1、對缺血性腦血管病 神經(jīng)保護(hù)治療的認(rèn)識,腦的血液供應(yīng),頸內(nèi)動脈和椎-基底動脈系統(tǒng),腦內(nèi)靜脈系統(tǒng),神經(jīng)元保護(hù)劑 系指能抑制或阻止神經(jīng)元損傷的所有制劑。 缺血性神經(jīng)元保護(hù)劑 缺血所致的神經(jīng)元損傷，和神經(jīng)元死亡過程中影響各種環(huán)節(jié)的各種制劑，均稱為缺血性神經(jīng)元保護(hù)劑。由其它原因所致神經(jīng)元損傷的預(yù)防、抑制制劑亦稱神經(jīng)元保護(hù)劑。,神經(jīng)保護(hù)治療,指在缺血瀑布啟動前超早期 針對自由基損傷、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載、興奮性氨基酸毒性作用、代謝性細(xì)胞酸中毒和磷脂代謝障礙等環(huán)節(jié)通過藥物或其他手段進(jìn)行聯(lián)合治療， 以阻斷缺血后細(xì)胞壞死，打斷損傷機(jī)制的惡性循環(huán)，保護(hù)神經(jīng)組織免受更嚴(yán)重的損傷，延長細(xì)胞生存能力，允許有腦修復(fù)的機(jī)會，或

2、減輕損傷以提供后期修復(fù)的較好環(huán)境，促進(jìn)后期神經(jīng)元功能恢復(fù)，達(dá)到治療目的。 也可用于高?；颊叩念A(yù)防，其在分子水平上起作用，主要針對可逆性損傷的部分，原則上必須盡早用藥，不同的神經(jīng)保護(hù)劑可能存在不同的治療時間窗。,神經(jīng)保護(hù)治療,臨床神經(jīng)病學(xué)治療的一個變革性概念。 強(qiáng)調(diào)“早期”與“保護(hù)”兩方面的意義。雖然在溶栓治療方面已進(jìn)行了許多研究，但由于治療時間窗過短而受限，僅較少患者能接受該療法。 近年來更多學(xué)者把希望寄托在不同機(jī)制神經(jīng)能保護(hù)劑的應(yīng)用及開發(fā)上。,一、神經(jīng)保護(hù)治療的機(jī)制,臨床早期應(yīng)用腦保護(hù)劑如改善神經(jīng)細(xì)胞能量代謝的藥物、自由基清除劑和鈣離子拮抗劑等有一定的療效，但由于血流未恢復(fù),神經(jīng)細(xì)胞所需的能

3、量供應(yīng)不能保證，營養(yǎng)代謝難以維持，其病理損害繼續(xù)進(jìn)展。而單純?nèi)芩m可恢復(fù)血流，但病理生理的惡性循環(huán)仍在進(jìn)行。 因此，溶栓和神經(jīng)保護(hù)聯(lián)合應(yīng)用成為臨床治療研究的重點(diǎn)。 單純?nèi)芩ê驮缙谑褂媚X保護(hù)劑各有側(cè)重點(diǎn)，如將兩者有機(jī)地結(jié)合起來，可更好地提高療效。,缺血半暗帶是神經(jīng)保護(hù)的主要目標(biāo),急性缺血性腦血管病的治療不僅在盡可能恢復(fù)缺血區(qū)灌注方面溶栓復(fù)流，而且還集中在保護(hù)神經(jīng)元，不受缺血引起的細(xì)胞毒性的損害方面。 神經(jīng)保護(hù)劑的干預(yù)可阻斷缺血瀑布，保護(hù)缺血損傷仍存活的神經(jīng)元，阻斷細(xì)胞壞死不同環(huán)節(jié)，延長腦細(xì)胞耐受缺血時間和延長治療時間窗，逆轉(zhuǎn)半暗區(qū)，減少梗死容積。 但只有和溶栓療法聯(lián)合才能根本上改善缺血而使腦組織

4、復(fù)原。,腦缺血病理生理過程的兩個時相,第一時相：突觸傳遞衰竭。腦血流閾值為(182)ml(100gmin)，腦血流有效攜氧量閾值為1131xmol(100gmin)。腦自發(fā)電活動和誘發(fā)電位消失，腦血氧供應(yīng)水平較低，腦損害為可逆性。 第二時相：膜泵衰竭。腦血流閾值為(102)ml(100gmin)，腦血流有效攜氧量閾值為50umoL(100gmin)。腦細(xì)胞水腫、壞死，腦損害為不可逆性。,神經(jīng)元損害的分子瀑布(cascade),腦組織全靠血流供應(yīng)的氧和葡萄糖代謝提供能量。 腦缺血、缺氧造成能量代謝障礙，胞外K+濃度高，神經(jīng)元持續(xù)去極化，引起興奮性神經(jīng)末梢突觸前N-型鈣離子通道開放，使谷氨酸等興奮

5、性神經(jīng)介質(zhì)大量釋放，這是一系列缺血性代謝紊亂連鎖反應(yīng)的始動環(huán)節(jié)， 前者持續(xù)過度刺激突觸后膜的興奮性氨基酸受體，導(dǎo)致受體偶聯(lián)的Ca2+通道開放，大量Ca2+內(nèi)流；胞內(nèi)Ca2+超載，激活各種降解酶(磷脂酶C和A2、蛋白激酶C、核酸內(nèi)切酶等)，使神經(jīng)元的磷脂膜、細(xì)胞骨架蛋白、核酸等重要結(jié)構(gòu)解體；磷脂膜降解，產(chǎn)生大量花生四烯酸(AA)、血小板活化因子(PAF、TXA2)和白三烯(LTs)，強(qiáng)烈收縮腦血管，促進(jìn)白細(xì)胞和血小板黏附，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，增加膜通透性，血腦屏障開放。,腦缺血后通過氨基酸代謝途徑和白細(xì)胞途徑產(chǎn)生自由基，再灌流后氧供充分更易引起瀑布式的自由基連鎖反應(yīng)，脂質(zhì)膜損傷，通透性增加，各種細(xì)胞器

