，條件，步驟，設(shè)備，潔凈要求， 交叉污染： 制備工藝：制粒方法，干燥方法， 制備設(shè)備：類型，型號，操作原理， 生產(chǎn)過程的質(zhì)控方法,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥,21,制劑設(shè)計的一般程序,Preformulation 1.文獻/現(xiàn)狀調(diào)查 上市？專利？研究進展？生物學(xué)特性、理化特性、市場、生產(chǎn)成本，等等 臨床需求，用藥順應(yīng)性 檢索方法：CA，PUBMED，SCIFINDER，SCIRUS 2.生物學(xué)特性測定：BCS？ 對生物膜的通透性（細胞、在體、離體、整體） 在GI中的吸收是否存在部位物異性 在GI中的穩(wěn)定性，等等,藥物劑型設(shè)

10、計與臨床用藥,22,制劑設(shè)計的一般程序,2.理化性質(zhì)的測定 結(jié)晶性/顯微鏡等：結(jié)晶、無定形；晶型（針、方、片） 多晶型/熔點、熱分析、IR、X衍射、顯微技術(shù)等 溶解度/平衡溶解度：飽和-過濾-測定 溶出速率/恒定表面法、懸浮法等 分配系數(shù)/搖瓶法：水/正辛醇-振搖-分出水相-測定： P=（C-CW）/CW pKa/電位滴定、分光光度法、溶解度法 吸濕性/吸濕曲線、CRH 粉體學(xué)/粉體物性測定儀：粒度大小、分布、密度、流動性、壓縮性、潤濕性等 穩(wěn)定性/影響因素試驗：含量、有關(guān)物質(zhì)（破壞性試驗）,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥,23,制劑設(shè)計的一般程序,4.主藥與輔粒與相互作用 一般是針對創(chuàng)新藥物 試驗方

11、法：HPLC、DSC等 常規(guī)試驗：藥/1種輔料一定比例-封于小瓶（加水5%）-不同T/光-不同時間-分析 加速試驗（高溫、高濕）：藥/1種輔料一定比例-混合-不同T/RH-不同時間-分析 多種輔粒試驗：藥/多種輔料-多個處方-（加水20%）-不同T/光-不同時間-分析,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥,24,試驗設(shè)計方法,優(yōu)化設(shè)計的方法學(xué) Simplex method Lagrangians method Response surface method Factorial design Central composite design Orthogonal design Uniform design,藥

12、物劑型設(shè)計與臨床用藥,25,藥物劑型設(shè)計的程序,總結(jié)：設(shè)計程序 根據(jù)劑型設(shè)計的4大原則 按照劑型設(shè)計的主要依據(jù) 進行充分的處方前研究 通過科學(xué)的試驗 確定給藥途徑、劑型 確定最終的處方、制備工藝,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥,26,質(zhì)量源于設(shè)計:新概念,GMP cGMP QbD 產(chǎn)品設(shè)計 產(chǎn)品生產(chǎn) 產(chǎn)品質(zhì)量控制 GMP：對藥品生產(chǎn)人員、廠房、設(shè)備、衛(wèi)生、原料、輔料、包材、生產(chǎn)管理、包裝、貼簽、管理文件、質(zhì)量管理部門、自檢、銷售記錄、用戶意見、不良反應(yīng)報告等制定了具體的標(biāo)準和要求 cGMP：動態(tài)/現(xiàn)行GMP,它要求在產(chǎn)品生產(chǎn)和物流的全過程都必須驗證 QbD：產(chǎn)品的質(zhì)量設(shè)計出來的！,藥物劑型設(shè)計與臨床用藥,27,質(zhì)量源于設(shè)計:新概念,QbD: Quality by Design 藥品從研發(fā)開始就考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量，在處方設(shè)計，工藝路線設(shè)計，工業(yè)化等各個