1、1,第十三章 B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答,2,體液免疫應(yīng)答（humoral immune response，HI） B細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答。 Ag B細(xì)胞活化、增殖、分化 漿細(xì)胞 抗體 Ag ：TD-Ag B細(xì)胞活化需要Th2細(xì)胞輔助 TI-Ag B細(xì)胞活化不需要T細(xì)胞輔助 HI：初次應(yīng)答 初次應(yīng)答APC是DC和M 再次應(yīng)答 再次應(yīng)答APC是Bm，發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換 和親和力成熟,Introduction,3,感應(yīng)階段,抗原的處理、呈遞,反應(yīng)階段,效應(yīng)B細(xì)胞的形成增殖 以及記憶B細(xì)胞的形成,效應(yīng)階段,效應(yīng)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體 抗體與抗原結(jié)合,第一節(jié) B細(xì)胞對TD抗原的免疫應(yīng)答,Phases of h

2、umoral immune responses,4,B細(xì)胞由BCR識別抗原 BCR：mIg + Ig/Ig 未成熟B：mIgM 成熟B: mIgM，mIgD,一、B細(xì)胞對TD-Ag的識別,5,一、B細(xì)胞對TD-Ag的識別,BCR識別抗原的特點(diǎn)： BCR不僅能識別蛋白抗原，還能識別多肽、核酸、多糖類、脂質(zhì)和小分子化合物 BCR可特異性識別完整抗原的天然構(gòu)象，或識別抗原降解所暴露的表位的空間構(gòu)象 BCR識別的抗原無需經(jīng)APC的加工和處理，也無MHC限制性 B細(xì)胞與T細(xì)胞識別同一抗原的不同表位 （epitope, B細(xì)胞表位，T細(xì)胞表位),7,BCR識別抗原的作用： 1.產(chǎn)生B細(xì)胞活化的第一信號 2

3、.將抗原肽-MHCII類分子復(fù)合物提呈給Th細(xì)胞識別 活化的T細(xì)胞給B細(xì)胞提供第二信號,一、B細(xì)胞對TD-Ag的識別,8,信號1：BCR直接識別抗原表位 （Ig、Ig將信號1傳入B細(xì)胞中） 共受體：CD19/CD21/CD81 信號2： T細(xì)胞 B細(xì)胞 CD40L CD40 ICAM-1，2，3 LFA-1 細(xì)胞因子：IL-4、5、6,二、B細(xì)胞活化需要的信號,9,（一）B細(xì)胞活化的第一信號 1.信號1：BCR直接識別抗原表位 （Ig、Ig將信號1傳入B細(xì)胞中）,二、B細(xì)胞活化需要的信號,10,（一）B細(xì)胞活化的第一信號 2.B細(xì)胞活化輔助受體 由CD21、 CD19、CD81以非共價(jià)鍵結(jié)合而

4、成 加強(qiáng)由BCR復(fù)合物傳導(dǎo)的信號，降低抗原激活B細(xì)胞的閾值，提高B細(xì)胞對抗原刺激的敏感性。,二、B細(xì)胞活化需要的信號,11,一、B細(xì)胞活化的第一信號 2.B細(xì)胞活化輔助受體 （1）CD21：CR2 與C3d結(jié)合（抗原或抗原抗體復(fù)合物-C3d)； 胞漿區(qū)無酪氨酸殘基，不能傳遞活化信號,二、B細(xì)胞活化需要的信號,12,（一）B細(xì)胞活化的第一信號 2.B細(xì)胞活化輔助受體 （2）CD19： 胞漿區(qū)有9個(gè)保守的Tyrosine殘基。 CD19胞內(nèi)酪氨酸磷酸化，募集含SH2結(jié)構(gòu)域的信號分子（lyn,fyn等），從而加強(qiáng)膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo) (3)CD81: 穩(wěn)定CD19/CD21/CD81復(fù)合物,二、B細(xì)胞活化需要

5、的信號,13,思考： 若將小鼠的C3，CR2或CD19基因敲除，對小鼠的免疫功能有什么影響？ （共受體使B細(xì)胞活化信號增強(qiáng)1000倍）,二、B細(xì)胞活化需要的信號,14,BCR識別抗原后，抗原與BCR交聯(lián) 參與抗原識別和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的跨膜分子發(fā)生多聚作用 BCR- Ig/ Ig 與CD21/CD19/CD81聚合 多聚化的結(jié)果: Syk家族（類似于ZAP-70)的成員彼此成簇，相互磷酸化，PTK激活,B細(xì)胞第一活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo),二、B細(xì)胞活化需要的信號,15,16,BCR交聯(lián)介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,抗原對B細(xì)胞識別結(jié)構(gòu)的交聯(lián),蛋白酪氨酸激酶Syk活化,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑啟動(dòng),轉(zhuǎn)錄因子和基因激活,17,BCR復(fù)合