6、解體，加重細(xì)胞毒性腦水腫；攻擊血管內(nèi)皮細(xì)胞膜，加重血管源性腦水腫。 腦水腫壓迫周圍微循環(huán)，使血流淤積，微血栓形成，更減少腦灌流，加重缺血，形成缺血、水腫、顱高壓惡性循環(huán)，危及患者生命。,一般認(rèn)為,興奮氨基酸細(xì)胞毒、鈣過量內(nèi)流、自由基反應(yīng)是造成缺血性腦損害的中心環(huán)節(jié); 神經(jīng)細(xì)胞膜去極化并釋放興奮性氨基酸是導(dǎo)致腦細(xì)胞損害和死亡的病理生理瀑布反應(yīng)中的關(guān)鍵事件; 神經(jīng)保護(hù)治療就是通過干預(yù)這一瀑布反應(yīng)的不同環(huán)節(jié)來挽救腦細(xì)胞。,腦缺血半暗帶(ischemic penumbra),神經(jīng)保護(hù)治療的主要目標(biāo)及時機(jī) 腦缺血性病變的超早期(1-6h)病變區(qū)腦組織常無明顯改變，可見部分血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和星形膠質(zhì)

7、細(xì)胞腫脹，線粒體腫脹空化。病灶是由中心壞死區(qū)及其周圍的缺血半暗帶 (ischemic penumbra) 組成。,中心壞死區(qū)由于嚴(yán)重的完全性缺血致腦細(xì)胞死亡； 缺血半暗帶內(nèi)因仍有側(cè)支循環(huán)存在，可獲得部分血液供給，尚有大量可存活的神經(jīng)元，如果血流迅速恢復(fù)，損傷仍為可逆的，腦代謝障礙可得以恢復(fù)，神經(jīng)細(xì)胞仍可存活并恢復(fù)功能。,缺血半暗帶,可定義為存在于腦梗死周圍、功能受損、但結(jié)構(gòu)完整、仍有挽救可能的缺血腦組織。 半暗帶是一個動態(tài)過程，隨著時間的推移，梗死區(qū)逐漸向外擴(kuò)展，半暗帶 向周邊逐漸縮小,最后可能完全消失。,半暗帶的存在受到時間的限制，如發(fā)病早期測量，則半暗帶體積大；如較遲測量，則體積較小或缺如

8、。 它多存在于發(fā)病后的幾小時內(nèi)，但也可長達(dá)16h，甚至48h。它是一個代謝不穩(wěn)定區(qū)，如不經(jīng)治療在一定時間內(nèi)會進(jìn)一步惡化，缺血半暗帶中的代謝極不平衡，如組織代謝的需要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了組織灌注所提供的水平，損傷機(jī)制就會開始起作用。 這一瀑布效應(yīng)在腦缺血后幾小時內(nèi)發(fā)生，這就是急性中風(fēng)的治療時間窗。半暗帶的存在與否及其大小，與治療時間窗的選擇有密切關(guān)系。,腦組織的PET研究顯示，及時恢復(fù)血流和減輕腦組織損傷到不可逆梗死的發(fā)展過程，可能挽救缺血組織，改善預(yù)后。 保護(hù)這些神經(jīng)元是急性腦梗死治療成功的關(guān)鍵。 缺血半暗帶和再灌注損傷的提出，更新了急性腦梗死的臨床治療觀念，即超早期治療的關(guān)鍵是搶救缺血半暗帶，采取腦保

9、護(hù)措施減輕再灌注損傷。 腦缺血的超早期治療時間窗定為6h之內(nèi)。,二、常用的神經(jīng)保護(hù)劑 及可能的治療時間窗,不同機(jī)制的神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)在不同治療時間窗盡早給予，才能充分發(fā)揮序貫性作用，以提高臨床療效。 各種神經(jīng)保護(hù)劑處于不同臨床研究階段，其確切療效有待進(jìn)一步證實(shí)。 這里就多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的神經(jīng)保護(hù)劑做一介紹。,1鈣通道阻滯劑,由于鈣的細(xì)胞內(nèi)流而形成的鈣超載是觸發(fā)神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而在實(shí)驗(yàn)中抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流有明顯的治療作用，因而被應(yīng)用于臨床。 對腦血管有選擇性作用的鈣拮抗劑有尼莫地平(Nimodpine)、尼卡地平(Nicardipine)、氟桂嗪(Flunarizine)等，主要通過阻滯血管平滑

10、肌的電壓依賴性鈣通道，抑制鈣離子跨膜向細(xì)胞內(nèi)流動和釋放，使鈣離子濃度保持一定水平，從而達(dá)到擴(kuò)張小血管、改善微循環(huán)的目的。在缺血性卒中發(fā)病后612h內(nèi)使用，10-21d為一個療程， 但臨床實(shí)驗(yàn)的效果并不理想。上述藥物對缺血腦細(xì)胞的受體操縱鈣通道開放導(dǎo)致的病態(tài)鈣內(nèi)流無明顯的阻滯作用。,2抗氧化劑、自由基清除劑,缺血缺氧導(dǎo)致腦組織發(fā)生一系列還原反應(yīng)，其中脂質(zhì)產(chǎn)生的氧自由基是再灌注腦損害的重要因素。糖皮質(zhì)激素具有抗自由基的作用，可防止和減輕自由基引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護(hù)質(zhì)膜和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性，使毛細(xì)血管通透性降低，線粒體和溶酶體等結(jié)構(gòu)的功能改善，能量恢復(fù)。早期應(yīng)用有抑制損傷炎性反應(yīng)和減輕腦水腫的作

11、用。 新一代抗氧化劑21-氨基類固醇則具有更強(qiáng)的抑制脂質(zhì)過氧化和自由基產(chǎn)生的作用，其可通過血腦屏障而無糖皮質(zhì)激素的嚴(yán)重不良反應(yīng)，是有希望的神經(jīng)元保護(hù)劑。,超氧化物歧化酶(SOD),是最有效的自由基清除劑，它能降低腦缺血再灌流損傷的腦水腫和死亡率，但其體內(nèi)半衰期短，有抗原性。黃嘌呤氧化酶的抑制劑別嘌吟醇也是較常用的阻滯氧自由基生成的藥物。維生素C有助于減少自由基的生成。維生素E對氧自由基產(chǎn)生的自由基有促進(jìn)裂解和清除的作用，能減輕腦缺血中的脂質(zhì)過氧和游離脂及酶釋放。甘露醇主要對OH起作用。去鐵胺能抑制鐵離子介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。另外，巴比妥類、二甲基硫脲等也有抗自由基損傷的作用。但上述自由基清除劑

12、缺乏大型臨床實(shí)驗(yàn)有效的資料。,依達(dá)拉奉,新型的自由基消除劑，在日本被批準(zhǔn)用于發(fā)作24h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者的治療，三期臨床實(shí)驗(yàn)顯示有效。,依達(dá)拉奉：25年,基于酚類化合物具有較強(qiáng)的自由基清除作用，對酮-烯醇互變異構(gòu)性的多種化合物進(jìn)行研究，開發(fā)了新型自由基清楚劑依達(dá)拉奉(三菱化學(xué)) 從設(shè)想開發(fā)此藥到開發(fā)成功經(jīng)過25年的研究歷程 (淺野孝雄),3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮,必存是第一個在國內(nèi)首先上市的依達(dá)拉奉注射液 必存自2004年初上市后，到目前已累計使用患者22萬人，使大多數(shù)患者獲益 必存的臨床療效和安全性已深受廣大臨床醫(yī)生信賴，被認(rèn)為目前臨床有效的神經(jīng)保護(hù)劑,必存的分子特性,分

13、子量小，只有174.2 脂溶性，易透過血腦屏障 酚類物質(zhì)，具有很強(qiáng)的還原性,必存的藥代動力學(xué),靜脈滴注30分鐘，10分鐘后達(dá)到血藥濃度峰值 半衰期2.3小時，沒有蓄積性 能充分透過血腦屏障。動物試驗(yàn)中，血腦屏障的透過率即濃度比率為60,40分鐘達(dá)峰，清除半衰期2.3小時，體內(nèi)無蓄積,Cmax(ng/ml)8881711041 106 T1/2(hr)0.27 0.110.17 0.03 T1/2 (hr)2.27 0.801.84 0.17,穿透血腦屏障,分子式C10H10N2O 分子量174.20,3小時狗血漿和腦脊液中藥物濃度變化,BBB特性：阻止了分子質(zhì)量大于180 u的水溶性物質(zhì)的通過

14、,向自由基提供電子,清除自由基,必存作用機(jī)制及部位,依達(dá)拉奉清除自由基和抑制過氧化,抑制水楊酸和 OH反應(yīng)生成2,3-DHBA* 抑制 OH所致的亞油酸的過氧化 抑制大鼠腦漿在37孵化30分鐘后所產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化,*2,3-二羥基苯甲酸(2,3-DHBA),Folia Pharmacol Jpn 119.301-308 (2002),(M) IC50=6.7 IC25=33.8 IC50=15.3,依達(dá)拉奉對大鼠缺血半暗帶 OH濃度和梗死面積的影響,對照組 依達(dá)拉奉3mg/kg *P0.05,對照組 依達(dá)拉奉3mg/kg,依達(dá)拉奉,依達(dá)拉奉,2,3-二羥基苯甲酸(2,3-DHBA)水平的變化%,

15、梗死面積%,皮層紋狀體 總計,依達(dá)拉奉減輕腦損傷大鼠的腦水腫,腦損傷后腦組織水含量，依達(dá)拉奉組和鹽水組明顯高于假手術(shù)組（各為P0.001和P0.05）依達(dá)拉奉組又明顯低于鹽水組(P0.05）,74,76,78,80,82,84,86,假手術(shù)組,鹽水組,依達(dá)拉奉,日本圣瑪麗大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科系,必存療效評價,神經(jīng)功能缺損 (ESS)和日常生活能力缺陷(ADL) 評分，按照增分率*把療效分為4級： 基本痊愈：增分率 86-100% 顯著進(jìn)步：增分率 46-85% 進(jìn)步：增分率 16-45% 無效：增分率 16% 有效率：以基本痊愈和顯著進(jìn)步作為有效,*增分率=(治療后積分-治療前積分)/(100-

16、治療前積分)X100%,神經(jīng)功能缺損ESS評分,治療組患者，接受依達(dá)拉奉治療以后， 自治療第7天起，神經(jīng)功能評分即優(yōu)于對照組，并達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異； 隨時間的延長，兩組之間差異顯著增加。,日常生活活動能力ADL評分,從ADL的變化觀察，治療組與對照組從第7天起即有差異(P=0.0001),并隨時間延長而差異逐步明顯，至第21天時P=0.0000，第90天同樣有極顯著差異； 依達(dá)拉奉治療急性腦梗塞，不僅可以改善急性期臨床效果，而且還能改善90天的遠(yuǎn)期日常生活能力。 按改善率計算，亦可見從第7天起，ADL有效改善率達(dá)顯著差異(P=0.0333)，第90天的有效率兩組差異極其顯著(P=0.0001)。,