6、物與T細(xì)胞復(fù)合物介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的比較,19,（二）B細(xì)胞活化信號2： 信號1：BCR直接識別抗原決定基 （Ig、Ig將信號1傳入B細(xì)胞中） 共受體：CD19/CD21/CD81 信號2： Th細(xì)胞 B細(xì)胞 CD40L CD40 ICAM-1，2，3 LFA-1 細(xì)胞因子：IL-4、5、6,第一節(jié) B細(xì)胞對TD抗原的免疫應(yīng)答,20,Two-Signal Model of Humoral Immune Response,二、B細(xì)胞活化需要的信號,21,22,TD抗原誘導(dǎo)的B細(xì)胞免疫應(yīng)答必須有Th細(xì)胞參與,Th細(xì)胞為B細(xì)胞的活化提供第二活化信號,Th與B細(xì)胞直接接觸、釋放細(xì)胞因子,（三）T細(xì)胞與

7、B細(xì)胞的相互作用,1.初始Th細(xì)胞激活 2.Th細(xì)胞與特異性B細(xì) 胞的結(jié)合 3.特異性B細(xì)胞活化,Th細(xì)胞對B細(xì)胞活化的輔助,24,The interactions of helper T cells and B cells in lymphoid tissues,25,Bm 細(xì)胞,26,三、B細(xì)胞的增殖和終末分化 靜息B細(xì)胞活化B細(xì)胞增殖分化漿細(xì)胞Ab,第一節(jié) B細(xì)胞對TD抗原的免疫應(yīng)答,記憶性B細(xì)胞,B細(xì)胞激活、增殖與分化過程中，都需要Th細(xì)胞的輔助。 Th對B細(xì)胞的輔助：外周淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)和生發(fā)中心,27,四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟,毛細(xì)血管后小靜脈,次級淋巴濾泡（生發(fā)中心）,初

8、級淋巴濾泡,淺皮質(zhì)區(qū),深皮質(zhì)區(qū),輸入淋巴管,靜脈,動(dòng)脈,28,B細(xì)胞在生發(fā)中心分化成熟,Ag組織DC捕捉、加工Ag局部淋巴結(jié)T細(xì)胞區(qū) B細(xì)胞穿越HEVT細(xì)胞區(qū)， DC捕捉 帶特異性 BCR的B被捕捉， 表達(dá)特異性TCR T細(xì)胞 B活化 Th 活化 漿細(xì)胞 部分B進(jìn)入初級淋巴濾泡， 產(chǎn)生抗體（少） 分裂增殖，形成生發(fā)中心 參與即刻防御,29,Dark zone 生發(fā)中心母細(xì)胞Centroblast為主， 極強(qiáng)的分裂能力，但無mIg表達(dá). 少量FDC（Follicular DC）. Light zone 生發(fā)中心細(xì)胞Centrocyte聚集，體積小， 細(xì)胞分裂能力弱，再度mIg表達(dá)，陽性選擇。 眾

9、多FDC（FDC高表達(dá)CD21，與C3d-Ag/Ab復(fù)合物結(jié) 合；FcR與Ag/Ab復(fù)合物結(jié)合）、Th。 大多數(shù)細(xì)胞凋亡（不與Ag結(jié)合，無第一信號）。,生發(fā)中心的組成,四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟,抗原選擇 親和力成熟 類別轉(zhuǎn)換,寡克隆性,中央母細(xì)胞,中央細(xì)胞,體細(xì)胞高頻突變,易染體巨噬細(xì)胞（生發(fā)中心中，含不規(guī)則碎片）,32,（一）體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟 體細(xì)胞高頻突變(somatic hypermutation)：生發(fā)中心母細(xì)胞的輕鏈和重鏈V基因可發(fā)生高頻率的點(diǎn)突變。 特點(diǎn)：（1）Ag誘導(dǎo)下發(fā)生； （2）只發(fā)生在生發(fā)中心； （3）作用于成熟B已重排過的V基因； （4）點(diǎn)突變方式（主