17、不良事件與不良反應(yīng),不良事件與不良反應(yīng),治療組與對照組各有12次不良事件； 治療組病人沒有死亡，其余不良事件兩組均無統(tǒng)計學(xué)差異。 治療組總體不良反應(yīng)發(fā)生率為3.51%，對照組為2.73%，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率未見統(tǒng)計學(xué)差異。,入組病例229例，最終213例臨床有效性分析結(jié)果顯示,治療組自治療第7天起神經(jīng)功能改善即與對照組有顯著差異，至21天兩組有極顯著差異。 ADL亦顯示，治療第7天起，治療組優(yōu)于對照組。至21天時兩組有顯著差異(P0.0001)，更可喜的是，在發(fā)病90天后，治療組ADL遠(yuǎn)優(yōu)于對照組。 治療組的MDA、SOD、過氧化氫酶、前列腺E2、白三烯和NSE等特殊指標(biāo)兩組未見顯著差異。

18、從224例安全性分析結(jié)果顯示，治療組未見明顯不良事件和不良反應(yīng)，唯有治療組發(fā)生梗塞后合并出血者多于對照組，可能與該藥合并應(yīng)用阿司匹林有關(guān)。,結(jié)論,必存30mg靜脈滴注，每日2次治療，能有效改善急性腦梗塞的神經(jīng)功能缺失和日常生活能力，亦能改善腦梗塞病人的遠(yuǎn)期日常生活能力。 未見明顯不良反應(yīng)。 必存是一種新型的治療急性缺血性中風(fēng)的有效而安全的藥物。,依達(dá)拉奉在日本,期臨床試驗(yàn)：1987年12月1988年11月 期前期臨床試驗(yàn)：1988年12月1991年8月(全國12個驗(yàn)證中心) 期后期臨床試驗(yàn)(雙盲劑量研究試驗(yàn))：1991年10月1993年3月(全國93個驗(yàn)證中心) 期安慰劑對照的雙盲臨床試驗(yàn)：1

19、993年12月1996年3月(全國108個驗(yàn)證中心),期臨床試驗(yàn)前期,發(fā)病后7天以內(nèi)的腦梗塞病人給予20mg、30mg、60mg依達(dá)拉奉注射液一天2次，連續(xù)14天給藥 整體改善率達(dá)到改善以上的比例為 20mg組52%， 30mg組為64%， 60mg組為64%， 腦缺血模型中神經(jīng)缺損癥狀具有改善作用，自發(fā)病到開始用藥的時間在72小時以內(nèi)較為合適。,期后期臨床試驗(yàn),發(fā)病后72小時以內(nèi)、雙盲 整體改善率存在劑量相關(guān)性，各組間安全性無差別 劑量組有效率副作用 10mg ： 47% 4/120 30mg ： 67% 3/113 45mg ： 68% 7/112 以意識障礙水平、自覺癥狀、精神癥狀、神經(jīng)

20、癥狀、日常生活動作障礙為基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，以整體改善度為目標(biāo)進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示相關(guān)系數(shù)高達(dá)0.83,期對照的雙盲對照試驗(yàn),Edaravone Acute Infarction Study Group, Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9,必存與胞二磷膽堿治療急性腦梗死的臨床療效比較,兩組治療前后BI指數(shù)（n=30) 入院時 3周后3月后 胞二磷膽堿組27.5310.3345.4713.6362.3614.37 必存組24.838.9255.3216.0584.3115.02 P0.05P0.05P0.01,上海中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)科神經(jīng)康復(fù)雜志,2005年

21、第三期,上海曙光醫(yī)院 支惠萍 高俊鵬 王駿 刊物神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志,2005(2):3,必存與胞二磷膽堿治療急性腦梗死的臨床療效比較,兩組治療前后ADL分級情況（n=30) 功能缺陷正常輕度中度嚴(yán)重極嚴(yán)重 胞二磷膽堿組 入院時 136128 3月后371253 必存組 入院時 027129 3月后 6 14 5 3 2 入院時 P0.05 入院后 P0.05,上海中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)科神經(jīng)康復(fù)雜志,2005年第三期,上海曙光醫(yī)院 支惠萍 高俊鵬 王駿 刊物神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志,2005(2):3,依達(dá)拉奉降低腦梗死的死亡,北川 泰久等，依達(dá)拉奉的臨床報告五：依達(dá)拉奉對心源性腦梗死的臨床療效

22、,依達(dá)拉奉減輕腦水腫和出血,腦梗死患者：治療組（依達(dá)拉奉+甘油） n=30, 甘油組 n=31 治療后2天，CT檢查： 梗死體積(P0.02)及中線位移 (P0.02) 顯著小于對照組 治療組的出血，顯著低于對照組(P0.03). 5-7天： 治療組梗死體積(P0.0001)及中線位移 (P0.0001) 顯著小于第2天的情況。 14天內(nèi)，治療組死亡6人(20%) ，對照組14個人(45%) ，具有顯著差異(P0.03).,J Neurol Sci. 04 Jun 15;221(1-2):11-7. 日本,必存治療急性腦出血,上海醫(yī)學(xué) 上海交大附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)科,指標(biāo)：卒中評分（減分）,安

23、全性,應(yīng)用必存一般是安全的：日本三期臨床試驗(yàn)組與對照組安全性方面無顯著性差異；國內(nèi)二期臨床試驗(yàn)組與對照組安全性方面無顯著性差異 必存不影響凝血和纖溶系統(tǒng)，不會引起或加重出血 必存國內(nèi)上市以來，尚沒有一例因?yàn)閱为?dú)使用必存而死亡的報道,副作用,必存有加重腎功能損害的可能。因此對腎功能不全的患者要密切監(jiān)測腎功能 必存可能會引起肝功能異常，但停藥后可自行恢復(fù)正常； 必存不會引起心肌損害，但滴速過快，可能會加重心臟的負(fù)擔(dān)，對心功能不全的患者，宜減慢滴速,用法用量,用法用量： 30mg, 溶于100mg生理鹽水中，靜脈滴注30分鐘（心功能不全患者可適當(dāng)減慢滴速），一天兩次 , 714天為一個療程 推薦用法

24、： 越早使用、足量使用、足程使用，療效越 好,聯(lián)合用藥,必存聯(lián)合使用以下各種藥物，包括阿加曲班、奧扎格雷、尿激酶、甘油、甘露醇、地塞米松、甲氯芬酯、胞磷膽堿、咪唑衍生物，沒有發(fā)現(xiàn)相互的藥效降低，而且副作用并沒有因?yàn)楹嫌昧吮卮娑哟蟆?但與先鋒唑啉鈉、鹽酸哌拉西林鈉、頭孢替安鈉等抗生素合用時，有致腎功能損害加重的可能，因此合并用藥時需進(jìn)行多次腎功能檢測。,應(yīng)用前景,必存是新型自由基清除劑，因此，對凡是產(chǎn)生自由基的缺血缺氧性疾病都有臨床應(yīng)用價值 必存對腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱腦外傷、脊髓損傷、心肌缺血、心肌梗死等疾病都有良好的應(yīng)用前景,與會專家2007.03.12 成都,呂傳真、王新德、饒明俐、

25、孔繁元、張?zhí)K明、羅祖明、丁新生、楊友松，王紀(jì)佐、索愛琴、吳江、王檸、劉鳴、曾進(jìn)勝、何俐等,3興奮性氨基酸拮抗劑,(1)NMDA受體拮抗劑：由于胞外過量的谷氛酸、天冬氨酸等興奮性氨基酸可通過刺激幾種類型受體興奮突燭后神經(jīng)元，使鈣離子內(nèi)流，后者又可激活酶類，從而介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的滲透性腫脹(數(shù)小時內(nèi))或延遲性損傷(數(shù)小時至數(shù)日)。阻斷谷氨酸受體是針對興奮性氨基酸神經(jīng)毒進(jìn)行早期保護(hù)的重要途徑。,拮抗劑有抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體(如MK-801、右嗎南、氯胺酮)、抗AMPA受體(NBQXO)，動物實(shí)驗(yàn)顯示可減少神經(jīng)元死亡，有明顯的腦保護(hù)作用。,NMDA受體阻斷劑可分為競爭性(與谷氨酸競爭受

26、體的結(jié)合部位)和非競爭性(與受體偶聯(lián)的離子通道結(jié)合而阻通斷受體的作用)。 據(jù)報道非競爭性阻斷劑MK-801、氯氨酮及右嗎南等對大腦半球性和局限性腦缺血均有較好的作用。競爭性NMDA受體阻斷劑多為強(qiáng)極性，不易通過血腦屏障(BBB)，但腦損傷急性期常伴有血腦屏障損傷，仍有可能使用，用如CGl9755和CPP只帶很少量通過血腦屏障即足以發(fā)揮阻斷受體的作用。由于NMDA受體阻斷劑主要作用在腦內(nèi)NMDA受體高含區(qū)，在臨床應(yīng)用時應(yīng)重視。,另外，應(yīng)注意其不良反應(yīng),NMDA受體較長時間的阻斷，是非否影響學(xué)習(xí)記憶功能； 非競爭性阻斷劑易于通過血腦屏障是其優(yōu)勢，但由于與離子通道的結(jié)合可能持續(xù)較長時間，是否會影響經(jīng)

27、活動而出現(xiàn)精神癥狀。 因此，應(yīng)短時程、低劑量使用。AMPA受體拮抗劑NBQX對局部和彌漫性缺血有效，其治療窗是卒中發(fā)生數(shù)小時，甚至更早，有較好的臨床應(yīng)用潛力。,鎂,能拮抗NMDA個受體和抑制神經(jīng)元極化，又是天然的鈣拮抗劑，可防止細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，維持神經(jīng)細(xì)胞氧化磷酸化，促進(jìn)蛋白質(zhì)和磷脂合成，增加腦細(xì)胞能量供給，維持Ca2+-K+-ATP酶活性，保持Ca2+-K+交換，防止腦水腫，增加胰島素(In)敏感性，減少半暗帶酸性代謝物產(chǎn)生，減輕腦損害以及具有舒張腦循環(huán)、解聚、抗栓等作用。,急性腦梗死患者多有嚴(yán)重低鎂，目前綜合評價硫酸鎂是最佳的興奮性氨基酸（EAA）拮抗劑。一般認(rèn)為，血清鎂濃度必須達(dá)到正

28、常血清濃度2倍或以上才能起到神經(jīng)保護(hù)作用。應(yīng)在發(fā)病24h內(nèi)給藥，4周為一療程。其他的鎂鹽如水楊酸鎂、丙戊酸鎂是否具有雙重作用而優(yōu)于硫酸鎂尚未見報道。,(2)谷氨酸(Glu)釋放抑制劑,突觸前Na通道拮抗劑能抑制Glu釋放，同時Na通道下調(diào)，K通道開放，維持細(xì)胞膜電位穩(wěn)定，保護(hù)缺血時的腦細(xì)胞，增加對缺氧的耐受。蘆貝魯唑(1ubeluzole，羅吡唑)：抑制Glu釋放，并阻斷Glu誘導(dǎo)的NOS通路，保護(hù)神經(jīng)元。卒中6 h使用，但三期臨床實(shí)驗(yàn)顯示無效。,(3)a-氨基丁酸(氨酪酸，GABA)受體激動劑,GABA是腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，是Glu的對應(yīng)調(diào)控物，它的作用在于對興奮性氨基酸遞質(zhì)起平衡調(diào)節(jié)