10、要）； （5）CDR的核苷酸序列容易發(fā)生突變； （6）產(chǎn)生Ig親和力成熟現(xiàn)象。,體細(xì)胞高頻突變與Ig基因重排導(dǎo)致的多樣性一起，導(dǎo)致BCR多樣性及體液免疫應(yīng)答中抗體的多樣性。,四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟,33,34,抗體親和力成熟（affinity maturation) 只有表達(dá)高親和力BCR的B細(xì)胞才能有效 地結(jié)合抗原，在特異性Th輔助下增殖并產(chǎn)生 高親和力的抗體. Most B cells with BCRs, which couldnt bind Ag with high affinity, undergo apoptosis and are deleted.,四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的

11、分化成熟,Affinity = attractive and repulsive forces,Affinity,Strength of the reaction between a single antigenic determinant and a single Ab combining site,36,37,（二）Ig類別轉(zhuǎn)換（class switching） B 細(xì)胞在IgV 基因重排后，其子代細(xì)胞均表達(dá)同一IgV 基因，但其重鏈Ig C基因的表達(dá)在經(jīng)抗原刺激時(shí)是可變的。 特點(diǎn)： Ag誘導(dǎo)產(chǎn)生； 接受Th1 / Th2分泌的CKs調(diào)節(jié)。,四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟,38,Class

12、 switching in immunoglobulin heavy chain genes,39,41,IgA+ plasma cells in green, IgG+ plasma cells in red. Lymph node,42,（三）漿細(xì)胞的形成 漿細(xì)胞又稱抗體形成細(xì)胞（antibody forming cell，AFC),是B細(xì)胞分化的終末細(xì)胞。 （四）記憶性B細(xì)胞的產(chǎn)生 進(jìn)入血液再循環(huán) 表達(dá)CD27, 較高CD44,四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟,43,根據(jù)激活B細(xì)胞方式的不同，TI抗原又可分為TI-1 抗原和TI-2抗原兩類 TI-1抗原：細(xì)菌胞壁成分（LPS）。 高濃度誘

13、導(dǎo)多克隆B細(xì)胞增殖、分化（絲裂原受體結(jié)合抗原）。 低濃度誘導(dǎo)特異性B細(xì)胞活化（BCR結(jié)合抗原）. TI-2抗原：莢膜多糖，具有高度重復(fù)的結(jié)構(gòu)，只能激活成熟的B細(xì)胞。,第二節(jié) B細(xì)胞對TI抗原的免疫應(yīng)答,44,45,激活特點(diǎn)： TI-1： B細(xì)胞表位+B細(xì)胞絲裂原 高濃度時(shí)，致多細(xì)胞克隆活化； 低濃度時(shí)，只有帶Ag特異BCR的B才能活化；無需Th參加 成熟或不成熟B細(xì)胞均可被TI-1抗原激活，誘導(dǎo)產(chǎn)生低親和力的IgM；不能形成免疫記憶 TI-2： 重復(fù)B表位，多為細(xì)菌胞壁與莢膜多糖，注意表位密度 誘導(dǎo)調(diào)理作用 無T細(xì)胞條件下不能誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生（原理不明）,第二節(jié) B細(xì)胞對TI抗原的免疫應(yīng)答,46,

14、第二節(jié) B細(xì)胞對TI抗原的免疫應(yīng)答,47,48,臨床意義 病原體TI-Ag濃度低，直接誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體，不需Th，故早于TD-Ag誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答。 細(xì)菌有莢膜多糖TI-2抗原，抵抗吞噬細(xì)胞的吞噬和消化。由TI-2Ag誘導(dǎo)的抗體能迅速與多糖抗原結(jié)合，利于吞噬。,第二節(jié) B細(xì)胞對TI抗原的免疫應(yīng)答,49,（一）初次免疫應(yīng)答primary response 潛伏期 對數(shù)期 平臺(tái)期 下降期 （二）再次應(yīng)答 二次免疫應(yīng)答secondary response 或 回憶應(yīng)答 anamnestic response,第三節(jié) 體液免疫應(yīng)答抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律,50,Primary immune response，APC是DC。 Secondary immune response，APC可以是Bm，有類別轉(zhuǎn)換和Ig親和力成熟等。 抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律： 初次免疫應(yīng)答: IgM為主，抗體親和力低。 再次免疫應(yīng)答：所需抗原量??；潛伏期短；抗體合成快速到達(dá)平臺(tái)期, 持續(xù)時(shí)間長；抗體維持時(shí)間久；抗體主要為IgG，親和力高。有Ig類別轉(zhuǎn)化。有免疫記憶。,第三節(jié) 體液免疫應(yīng)答抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律,再次應(yīng)答抗體產(chǎn)生特征： 潛伏期短，大約為初次應(yīng)答潛伏期的一半 抗體濃度增加快，快速到達(dá)平臺(tái)期，平臺(tái)高 抗體維持時(shí)間長 誘發(fā)再次應(yīng)