29、作用，拮抗Glu、ASP的神經(jīng)毒性。GABA受體激活后能抑制興奮性氨基酸神經(jīng)毒作用，對抗缺血性腦損害。,氯美噻唑(clomethizole),增強(qiáng)GABA的作用，多年來臨床用于抗癲癇及鎮(zhèn)靜，臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。,非氨酯(felbamate),是兼有NMDA受體拮抗和GABA受體興奮作用的抗癲癇新藥，動物實(shí)驗(yàn)顯示對急性腦梗死有較好的神經(jīng)保護(hù)作用。,Muscimol,增強(qiáng)GABA作用，易透過血腦屏障，擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，動物實(shí)驗(yàn)顯示可顯著減輕腦損傷。,腦復(fù)康,為GABA的衍生物，動物實(shí)驗(yàn)顯示具有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。,4細(xì)胞膜穩(wěn)定劑,生物膜在細(xì)胞損傷時首先發(fā)揮作用，保護(hù)生物膜是打斷

30、腦損傷惡性循環(huán)的重要途徑。早期使用鈣拮抗劑、自由基清除劑都有保護(hù)生物膜的間接作用，而直接作用于保持膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的主要是神經(jīng)節(jié)苷脂。,神經(jīng)節(jié)苷脂,是天然存在于膜內(nèi)的一類糖脂，與某些膜受體的結(jié)構(gòu)有關(guān)，參與調(diào)節(jié)膜微環(huán)境并影響酶生物大分子的活性，與神經(jīng)生長、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和再生有密切關(guān)系。外源性給予的神經(jīng)節(jié)苷脂可嵌入所接觸的生物膜內(nèi)，發(fā)揮穩(wěn)定膜的作用。神經(jīng)節(jié)苷脂在運(yùn)動腦損傷早期保護(hù)Na-K-ATP酶和Ca2Mg2-ATP酶活性，減少損傷造成的游離脂肪酸釋放，有支持膜穩(wěn)定的作用。,早期應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂對腦損傷：有較好的保護(hù)效應(yīng)， 目前應(yīng)用較多的是單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GMl)，它能通過血腦屏障，對急性

31、缺血性腦損害可能有保護(hù)作用(膜保護(hù)功能，減輕腦水腫，糾正離子失衡，增加腦血流量)。 其作用機(jī)制： 促進(jìn)神經(jīng)生長和突觸生成，調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸的信號傳導(dǎo)，改善神經(jīng)傳速度； 可減輕急性期興奮性氨基酸毒性引起的繼發(fā)性腦損害； 有增強(qiáng)內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子作用，促進(jìn)后期神經(jīng)功能恢復(fù)； 穩(wěn)定生物膜上酶的活性，保護(hù)線粒體。癥狀出現(xiàn)12h內(nèi)應(yīng)用，持續(xù)1421d，病情輕者可小劑量肌注，持續(xù)6周。,胞二磷膽堿,是目前較為公認(rèn)的神經(jīng)保護(hù)劑，為合成磷脂膽堿的前體，能穩(wěn)定細(xì)胞膜，促進(jìn)缺血時神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，減少花生四烯酸聚集和乳酸合成，恢復(fù) Na-KATP酶活性，改善腦細(xì)胞代謝，有利于恢復(fù)神經(jīng)功

32、能。 發(fā)病2h內(nèi)使用，6周為一療程，對中等大小梗死可能有效。,5胰島素(1ns),Ins對再灌注損傷的保護(hù)作用不依賴其降血糖效應(yīng)，而是通過增加細(xì)胞外GABA的水平抑制EkA的神經(jīng)毒性作用；促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca外流，減輕Ca超載；提高腎上腺素水平，增加清除OFR作用；穩(wěn)定細(xì)胞膜及核酸，抑制去極化而抗缺血損傷；胰島素還能減少程序性細(xì)胞死亡或凋亡，這也是減輕再灌注損傷的重要機(jī)制，同時能促進(jìn)Na泵排Na，減輕腦水腫，減少血小板聚集等，起到良好的神經(jīng)保護(hù)作用。,腦梗死后盡早使用Ins能縮小梗死灶，減輕腦缺血再灌注后神經(jīng)行為學(xué)損害。 溶栓治療前使用Ins防治再灌注損傷，可延長溶栓治療的有效時間窗。,其他可能機(jī)制

33、,糾正腦缺血后高糖無氧代謝引起的嚴(yán)重細(xì)胞內(nèi)乳酸中毒； 興奮垂體腎上腺軸，促進(jìn)分泌腎上腺皮質(zhì)激素，者是自由基清除劑； 腦血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板有胰島素受體，與胰島素結(jié)合可降低局部TXA2濃度，減少血小板的聚集，緩解血管痙攣，改善半暗帶的供應(yīng)。,6腦代謝增強(qiáng)劑、活化劑,磷酸果糖(FDP)可調(diào)節(jié)葡萄糖代謝中若干酶活性，改善細(xì)胞能量代謝，抑制自由基產(chǎn)生，穩(wěn)定細(xì)胞膜，維持細(xì)胞正常極化狀態(tài)，增加無氧代謝時ATP含量，通過提供離子泵能量，阻止Ca2內(nèi)流，有與SOD相似的抗氧化、滅活OFR作用，防止腦細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷而改善腦功能，并使缺血周邊組織氧含量增加和紅細(xì)胞內(nèi)2，3磷酸甘油含量增加，延長細(xì)胞生存壽命。匿

34、各種能量合劑、維生素、細(xì)胞色素C、輔酶A、r氨酪酸、腦復(fù)新、二氫麥角制劑、腦復(fù)康、三樂喜、腦活素、都可喜等對缺血性腦細(xì)胞均可能有保護(hù)作用。,7神經(jīng)營養(yǎng)因子,腦缺血后可誘導(dǎo)許多神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)，產(chǎn)生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、胰島素樣生長因子(1GF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)等都對神經(jīng)元起保護(hù)和營養(yǎng)作用，其中bFGF是一種強(qiáng)力的神經(jīng)營養(yǎng)因子，能保護(hù)神經(jīng)元對抗缺氧、低血糖、EAA、Ca”超載、FR和NO的多處損傷，能夠顯著縮小梗死體積，其有效治療窗為缺血后224h。,bFGF神經(jīng)保護(hù)作用可能與新的基因轉(zhuǎn)錄、

35、蛋白質(zhì)合成以及蛋白激酶的調(diào)節(jié)有關(guān)。 bFGF與芒暗區(qū)細(xì)胞表面受體結(jié)合，觸發(fā)信號級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞保護(hù)基因表達(dá)或刺激其他神經(jīng)營養(yǎng)因子合成釋放，從而抑制梗死體積擴(kuò)大bFGF能對抗遠(yuǎn)隔神經(jīng)元的遲發(fā)性逆行性變性，并促進(jìn)新的神經(jīng)元突起生長及突觸形成，促使神經(jīng)功能恢復(fù)。 外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子類藥物在細(xì)胞培養(yǎng)中效果明顯，在動物模型和臨床上效果不佳，可能與局部藥物濃度及其他因素有關(guān)。,8白細(xì)胞黏附抑制劑,腦損傷時，細(xì)胞間黏附分子1(1CAM-1)促遷白細(xì)胞聚集，引起一系列炎性介質(zhì)的釋放，包括補(bǔ)體C、白細(xì)胞個素1、白細(xì)胞介素8、腫瘤壞死因子。等。,動物模型證實(shí)，抗1CAM-1的抗體能減輕腦缺血再灌注的神經(jīng)元損傷。

36、在局灶性腦缺血及再灌注過程中，腫瘤壞死因子a(TNF-a)過度表達(dá)，活化血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加BBB通透性，增加炎癥活性，使白細(xì)胞在微血管聚集和黏附，并向腦組織浸潤釋放各種酶、自由基、氧代謝產(chǎn)物。TNLa還具有凝血活性和使血管功能改變的作用，從而加重了腦損傷。A抗腫瘤壞死因子單克隆抗體(AntTNFamAb)能有效抑制TNF-a的表達(dá)和生物活性，減輕白細(xì)胞在微血管聚集和黏附造成的機(jī)械性阻塞和內(nèi)皮細(xì)胞損害，減少BBB通透性，改善缺血再灌注時微循環(huán)的血液供應(yīng)，減輕腦損傷，減少腦梗死體積。,9中醫(yī)中藥,銀杏提取物(EGb 761)所含苦內(nèi)酯B可能通過降低磷酸酯酶A2和溶血性磷酸酯酶活性而強(qiáng)效專一拮抗缺血

37、性神經(jīng)元損傷的血小板活化因子(PAF)受體，降低了血小板的高度活化狀態(tài)，減輕了腦損傷。此外，其還間接增加抗神經(jīng)損傷的ACTH而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。,銀杏苦內(nèi)酯B也是EGb中抗Glu神經(jīng)毒性的主要成分。EGb所含銀杏黃酮具有較強(qiáng)的抗氧化和清除自由基作用，體外實(shí)驗(yàn)EGb還有捕獲多種FR的作用以及SOD樣活性。EGb抗氧化效力比水溶性氧化劑強(qiáng)，與脂溶性抗氧化劑(如維生素E)相當(dāng)。還有研究認(rèn)為EGb能改善微循環(huán)。拮抗血管收縮因子內(nèi)皮素(ET)在腦損傷中的異常表達(dá)和釋放，保持BBB的完整，減少ET漏出，并可刺激內(nèi)皮松弛因子(EDRF)釋放和延長其半衰期，從而加強(qiáng)了ET的拮抗機(jī)制，減輕腦水腫，縮小梗死范圍。

38、總之，EGb從多方面作用保護(hù)缺血性腦損傷，臨床宜早期使用。,丹參(radixsalviaemihiorrhizae),在腦缺血再灌注損傷中，不僅能降低缺血區(qū)Glu、ASP含量，而且明顯增加缺血側(cè)大腦中動脈分布區(qū)血流量，降低外周血中白細(xì)胞、CDl8及CDllb免疫分子數(shù)(白細(xì)胞、細(xì)胞間黏附分子參與了缺血損傷)，抑制缺血損傷灶的炎癥反應(yīng)及神經(jīng)元的壞死，具有減輕腦水腫，降低腦組織p物質(zhì)、生長抑素，降低NO的毒性，抗脂質(zhì)過氧化以及使腦缺血再灌注c-fos基因下調(diào)等作用，而且不受治療時間窗的約束，表明了丹參對缺血性腦損傷良好的神經(jīng)保護(hù)作用，并具有較寬的時間窗。,10其他藥物,由于腦損害后病理變化的復(fù)雜性

39、，只要對損傷循環(huán)的任何環(huán)節(jié)施加影響，都將對神經(jīng)元起到保護(hù)作用。有學(xué)者在對比研究鈣、鐵對神經(jīng)細(xì)胞、星形細(xì)胞的作用時發(fā)現(xiàn)，鐵離子具有螯合作用，可減輕氧化應(yīng)激，維持線粒體膜電位，抑制過氧化物水平，預(yù)防ATP耗竭，其作用較鈣離子更有意義。 另外，國內(nèi)外研究報道，性激素(雌二酚)、金屬錳劑、麻醉類藥物(巴比妥酸、納洛酮、氟比啶)、一氧化二氮拮抗劑，5羥色胺激動劑，陽離子拮抗劑，血小板黏附受體拮抗劑、多肽類物質(zhì)等在理論上有一定的依據(jù)，但迄今尚未找到經(jīng)臨床研究證明確實(shí)有效的劑制，故目前不宜用于臨床。,三、缺血性中風(fēng)不同階段神經(jīng)保護(hù)劑的選擇,1腦缺血期的神經(jīng)保護(hù)劑,一般于發(fā)病6h內(nèi)。 主要表現(xiàn)為興奮性氨基酸受

40、體的激活和Ca2細(xì)胞內(nèi)超載，可累及細(xì)胞信息傳遞的各個環(huán)節(jié)，如自由基、白細(xì)胞、免疫細(xì)胞因子、基因表達(dá)和細(xì)胞凋亡離心等。 推薦用自由基清除劑如依達(dá)拉奉，Ca2拮抗劑如尼莫地平、氟桂利嗪，硫酸鎂、胰島素、FDP及亞低溫療法等。,2再灌注期的神經(jīng)保護(hù)劑,包括抗氧化劑和白細(xì)胞介入劑兩大類。 如胞二磷膽堿、甘露醇、維生素E、C等，結(jié)合自由基清除劑或Ca”拮抗劑神經(jīng)保護(hù)效果可能更好。,四、缺血性腦損害的預(yù)防性腦保護(hù),近年對缺血性腦損害提出了預(yù)防性腦保護(hù)的概念，即指針對消除卒中易患者的高危因素，終止或逆轉(zhuǎn)高危因素向缺血性卒中發(fā)生和發(fā)展，阻斷缺血性級聯(lián)，提高腦組織對抗缺血時的耐受能力以及增加神經(jīng)元存活的一系列措

41、施。,1短期神經(jīng)保護(hù)治療,主要對象： 將要發(fā)生并有引起局灶性腦缺血危險的心臟手術(shù)患者(如冠脈搭橋術(shù)和心臟瓣膜手術(shù)者)； 有多發(fā)性栓塞發(fā)生可能并導(dǎo)致認(rèn)知缺陷或肢體癱瘓者(如脂肪或空氣栓塞者)； 頸動脈內(nèi)膜切除及血管內(nèi)治療具有發(fā)生局灶性腦缺血并發(fā)癥危險的患者。方法：手術(shù)前后給予短期神經(jīng)保護(hù)劑治療(12周)，可能預(yù)防缺血性卒中發(fā)生或減輕腦梗死的癥狀。,2長期神經(jīng)保護(hù)治療,主要對象： 腦血管病的高?；颊撸腥毖阅X血管病的高危因素并有TIA發(fā)作史； 風(fēng)濕性心臟病或冠心病伴有房顫； 已發(fā)生輕度缺血性腦血管病，有再發(fā)危險的高危人群。用法：除應(yīng)用抗凝藥如華法令或抗血小板聚集藥如阿司匹林、噻氯毗啶、氯比格雷等

42、，長期間歇應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑，可能預(yù)防或減少缺血性卒中發(fā)生，亦可能減輕腦梗死的癥狀。,3雙重作用的神經(jīng)保護(hù)治療,主要對象： 正在進(jìn)行基礎(chǔ)疾病如高血壓、糖尿病、腦動脈硬化、冠心病等)治療的患者。 用法：在治療基礎(chǔ)疾病的同時，應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑或應(yīng)用既能治療基礎(chǔ)病如高血壓、糖尿病、腦動脈硬化、冠心病等)治療的患者。 用法：在治療基礎(chǔ)疾病的同時，應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑或應(yīng)用既能治療基礎(chǔ)病又有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物，可減少在基礎(chǔ)疾病治療中發(fā)生腦梗死的發(fā)病率。另外，冠脈搭橋術(shù)、動脈內(nèi)膜剝離術(shù)、支架植入術(shù)等，手術(shù)不僅治療原發(fā)病，同時亦減少發(fā)生缺血性卒中的危險。,五、亞低溫的神經(jīng)保護(hù)作用及時機(jī),非藥物性神經(jīng)保護(hù)治療中療效較肯定

43、的是亞低溫療法，亞低溫(30-34(2)對缺血性腦損害有顯著保護(hù)作用。它在腦缺血后越早開始，療效越好，但長時程反而可能加重腦損害。,1亞低溫神經(jīng)保護(hù)的機(jī)制,減低腦耗氧量，減輕乳酸堆積； 保護(hù)血腦屏障； 減少白三稀，減輕腦水腫； 抑制內(nèi)源性有害因子(如多巴胺、興奮性氨基酸、自由基等)的生成和釋放，改善缺血后低灌注及防止過度灌注損傷； 抑制核DNA裂解，減少腦細(xì)胞蛋白破壞，促進(jìn)腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)； 減少Ca2內(nèi)流，調(diào)節(jié)調(diào)鈣蛋白激酶和蛋白激酶C活性； 促進(jìn)即早基因IEGs表達(dá)； 抑制神經(jīng)元凋亡； 增加神經(jīng)元泛素合成。,2降溫時間窗,越早越好，最好在發(fā)病6h內(nèi)進(jìn)行。維持時間根據(jù)病情而定，一般24-48h為宜。病情危重可相應(yīng)延長